药理44抗恶性肿瘤药课件

抗恶性肿瘤药 AntineoplasticAntineoplastic drugs drugs 1 v 肿瘤是人体器官组织的细胞在外来和内在有害 因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增 殖为主要特点的新生物 (neoplasm) v 这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按 正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能， 低分化，高增长。 关于肿瘤 2 3 v 肿瘤是常见病、多发病,可以发生于几乎全身 所有的组织器官,对机体危害极大。 v 我国人口主要死亡原因： 恶性肿瘤：将是新世纪人类的第一杀手 发病顺位依次为肺癌 乳腺癌 结直肠癌 胃癌 我国最常见的恶性肿瘤以消化道肿瘤为主 v 治疗方法：外科手术、放射治疗和化学治疗（ chemotherapy,化疗） 肿瘤流行病学 4 5 v化疗强调全身性治疗而有别于适合局部肿瘤治 疗的外科手术和放射治疗。 v1943年，Gilman等首先将氮芥应用于恶性淋巴 瘤的治疗，揭开了现代肿瘤化疗学的序幕。 肿瘤的化学治疗 6 两大障碍： 1. 毒性反应：现今临床使用的细胞毒类抗肿瘤 药物对肿瘤细胞的选择性不强，在杀伤肿瘤 细胞的同时，对正常的组织细胞也有不同程 度的损伤。毒性反应是化疗时药物用量受限 的关键因素。 2. 耐药性：化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性 肿瘤药物产生不敏感的现象。肿瘤化疗失败 的重要原因。 7 一、抗恶性肿瘤药的分类 R 化学结构和来源 R 抗肿瘤作用的生化机制 第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础 8 1.烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等 2.抗代谢物：叶酸、嘧啶等 3.抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等 4.抗肿瘤植物药：喜树碱类、紫杉醇类等 5.激素：肾上腺皮质激素、雌激素等 6.杂类：铂类配合物和酶等 （一）根据药物化学结构和来源分类 9 （二）药物作用的周期或时相特异性 细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents, cell cycle nonspecific agents, CCNSACCNSA）：）：烷化剂、抗肿瘤抗生素烷化剂、抗肿瘤抗生素 细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSAcell cycle specific agents, CCSA） ：抗代谢物、长春碱类药物等：抗代谢物、长春碱类药物等 10 二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制 （一）抗肿瘤作用的细胞生物学机制 肿瘤细胞特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激 活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，肿瘤 细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。 11 细胞增殖周期概念： 细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止。 增殖周期中的细胞 分期：根据增殖周 期细胞群发生的一 系列生物化学和生 物学的变化，将此 期细胞分成为四期: DNA合成前期： G1期，DNA合成准 备时期. DNA合成期：S S 期期，DNA复制的时 期 DNA合成后期： G2G2期期，有丝分裂作 准备 有丝分裂期：M 期，细胞一分为二 12 细胞周期与肿瘤的关系 13 1.增殖细胞群： 不断按指数分裂 生长比率（growth fraction，GF） = 增殖cell群/全部肿瘤cell 增长迅速的肿瘤，其GF较大，对药物敏感 增长缓慢的肿瘤，其GF较少，对药物不敏感 根据细胞生长繁殖的特点，肿瘤细胞可分 为二类细胞群： 14 G0期细胞：指暂不增殖的后备细胞，它是肿瘤 复发的根源，对药物不敏感。 2. 非增殖细胞群： 已分化的细胞 死亡细胞 静止期细胞 （G0） 15 R 周期特异性药物（CCSA） 能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞 的药物，这期细胞的量效曲线呈渐进线型。 R 周期非特异性药物（CCNSA） 对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用，这 类药物多能与细胞现成的DNA结合，阻碍 其功能，其量效曲线呈指数性。 16 干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物 影响影响DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物 干扰转录过程和组织干扰转录过程和组织RNARNA合成的药物合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物影响激素平衡的药物 （二）根据抗肿瘤作用的生化机制 17 三、耐药性机制 1. 天然耐药（natural resistance）：G0 2. 获得性耐药（acquired resistance) 多药耐药（multidrug resistance）：肿瘤细胞在接触 一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作 用机制各异的其他药物产生交叉耐药性（天然来源 的抗肿瘤药物）。 遗传学基础：肿瘤细胞有固定的突变率，每次突变 都可导致耐药性瘤珠的出现 耐药生化机制： 肿瘤细胞内活性物质减少 受体 或靶酶改变 利用替代代谢途径 肿瘤细胞DNA 修复增加 18 第二节 常用抗恶性肿瘤药物 19 一、影响核酸生物合成的药物 抗代谢药，主要作用于S期细胞，属细胞周期特异 性药物。 1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）二氢叶酸还 原酶抑制剂 作用原理：与二氢叶酸还原酶结合，使 5，10- 甲撑四氢叶酸不足，dTMP合成受阻 不良反应: 1.骨髓抑制 2.口腔及肠道粘膜损害 20 2. 5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU）胸苷酸合成 酶抑制剂 作用特点： 1.抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止 dUMP甲基化为 dTMP，抑制DNA的合成 2.转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA 中干 扰蛋白质合成 3.多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好 不良反应 1.胃肠道反应 2.骨髓抑制、脱发、共济失调等 21 l巯嘌呤 嘌呤核苷酸互变抑制药 l羟基脲 核苷酸还原酶抑制药 l阿糖胞苷 DNA多聚酶抑制药 22 二、影响DNA结构与功能的药物 （一）烷化剂（一）烷化剂（alkylating agentsalkylating agents）具有活泼的烷化具有活泼的烷化 基团与基团与DNADNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸 基等起作用，基等起作用，使使DNADNA链断裂在复制时，使碱基配对链断裂在复制时，使碱基配对 错码，造成错码，造成DNADNA结构和功能的损害。结构和功能的损害。 23 环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 作用特点： 1.在体内生成醛磷酰胺，分解出有强效的磷酰胺氮 芥，与DNA发生烷化 2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母 细胞瘤 不良反应： 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应 24 l氮芥 l噻替派 l白消安 25 （二）破坏DNA的铂类配合物 顺铂与卡铂 作用原理：与DNA上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和 胞嘧啶形成交叉联结 不良反应：有肾毒性，呕吐、恶心的发生率较 高，还能致听力减退及神经症状 26 博来霉素（bleomycin,BLM） 作用特点 l 在A-T配对处与DNA结合，引起DNA断裂 l 作用于G2及M期 l 肺及鳞癌分布较多 l 鳞状上皮癌（头颈、口腔、食管等） 不良反应 1.肺纤维化，与剂量有关 2.过敏性休克样反应 （三）破坏DNA的抗生素类 27 喜树碱类 干扰DNA拓扑异构酶I 作用与S期，延缓G2向M期的转 变 （四）DNA拓扑异构酶抑制剂 28 喜 树 29 放线菌素D（dactinomycin,DACT更生霉素) 嵌入DNA链中相邻的G-C碱基对之间，与DNA结 合成复合体，阻碍RNA多聚酶功能，阻止mRNA 合成 柔红霉素（daunorubicin，DNR） 阿霉素（doxorubicin，adriamycin，ADM） 普卡霉素（plicamycin；光辉霉素，mithramycin ） 三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物 30 1.长春碱类: 长春碱（vinblastin,VLB）及长春 新碱（vincristin,VCR） 与纺锤丝微管蛋白结合，影响微管装配和纺 锤丝形成 作用于M期 急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌 四、干扰蛋白质合成与功能的药物 31 l紫杉醇类 l三尖杉生物碱类 lL-门冬酰胺酶 32 被剥皮的红豆杉在流泪 33 肾上腺皮质激素 抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解 急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤效好 常用有泼尼松、泼尼松龙、氟美松等 雌激素 抑制下丘脑及垂体，减低促间质细胞激素 的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮 ；减少肾上腺皮质分泌雄激素 前列腺瘤治疗 五、激素类 34 第三节 抗恶性肿瘤药的联合应用 和毒性反应 35 （一）从细胞增殖动力学考虑 1. 招募（recruitment）作用 ：设计细胞周期特异性 和细胞周期非特异性药物的序贯应用方法，驱动 更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀 灭数量。 2. 同步化（synchronization）作用：先用细胞周期特 异性药物，将肿瘤细胞阻滞于某时相，待药物作 用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时期，再用 作用于后一时相的药物。 一、 联合应用抗恶性肿瘤药的原则 36 （二）从药物作用机制考虑： 联合应用作用于不同生化环节的药物。 （三）从药物毒性考虑 减少毒性的