糖尿病与心血管疾病69541 ppt课件

2 2型糖尿病的自然病程与血管型糖尿病的自然病程与血管 病变的发生病变的发生 遗传背景 比如: 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 并发症 : 环境因素 营养 肥胖 体力活动过少 年龄 0-15+15-40+ 15-60+25-70+ 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 高密度脂蛋白胆固醇 甘油三酯 高血压 动脉粥样硬化加速 糖耐量受损餐后高血糖空腹血糖升高死亡 假性正常胰岛素 视网膜病变 肾病 神经病变 低胰岛素血症 失明 肾衰 截肢 缺血性心脏病 中风 微血管并发症 大血管病变 致残 致残 糖尿病血管疾病的定义糖尿病血管疾病的定义/ /临床后果临床后果 与糖尿病相关的特异性的心血管系统异常 微血管病变自主神经病变大血管病变与其他 血管损伤 界定 小血管和毛细血 管循环损伤 内脏神经受损大中血管的动脉粥样硬 化性改变 血管内膜/内膜下受损 动脉壁病变 临床后果 视网膜病变 肾病 神经病变 糖尿病足 脉搏异常 体位性体血压 足溃疡 阳痿 胃肠道功能紊乱 血流紊乱异常 血管壁薄弱 加重微血管病变 动脉粥样硬化/ 大血管 病变 2 2型糖尿病和冠心病型糖尿病和冠心病/ /等危症等危症 7年间间心梗的发发病率 (%) 糖尿病(n=1059) 非糖尿病 (n=1373) 0 10 20 30 40 50 无糖尿病， 无心梗 无糖尿病， 心梗 糖尿病， 无心梗 糖尿病， 心梗 5 15 25 35 45 3.5 18.8* 20.2 45 Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-34 * p0.001 与无糖尿病无心梗相比 p0.001 与糖尿病无心梗相比 糖尿病大血管病变的特点糖尿病大血管病变的特点 n n 病情隐匿，典型临床症状少见病情隐匿，典型临床症状少见 n n 易合并多种代谢异常易合并多种代谢异常 n n 慢性并发症发生率高、多种并发症同时存在慢性并发症发生率高、多种并发症同时存在 n n 急性并发症易误诊，病死率高急性并发症易误诊，病死率高 n n 老年人多脏器功能减退，使用药物明显受限老年人多脏器功能减退，使用药物明显受限 n n 老年患者对治疗的顺应性差老年患者对治疗的顺应性差 糖尿病大血管病变的特点糖尿病大血管病变的特点 n n 发生早，随病程进展而加剧发生早，随病程进展而加剧 n n 临床症状不典型临床症状不典型 n n 病变进展速度快病变进展速度快 n n 病变严重且广泛，易合并多支，多处病变病变严重且广泛，易合并多支，多处病变 n n 远端血管病变更重远端血管病变更重 n n 介入治疗效果差，复发率高介入治疗效果差，复发率高 n n 易伴发多种代谢异常易伴发多种代谢异常 初诊初诊2 2型糖尿病的血管疾病风险型糖尿病的血管疾病风险 N=414，病程1年，2型糖尿病患者 郭立新，潘琦等,J Clin Intern Med, 2006,23:545 微血管病变发生率 logistic回归分析显示,男性、吸烟、年龄增加、 收缩压及PBG升高是亚临床动脉粥样硬化发生 的独立危险因素 16.1% 18.7% 37.3% 39.8% 60.2% 颈动脉、髂总动脉和股动脉IMT及粥样硬化 斑块 郭立新，李慧,王晓霞 等，中国实用内科杂志 ,2008,28(3):208 Panzram G, Diabetologia 1987; 30: 120-31 Causes of diabetes mortality Not specified Others Tuberculosis Accident / suicide Gangrene Renal insufficiency Diabetic coma Infections Tumors Stroke Myocardial infarction 010203040 % deaths in diabetics 3.4 11.4 0.9 2.1 2.7 2.9 3.1 6.7 10 22 34.7 老年老年2 2型糖尿病的死亡原因型糖尿病的死亡原因（7272例尸检报告）例尸检报告） 36.11% 20.83% 19.44% 6.94% 2.77% 郭立新, 王晓霞,刘东戈等,中国糖尿病杂志2006,14:201 老年老年2 2型糖尿病大血管病变的多因素回归分析型糖尿病大血管病变的多因素回归分析 n=145,大血管病变患者92例，总患病率63.4%,其中IHD患者46例（50%）， CVD患者29例（31.5%),PVD患者60例（65.2%). 男性80例，平均年龄69.8 6.2岁，女性65例，平均年龄为69.2 5.5岁。 老年老年2 2型糖尿病大血管病变的多因素型糖尿病大血管病变的多因素 回归分析回归分析 年龄、高血压是老年年龄、高血压是老年2 2型糖尿病患者总的大型糖尿病患者总的大 血管病变的独立危险因素血管病变的独立危险因素 同时也是同时也是IHDIHD和和CVDCVD的独立危险因子的独立危险因子 年龄、年龄、UAERUAER增高与增高与PVDPVD独立相关独立相关 孙明晓, 郭立新 等, 中华老年医学杂志,2003,22(6):335 什么是心血管代谢风险什么是心血管代谢风险? ? n一组提示患者总体心血管疾病和糖尿病风险的危 险因素的集合 n包括内脏肥胖和其他在心血管风险评估时通常不 会考虑到的指标 n患者有一个危险因素，就有可能有其他的危险因 素; 心血管疾病的风险最终确定依赖于患者存在有 多少种心血管代谢风险组分 注意并非所有的危险因素都有相似的权重 美国糖尿病学会. Understanding Cardiometabolic Risk: Broadening Risk Assessment and Management. 有必要对糖尿病患者心血管的代谢 风险进行评估 危险因素危险因素大血管病变大血管病变微血管病变微血管病变 高血糖高血糖+ 糖化血红蛋白糖化血红蛋白 + + + 多元醇代谢亢进多元醇代谢亢进 + + + 血浆糖蛋白升高血浆糖蛋白升高 + + + 血小板凝集性增高血小板凝集性增高 + + + + 血清胰岛素高值血清胰岛素高值+ 血清胰岛素低值血清胰岛素低值+ + + 血清胆固醇升高血清胆固醇升高+ + + 血清血清HDL-CHDL-C低值低值+ + + 糖尿病血管病变发病及进展的危险因素 危险因素危险因素大血管病变大血管病变微血管病变微血管病变 高血压高血压+ + + 肥胖肥胖+ + + 脂质摄入过多脂质摄入过多+ + + 吸烟吸烟+ + + 糖尿病病程糖尿病病程+ 年龄增长年龄增长+ + + 遗传因素遗传因素 + + + + 糖尿病血管病变发病及进展的危险因素-2 有关炎症与糖尿病及糖尿病有关炎症与糖尿病及糖尿病 并发症的研究进展并发症的研究进展 有关炎症的相关知识有关炎症的相关知识 炎症是机体对于损伤的常见反应 炎症反应的过程损伤了健康组织 越来越多的证据表明，在很多既往不被 认为是炎症的疾病，比如冠心病，中亦 有炎症的参与 肥胖 糖尿病 心血管疾病 骨质疏松 睡眠障碍 慢性阻塞性肺病 系统性炎症与很多疾病相关联 有证据提示系统性炎症与 多种疾病相关联 炎症指标 肿瘤坏死因子-alpha (TNF-) 参与炎症过程的一种细胞因子，可以传递细 胞间的信息，并且具有广泛的促炎症作用 白介素-6 (IL-6) 由T细胞和巨噬细胞分泌的促炎症细胞因子， 刺激机体受到外伤之后的免疫反应，尤其对 于烧伤或其他导致炎症的组织损伤 C反应蛋白 (CRP) 在炎症过程中增加的一种血浆蛋白 C C反应蛋白和其他的炎症因子可以反应蛋白和其他的炎症因子可以 预测女性患心血管疾病的风险预测女性患心血管疾病的风险 炎症在心血管事件的致病过程中伴有重要的角色 检测炎症的各种指标可以更好的提高预测心血管 事件风险的能力 加用C反应蛋白检测作为筛查的手段可以更好的预 测女性发生心血管事件的风险 Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342(12):836-43. 炎症指标和女性发生糖尿病的风险炎症指标和女性发生糖尿病的风险 多余的脂肪组织是最重要的导致胰岛素抵抗和2型 糖尿病的危险因素 脂肪组织分泌的炎症细胞因子行使内分泌的效应； 肿瘤坏死因子-和白介素-6产生的增加导致了C反 应蛋白的增加 研究表明基础状态下这些炎症指标的升高与女性发 展为2型糖尿病的风险显著相关，并且独立于其肥 胖程度 Hu FB et al. Diabetes 2004;53(3):693-700. 其它一些炎症指标也可作为潜在的心血 管疾病的预测因子，比如： n黏附分子 n细胞因子 n急期反应物 nWBC 计数 Pearson TA et al. Circulation 2003;107:499-511. 可以预测心血管风险的炎症指标可以预测心血管风险的炎症指标 ICAM, VCAM 选择素 内皮细胞激活 PAI-1 t-PA 细胞因子 IL-6IL-1TNF- CRP SAA 肝脏 激活的脂肪细胞, T-淋巴细胞, 巨噬细胞 “脆弱的”斑块 炎症和血栓形成的指标 Lumen Lumen 内皮细胞 糖尿病和炎症相互关联糖尿病和炎症相互关联 低水平的系统性炎症出现在糖尿病发生 之前可以预测糖尿病的发生 免疫细胞（巨噬细胞）刺激后产生的炎 症导致了胰岛素抵抗和2型糖尿病 炎症在糖尿病发生发展过程中的作用 Festa A et al. Diabetes 2002;51:1131-37. N=1047N=1047 1st 2nd3rd 4th 炎症蛋白的四份位数 发生率 (%) 0 5 10 15 20 25 纤维蛋白原C反应蛋白 PAI-1 P=0.06P=0.001P=0.001 糖尿病、炎症和功能减退糖尿病、炎症和功能减退 有学者进行了糖尿病、炎症和失能之间关系 的研究 年龄、糖尿病及升高的炎症指标增加了功能 减退的风险 能不能通过减低炎症指标来降低失能的风险? Figaro MK et al. Diabetes Care 2006;29(9):2039-45. 系统性炎症与糖尿病发病过程中系统性炎症与糖尿病发病过程中 Pietropaolo M et al. Diabetes 2007;56(5):1189-97. 不同组合的炎症介质的呈现 C反应蛋白, 纤维蛋白原, 白介素-6是2型糖尿病显著的预测因子 在动脉粥样硬化的发病过程中也有慢性炎症的参与 这是2型糖尿病的常见并发症 2型糖尿病的风险因子之一妊娠糖尿病和激活的先天免疫与 增加的急性期蛋白相关 妊娠早期C反应蛋白水平的增加预示着发生晚期妊娠糖尿病的风险 脂肪组织是内分泌器官 传统观念 最新观点 脂肪是存贮能量的器官 脂肪是具有分泌功能的内分泌器官 PAI-1 = 纤溶酶原激活物抑制剂-1 Kershaw EE et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2548-56. 血管系统 肌肉 胰腺 肝脏 脂肪酸 脂肪酸 葡萄糖 甘油 瘦素、脂肪酸、脂联素、 肿瘤坏死因子、 PAI-1、细胞因子 游离脂肪酸, 葡萄糖 游离脂肪酸 瘦素 血管紧张素原 抵抗素 脂联素 TNF- PAI-1 血清淀粉样蛋白 A 白介素-6 雌激素 皮质醇 RAAS 肾素一血管紧张素一醛固酮系统 Kahn BB, Flier JS. J Clin Invest 2000;106:473-81. 脂肪组织: 具分泌功能的器官 内脏脂肪和系统性炎症内脏脂肪和系统性炎症 内脏脂肪是重要的内分泌器官，在肥胖和炎 症的关系中扮演重要角色 内脏脂肪可以通过分泌炎症细胞因子导致代 谢异常 腹部脂肪促进与疾病相关的炎症过程的进展 脂联素脂联素: : 脂肪组织分泌的对代谢脂肪组织分泌的对代谢 有益的激素有益的激素 抗动脉粥样硬化特性 粘附分子表达 单核细胞粘附于内皮细胞 被氧化的 LDL摄取 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和迁移 抗糖尿病的特性 胰岛素敏感性 平滑肌葡萄糖摄取和游离脂肪酸氧化 肝脏葡萄糖产生 细胞间甘油三脂 女性 男性 Banerji MA et al. Am J Physiol 1997;273(2 pt 1):E425-32. 0 1000 2000 300040005000 每单位表面积的内脏脂肪组织体积 (mL/m2) 葡萄糖利用 (mg/kg LBM/min) 内脏脂肪组织和胰岛素作用的关系 2 4 6 8 10 12 14 16 18 炎症参与了早期微血管并发症炎症参与了早期微血管并发症 的病理过程的病理过程 Vinik A, Mehrabyan A. Med Clin North Am 2004;88:947-99. 遗传因素 载脂蛋白 E4 醛糖还原酶 Z-2 等位基因 血管紧张素转化酶多态性 Toll 受体多态性 炎症 氧化/硝化应激 蛋白激酶 C 选择素 血管细胞粘附分子 白介素-6, 肿瘤坏死因子, 核因 子-kB, 活性氧簇,硝基酪氨酸 脂毒性 糖毒性 终末糖基化产物 后生因素 遗传背景 开始出现事件 功能改变进展性的病理改变 数月到数年 炎症和糖尿病血管并发症炎症和糖尿病血管并发症: : 一系列的事件一系列的事件 Colwell JA. Diabetes Care 1999;22(12):1927-8. 糖尿病患者中TNF-和 IL-6可能升高 TNF- 导致胰岛素抵抗.TNF-和 IL-6 可以刺激血 管系统的粘附分子 这些可能导致了血管损伤的早期表现 炎症、炎症、B B细胞减少和细胞减少和T2DMT2DM的新证据的新证据 在2型糖尿病的动物模型以及人体标本的研究中均发 现胰腺有巨噬细胞的浸润 尸检研究很清晰观察到2型糖尿病患者中存在广泛的 B细胞凋亡 TNF-, IL-1b, IL-6, IL-8, 和 IL-12等炎症细胞因子明 显升高 最近发表在新英格兰杂志上的一项研究提示相对于 对照组而言使用重组的白介素1受体拮抗剂可以减少 炎症反应改善B细胞功能 (参阅综述: Nature Clinical Practice, Endocrinology and Metabolism. Maybee N, Nadler J 2007Epub; Donath MY et al. Diabetes Care 2008;31:(2).) Ritzel RA et al. Diabetes Care 2006;29:717-18; Ehses JA et al. Diabetes 2007;56:2356-70; Larsen MC et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26; Butler AE et al. Diabetes 2003;52:102-10. 心血管疾病和微量白蛋白尿心血管疾病和微量白蛋白尿 全身的炎症性疾病全身的炎症性疾病? ? n 降低氧化应激状态或进行抗炎治疗能减少 血管病变及尿微量白蛋白 n 通过强化干预的方法（药物治疗和控制血 糖）能降低2型糖尿病患者非致死性心血管 疾病和微量白蛋白尿的风险 Gaede P et al. N Engl J Med 2008:358(6):580-91. 睡眠呼吸暂停和糖尿病的风险睡眠呼吸暂停和糖尿病的风险 在成年的2型糖尿病患者中睡眠呼吸暂停的发生率很 高（在男性中更高占29-48%） 睡眠呼吸暂停和糖代谢异常以及炎症关系密切，异 常的睡眠时间（小于6小时或大于8小时）可以增加 糖尿病的发病风险 IDF建议评估2型糖尿病患者中睡眠呼吸暂停的状态 以及评估具有睡眠呼吸暂停的个体发生2型糖尿病的 风险 炎症和脂肪酸代谢的改变炎症和脂肪酸代谢的改变 胰岛素抵抗B细胞功能下降 血管损伤, 肾脏损害和动脉粥样硬化 糖尿病和内皮功能受损, 增加冠状动脉、外周血管、肾脏和脑血管疾病 增加高血压风险 我们能治疗炎症吗我们能治疗炎症吗? ? 大剂量阿司匹林治疗大剂量阿司匹林治疗2 2周周: : 50% 50% 甘油三脂甘油三脂 15% C15% C反反应应应应蛋白水平蛋白水平 25% 25% 空腹血空腹血浆浆浆浆葡萄糖水平葡萄糖水平 噻唑烷噻唑烷噻唑烷噻唑烷 二二酮类药酮类药酮类药酮类药 物物 (TZDs) (TZDs) 或者他汀或者他汀类药类药类药类药 物可物可 能减少能减少2 2型糖尿病患者炎症型糖尿病患者炎症标标标标志物水平，比如志物水平，比如C C反反 应应应应蛋白蛋白 Pietropaolo M et al. Diabetes 2007;56(5):1189-97. Cox SL. Drugs Today 2006;42(3):139. 治疗和处理意见治疗和处理意见 治疗性的生活方式改变治疗性的生活方式改变: : 饮食饮食 最近一项为期两年的临床研究将肥胖的个体随最近一项为期两年的临床研究将肥胖的个体随 机分配入三组：一组低脂机分配入三组：一组低脂/ /限制热量饮食，一组限制热量饮食，一组 地中海地中海/ /限制热量饮食，一组低碳水化合物限制热量饮食，一组低碳水化合物/ /非非 热量限制饮食热量限制饮食 从体重减轻的角度考虑，相对于低脂饮食而言从体重减轻的角度考虑，相对于低脂饮食而言 ，地中海和低碳水化合物饮食更安全有效，地中海和低碳水化合物饮食更安全有效 除了体重减轻之外，这两种饮食方式还有一些除了体重减轻之外，这两种饮食方式还有一些 有益的代谢效应有益的代谢效应 Shai IS et al. N Engl J Med 2008;359(3):229-41. 评估心血管代谢风险的重要性评估心血管代谢风险的重要性 强调评估、教育、生活方式行为改变、疾病预防 和治疗的重要性 应对病患实施全方位整体的关爱 一个更为综合的方式来为患者提供早期的干预， 从而预防多重疾病和危险因素的发生发展 早期的评估和达标治疗对于预防和治疗与心血管 疾病和糖尿病相关的所有危险因素十分必要 美国糖尿病学会. Understanding Cardiometabolic Risk: Broadening Risk Assessment and Management. 血脂代谢异常 LDL Apo-B HDL-C TG 心血管代谢风险谢风险 整体糖尿病/心血管疾病风险风险 超重 / 肥胖 炎症和高凝状态 血压升高 吸烟 体力活动 年龄, 种族, 性别, 家族史 ? 胰胰岛岛岛岛素抵抗素抵抗综综综综合征合征 遗传遗传 血糖 血脂血压压 年龄龄 胰岛岛素抵抗 Brunzell JD et al. Lipoprotein Management in Patients with Cardiometabolic Risk. J Am Coll Cardiol 2008;51:1512-24. 风险评估和处理风险评估和处理 -我们应该做什么我们应该做什么? ? 通过评估一系列的业已存在危险因素来发现 高危患者 如果有任何一个危险因素存在都提示要对其 他的危险因素也进行评价 通过整合循证医学的风险因素处理策略来使 那些可以改变的危险因素达标 Kahn R et al. Diabetes Care 2005;28(9):2289-304. 糖尿病患者心血管风险评估糖尿病患者心血管风险评估 糖尿病患者都应当接受评估来确定其短期和长期的 心血管疾病风险；所有糖尿病患者在一生中都有极 高的心血管疾病的风险 早期干预改善血脂非常必要 在已经有心血管事件的糖尿病患者中，更严格的降 低各种心血管危险因素尤为重要 风险评估系统: UKPDS www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/ 心血管预期寿命评估模型 /CVD 加拿大糖尿病学会 2003 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. 长期干预达标治疗成功有效长期干预达标治疗成功有效 Steno-2研究是一个开放的平行的比较强化治疗方式 与传统治疗的临床研究。它通过逐步使得患者的行 为改变并且通过药物治疗使得患者的血糖、血压、 血脂和尿微量白蛋白达标来观察其对于心血管疾病 二级预防的效果。 通过针对2型糖尿病患者多重危险因素的长期强化 达标治疗使得患者的心血管和微血管事件均减半， 提示该治疗模式长期有效 Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-91. 糖尿病患者常见心血管危险因素糖尿病患者常见心血管危险因素 控制目标控制目标 * 对于有已知心血管疾病的患者，应使用他汀类药物将LDL-C 降低至70 mg/dL (1.8 mmol/L)以下 。 美国糖尿病协会. Diabetes Care 2008;31(1):S12-S54. 糖化血红蛋白糖化血红蛋白7.0%7.0% 血压血压 130/80 mmHg130/80 mmHg 血脂血脂 n n LDL-CLDL-C 100 mg/dL (2.6 mmol/L)*100 mg/dL (2.6 mmol/L)* 成年糖尿病患者血糖、血压、血脂控制目标建议 伴心血管代谢风险和脂蛋白异常的伴心血管代谢风险和脂蛋白异常的 成人血脂治疗目标成人血脂治疗目标 Brunzell JD et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:1512-24. 目标目标 低密度脂蛋低密度脂蛋 白胆固醇白胆固醇 (mg/dL)(mg/dL) (mmol/L)(mmol/L) 非高密度脂蛋白非高密度脂蛋白 胆固醇胆固醇 (mg/dL) (mmol/L)(mg/dL) (mmol/L) Apo-B Apo-B (mg/dL) (mg/dL) (mmol/L)(mmol/L) 极高危人群患者，包括那些有已知极高危人群患者，包括那些有已知 心血管疾病或糖尿病的患者心血管疾病或糖尿病的患者 ，加上，加上 一个或多个其他主要的心血管疾病一个或多个其他主要的心血管疾病 危险因素危险因素 70 70 (1.8)(1.8) 100100 (2.6)(2.6) 8080 (2.1)(2.1) 高危患者，包括那些没有糖尿病或高危患者，包括那些没有糖尿病或 者已知临床心血管疾病的患者，但者已知临床心血管疾病的患者，但 是有两个或多个其他主要的心血管是有两个或多个其他主要的心血管 疾病危险因素，或者有糖尿病不伴疾病危险因素，或者有糖尿病不伴 有其他主要心血管疾病危险因素有其他主要心血管疾病危险因素 100100 (2.6)(2.6) 130130 (3.4)(3.4) 9090 (2.3)(2.3) 整体危险因素的评价整体危险因素的评价 当试图治疗异常脂蛋白血症时: n大多数情况选择他汀类药物 n检测/治疗Apo-B, LDL-C 同时评价非高密度脂蛋白 胆固醇 n研究降