医药卫生卵巢癌治疗进展课件

泰素治疗卵巢癌 卵巢癌 l泰素作为一线治疗方案 GOG 111 研究 EORTC-NCIC OV10 研究 卵巢癌 GOG 111研究：治疗方案 方案1：环磷酰胺 750 mg/m2 顺铂 75mg/m2 方案2：泰素 135mg/m2/24小时 顺铂 75mg/m2 *大样本的晚期卵巢癌患者 *每3周一个周期，共6个周期 McGuire WP,et al., N Engl J Med 1996;334:1-6 卵巢癌 GOG 111 研究：结果 参数 环磷酰胺顺铂 泰素顺铂 有效率 60 73（P=0.011） 临床完全缓解率 31 51（P=0.01） 总无病生存率 24 40 无进展生存期 13月 18月(P 2 2级神经毒性级神经毒性10103333 $ $ 恶心，呕吐恶心，呕吐6 61818 * 病灶可测量病例 # p7天 12% 1% 使用 G-CSF 10% 4% P=0.001 卵巢癌 lSCOTROC研究: 结 论 就疗效而言，两试验方案没有明显差异 总毒性反应，泰素方案显然优于多西紫杉醇方案 泰素神经系统毒性反应尚需要进一步证实 泰素伯尔定方案仍是治疗的金标准 泰素联合伯尔定 是晚期卵巢癌 一线化疗的“金标准” 晚期卵巢癌的化疗 总之: l 手术和化疗后约 75% 患者临床完全缓解（CCR）， 但 复发率 50% l 长期生存率 10 20% 有效率有效率 病理完全有效病理完全有效 率率 无进展生存无进展生存生存时间生存时间 Optimal Stage III NA50%21 months59 months Suboptimal III Suppl 1 (Feb) 2002: 32-42., vol 29; Suppl 1 (Feb) 2002: 32-42. 泰素+伯尔定（PC）是晚期卵巢癌 一线化疗的“金标准” National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice guidelines in oncology v.1.2006. Epithelial ovarian cancer. the Australian Cancer Network and the National Breast Cancer CentreClinical. practice guidelines for the management of women with epithelial ovarian cancer. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis,treatment and follow-up of epithelial ovarian carcinoma. Annals of Oncology 16 (Supplement 1): i13i15, 2005. 在标准的PC方案中加入第三个新药 能否提高疗效？ GOG0812-ICON5（Abstract #5002） 意大利的III期随机临床研究（Abstract #5003） GOG0182-ICON5 比较泰素伯尔定联合吉西他滨、 或脂质体阿霉素、或拓扑替康治疗晚期卵巢上 皮癌或原发性腹膜癌的 III期随机临床试验 Michael A Bookman, MD Fox Chase Cancer Center Philadelphia, PA Proc asco 25：Abstract 5002. GOG0182-ICON5： 设计 l 入选标准： -适当的初次手术来确定诊断 -卵巢上皮癌或原发性腹膜癌 -FIGO分期为III期或IV期 -GOG的PS评分为0，1或2 l 分层： -镜下可见、理想残留(1cm)，或不理想残留(1cm) -可测量或者不可测量病灶 -计划进行间隔性肿瘤细胞减灭术 Proc asco 25：Abstract 5002. GOG0182-ICON5： 设计 l 治疗： -泰素伯尔定标准方案（8个周期） -四个试验组，等毒性剂量（8个周期） -试验方案最少为4个周期 l 处理： -初始不能使用造血细胞生长因子 -根据最低值和恢复延迟的情况调整治疗剂量 -不允许二探术 -不给予维持或巩固治疗 -利用以CA-125为基础监测疾病的进展 Proc asco 25：Abstract 5002. GOG0182-ICON5： 方案 随 机 化 I： 卡铂 AUC6（D1） 8 紫杉醇175mg/m2(D1) II： 卡铂 AUC5（D1） 8 紫杉醇175mg/m2(D1) 吉西他滨800mg/m2(D1,8) III：卡铂 AUC5（D1） 8 紫杉醇175mg/m2(D1) 脂质体阿霉素800mg/m2(D1,8) IV： 卡铂 AUC5（D3） 4 拓扑替康1.25mg/m2(D1,8) V： 卡铂 AUC6（D8） 4 吉西他滨1g/m2(D1,8) 卡铂 AUC6（D1） 4 紫杉醇175mg/m2(D1) Proc asco 25：Abstract 5002. GOG0182-ICON5： 病人特征 方案C+P (n=864) C+P+G (n=864) C+P+D (n=862) CTCP (n=861) CGCP (n=861) 中位年龄57.759.159.558.559.3 FIGO IV期16.2%13.3%13.8%13.7%16.3% 1腹膜13.3%13.0%14.5%12.7%12.8% 其他/未决 粘液性 透明细胞 内膜样腺癌 浆液性乳头状 Proc asco 25：Abstract 5002. 无 进 展 生 存 率 随机化后的时间（月） GOG0182-ICON5：无进展生存 Proc asco 25：Abstract 5002. GOG0182-ICON5： 结论 l 加入第三种细胞毒性药物与血液学毒性的增加相 关，但是这种毒性是可控制的 l 在所有评价的方案中，加入第三种细胞毒药物与 改善患者预后（包括无进展生存和总生存）无关 l 经过25年的发展，卡铂在晚期卵巢癌的治疗中仍 然占据主要地位，对于评价一些新药和其他的非铂类 药物仍具有影响意义 Proc asco 25：Abstract 5002. 一个多中心随机期研究 ： 紫杉醇 /卡铂(PC) ，和拓扑替康/紫杉醇 /卡 铂(TPC)治疗期 (首次外科手术后残留肿瘤 1cm)和期卵巢癌(OC)患者 Scarfone G, Scambia G, Raspagliesi F, Mangili G, Danese S, Presti M, Petruzzelli F, Costa B, Bolis G, 代表第522研究组中的研究者. 背景 l 晚期卵巢癌患者的存活率令人失望，因此希望寻求新方 法来提高一线化疗的疗效 l 加入一种对卡铂-紫杉醇联合方案没有交叉耐药的第三 个药物好象是一个很有希望的策略 l 拓扑异构酶 I抑制剂在对铂类敏感或对铂类耐药的先前 未经治疗的卵巢癌患者中被证明有效 l 基于II期数据，1mg/m2/天拓扑替康作为3天给药方案， 联合卡铂AUC5和紫杉醇175mg/m2（第3天用）；用药3 天后证明是可行且有效的 研究设计 开放性、随机、多中心的期试验 随机化 卡铂 AUC 5 d1； 紫杉醇 175mg/m2 d1(PC) 拓扑替康 1mg/m2 dd1-3; 卡铂 AUC5 d3 紫杉醇 175mg/m2 d3 (TPC) 每21天重复1次 ，持续6个周期 患者 期卵巢癌 -首次最大化切除术后 ，残留肿块1cm -腹膜癌 或 -期卵巢癌 目标 l 主要终点 : TPC与标准PC方案比较，在第一次诊断卵巢癌后 的3年生存率 l 次要终点，评估： TPC和PC比较至疾病进展时间 TPC和PC比较总缓解率和缓解间期 TPC和PC的毒性和安全性比较 主要终点的随访仍在继续：最后发表的数据仅仅 是总缓解率和至疾病进展时间的终检数据（每个组大 约有31%患者） PC(n=170)TPC(n=156) 最佳总缓解率 （只完成了6个周期的患者） 80.6%92.5% CR48.2%57.0% PR 32.4%35.5% 总缓解率 （所有ITT患者） 114(67.1%)105(67.8%) CR70(41.2%)64(41.3%) PR44(25.9%)41(26.5%) SD16(9.4%)11(7.1%) PD15(8.8%)13(8.4%) 缓解率（ITT） 无 进 展 自随机化后的时间（天） 疾病进展时间（TTP） 结论 l 该试验未能证实在未达到理想肿瘤减灭术或者IV期卵巢癌患者中 ，标准的紫杉醇/卡铂一线治疗方案中加入第三种药物能够提高试验的 次要终点客观缓解率和至疾病进展时间（TTP） l 需要进一步的随访和分析以研究三联方案能否较标准的紫杉醇/卡 铂方案提高主要终点总生存期和3年生存率 l 在标准的紫杉醇/卡铂方案的第13天增加拓扑替康1mg/m2，并 没有相应增加血液学和非血液学毒性，只是有少部分三联治疗的患者 其3度毒性反应的发生率较标准方案有所增加 提高疗效的可能对策 l 引入更有效的方案 紫杉醇 / 卡铂 + 新药新药 腹腔化疗 新的细胞毒性药物 分子靶向治疗(Avastin等) l 对复发癌更有效的治疗 l 发明有效的维持治疗或巩固治疗 Ozols, Ozols, Seminars in OncologySeminars in Oncology, vol 29; Suppl 1 (Feb) 2002: 32-42., vol 29; Suppl 1 (Feb) 2002: 32-42. 维持治疗 l延长治疗给药 l治疗至疾病进展 巩固治疗 l初始治疗缓解后进行确定的治疗 维持治疗和巩固治疗：定义维持治疗和巩固治疗：定义 泰素联合铂类初始化疗取得临床完 全缓解后，维持治疗或巩固化疗是否 可延长晚期卵巢癌患者的生存？ SWOG 9701/GOG 178（Abstract #5005） l分层: 泰素静滴 24h vs 65 l随访:Monthly x 1 year (PE, TOX, CBC, CA-125) 3 months x 2 years, then q6 months x 2, then annually M.MarkmanM.Markman et al. Proc ASCO 2006 Abs (5005) et al. Proc ASCO 2006 Abs (5005) 泰素/铂类 x 5 (-6)周期 临床CR 泰素泰素 175 mg/m (3h) 175 mg/m (3h) q 28 days x 3q 28 days x 3 泰素泰素 175 mg/m (3h) 175 mg/m (3h) q 28 days x 12q 28 days x 12 泰素/铂类一线治疗达到临床完全缓解后比较泰素单药3周期和 12周期维持治疗的随机临床试验： 研究合理性 l 泰素(紫杉醇)是细胞周期依赖性药物 l 理论上具有抗血管生成作用 l 长期应用(12年)具有较佳的安全性 l 非随机临床经验显示泰素二线治疗晚期卵巢 癌可延长疾病稳定时间 M.MarkmanM.Markman et al. Proc ASCO 2006 Abs (5005) et al. Proc ASCO 2006 Abs (5005) 研究设计 l 卵巢癌和原发性腹膜癌 l 接受泰素/铂类 56周期治疗达到临床完全缓 解 (CT扫描正常，CA-12535，无疾病活动症 状) l 无 1 Grade 的神经病变 l 随机分组：泰素175mg/m2 (3h静滴) 3周期 vs.12周期 (q-28 day) M.MarkmanM.Markman et al. Proc ASCO 2006 Abs (5005) et al. Proc ASCO 2006 Abs (5005) 无进展生存(PFS) l 12-cycle: 22 months; 3-cycle: 14 months (unadjusted p value=0.01) l 根据分层因素校正的Cox模型分析显示：泰 素12周期维持治疗与3周期相比 PFS的HR 为 0.70 (p=0.008) l 当基线CA-125加入到分析模型中，PFS的 HR 为0.73 (p=0.02) M.MarkmanM.Markman et al. Proc ASCO 2006 Abs (5005) et al. Proc ASCO 2006 Abs (5005) 中位生存分析 (MS) l 12-cycle: 53 months; 3-cycle: 46 months (unadjusted p value=0.27) l 根据分层因素校正的Cox模型分析显示：泰 素12周期维持治疗与3周期相比MS的HR 为 0.84 (p=0.30) M.MarkmanM.Markman et al. Proc ASCO 2006 Abs (5005) et al. Proc ASCO 2006 Abs (5005) 结论 泰素联合铂类一线化疗达到临床完全缓解后， l 泰素12周期维持治疗较3周期化疗可明显改善无病生存 (22 月 vs. 14 月，p value=0.01) l 两个治疗组中位生存相近 (p=0.27) l 探究性分析显示在基线CA-125 6 个月 铂类耐药肿瘤 先前铂类治疗无效 (NC, PD) 或 先前治疗后至复发的间期 12个月复发 存在的相关问题 大多数(55%) 晚期患者将会出现铂类敏感性复发 对铂类敏感的复发性卵巢癌 累积总有效率（OR） dudu Bois A Bois A et al.et al. 2000 2000 GeburtshGeburtsh FrauenheilkFrauenheilk 2000; 60:41-58 2000; 60:41-58 PatientsPatientsOR %OR %95% CI95% CI 单药治疗 铂类79834.531 38 紫杉醇类1,31632.530 35 联合治疗 紫杉醇类为主或有铂类31548.947 55 铂类为主91453.650 57 紫杉醇类和铂类21155.648 62 无紫杉醇类和铂类39922.819 27 卵巢癌 l复发性卵巢癌泰素联合铂类化疗总结 泰素联合铂类化疗治疗复发性卵巢癌在总生存率 和无进展生存率方面显著优于铂类方案 泰素联合铂类，明显更高地地总生存率和无进展 生存率，死亡风险下降18，复发风险降低24 对于复发的铂类敏感的卵巢癌，铂类联合化疗： l 证明加