帕金森病课件_8

帕帕 金金 森森 病病 Parkinson disease PD 南阳市第一人民医院 文 献 1、北京协和医院 张振馨教授 2、2007年国家 帕金森病的诊断与治疗指南读解 医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组 3、卫生部北京医院 帕金森病及锥体外系疾病诊疗中心 王新德教授 4、部分网上材料 帕金森病 又名震颤麻痹( paralysis agitans )，是一 种常见的中老年神经系统变性疾病。随着 人口的老龄化，其发病率呈逐年上升趋势 ，给家庭和社会都造成了负面影响。从 1817年Parkinson首次描述PD至今，对 PD的认识已将近190年。最近的30余年， 尤其是近10多年，无论是对PD发病机制 的认识，还是对治疗手段的探索，都有了 长足的进步。 病 因 遗传因素: 10-15% 环境因素: 杀虫剂、除草剂、化学品、毒 品（MPTP） 年龄因素：仅为促发因素 其他因素: 体内自由基的产生 PD为多种因素参与共同作用的结 果 南阳市第一人民医院 帕金森症的分类 特发帕金森症特发帕金森症: : 帕金森病帕金森病 继发帕金森症继发帕金森症 南阳市第一人民医院 临床分级 目前临床上常用的分级方法还是采用1967年 Margaret Hoehn Melvin Yahr发表的量表， 称为HoehnYah分级或分期 期：仅单侧病变； 期：双侧轻度病变； 期：双侧病变伴早期体位稳定障碍； 期：严重病变需要帮助； 期：除非有帮助，否则被局限在床上或轮椅上 。 而、期是治疗的关键，应把握好治疗时 机，否则病情急剧加重。 帕金森综合症的误诊原因 四大主症的确认 查体不标准 震颤 僵直，假阳性 其他：老年、抑郁、缠足和其他骨关节病 诊断标准的限制 减少误诊的措施 诊断标准化 详细病史采集 内科体检 神经系统查体 实验室检查 电生理 影象学 核医学 诊断标准人性化、科学化、个体化 （一）多巴胺能神经元减少50所致主要运动症状 ： 运动减少或运动不能、僵直、静止性震颤、姿 势平衡障碍。 初发症状静止性震颤60-70%，步行障碍12%，肌 强直10%，运动迟缓10%。 症状呈N字形进展 一、帕金森病临床特征 （二）累及非多巴胺能神经元（胆碱能、肾上 腺素能、五经色胺能、谷氨酸能）所致非运动 症状。 1、精神：抑郁、焦虑、认知障碍、幻觉、淡漠 、 睡眠紊乱（夜间睡眠质量差、白天思睡） 。 2、自主神经：便秘、血压偏低、多汗、性功能 障碍、排尿障碍、流涎。 3、感觉障碍：麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合 征、嗅觉障碍。 临床特征 1.震颤：是本病最常见和较早出现的症状 。患者手指在静止状态下不自主地抖动， 病初震颤多为 单侧的手或脚，逐渐波及同 侧或对侧；重症患者下颌、头部、舌头也 会出现震颤；高龄患者可无震颤。 南阳市第一人民医院 震 颤 典型表现： 安静出现 运动减轻 激动加剧 睡眠消失 努力可抑制 过后反加重 “搓丸样”手姿 轻微震颤实验： 一侧肢体运动可引起对侧肢体震颤 ， 有助于发现早期轻微震颤 临床特征 2. 肌强直：早期患者仅有颈肩部不适、疼 痛或疲劳感，易被忽略或误诊。随着病情 加重，可出现 四肢肌肉缺乏弹性、手脚动 作笨拙、颈腰部位转动缓慢等症状。脸部 肌肉受累后可出现表情呆滞，两眼发直， 眨眼较少（面具脸），咀嚼、吞咽缓慢， 发音单调、低平。含糊不清。 肌强直 铅管样强直 齿轮样强直 独特的屈曲姿势 轻微肌强直实验 运动对侧肢体科室被检肢体肌强直 更明显；当患者处于仰卧位，快速撤枕时 出现空气枕现象。 南阳市第一人民医院 临床特征 3运动减少： 随意运动减少 日常活动行走肢体摆动 精细动作困难 小写征、系鞋带、扣纽扣 面部表情活动减少面具脸 口舌咽腭肌肉运动障碍 语速慢、调低、单调、流涎、吞 咽 困难 南阳市第一人民医院 临床特征 4姿势步态异常 特征性屈曲姿势 凝滞现象或凝滞步态 慌张步态或加速现象 南阳市第一人民医院 特殊症状 南阳市第一人民医院 脂颜 流涎 有很多PD患者经常出现流口水的现象，严重者需要别人拿 着手帕不停地为他擦拭。研究发现病人的唾液分泌并没有增加 ，而是因PD吞咽反射困难，自动吞咽动作的减少使唾液在口腔 内淤积的原因，淤积的量大了唾液就会自动流出。对年轻的患 者，应用抗胆碱药物如安坦可以抑制唾液的分泌。 南阳市第一人民医院 疼痛 很多患者会出现疼痛，虽然不是必须吃止痛药， 但会非常令人苦恼。疼痛的表现是多方面的，可以表 现为肩颈部痛、头痛、腰痛，出现最多的症状是手臂 或腿的酸痛，局部的肌肉僵直是其主要原因。 治疗 疼痛左旋多巴有很好的疗效，多数在药物起效时疼痛 缓解。但用药后期，少数患者在左旋多巴起效的高峰 期反而会出现下肢尤其是足趾的痉挛性疼痛，这种情 况比较难处理，因为这是左旋多巴的副作用，减少剂 量往往可以减轻痛性痉挛的症状，但同时又使PD的症 状不能很好缓解。遇到这种情况，可采用减少每次用 量增加给药次数，或增加多巴胺受体激动剂药量。如 果上失败，可尝试局部注射肉毒素，起到缓解的作用 。 南阳市第一人民医院 感觉异常 PD患者还会有身体的某些部位出现异常的温热或 是寒冷的症状，出现异常温热感觉的病人多一些,多出 现在手、脚，还有在身体的一侧或是出现在体内，如 感到胃部或是下腹部不适。病人中出现异常发热感的 情况较多见，某些部位甚至会出现一种烧灼感。一个 得了PD十多年的老年妇女有严重的腰部烧灼感。当药 物失效时，烧灼感会更严重，但当调整病人的用药有 效地控制病情时，其症状也会得到改善。说明这种异 常感觉还是帕金森病本身的症状。 对这种症状用麻醉药物治疗无效也缺乏特异性疗法 ，通常对帕金森氏病的治疗会对这种症状有所改善， 卡马西平可能会有效果。 南阳市第一人民医院 下肢肿胀 PD病人有时会出现下肢的肿胀现象，主要 出现在脚部，严重时会波及小腿。通常在先出 现障碍一侧下肢。那些有显著运动迟缓的病人 ，脚部肿胀更容易见到。在晚间睡眠之后减轻 或消失，白天复现。原因是由于帕金森病患者 缺乏活动，不能通过腿部的活动和肌肉的收缩 来把静脉血液挤压到心脏，使静脉血淤积在静 脉血管中，组织液外渗，引起脚部和踝关节的 浮肿。 严重时，可对症治疗，如用利尿剂。睡觉时 可将脚垫高一些，有利于静脉回流减轻水肿。 南阳市第一人民医院 吞咽困难 在PD的晚期，会出现吞咽困难。 除了帕金森病本身造成吞咽障碍以外，手术 后造成的吞咽障碍，其结果比前者更加严重， 而且抗帕金森病治疗无效。其原因是双侧苍白 球切开术或其它术式造成的吞咽麻痹，是一种 器质性的损害，很难恢复。这种情况除了功能 锻炼外没有好的方法。 南阳市第一人民医院 言语障碍 言语障碍是帕金森病患者的常见症状，表现 为语言不清、说话音调平淡，没有抑扬顿挫、 节奏单调等等。 膀胱刺激症状 部分帕金森病患者往往一天中要小便数次， 尤其晚上，并导致失眠。尿意有时是不可遏制 的，加上患者本身行动缓慢，很容易失禁。 顽固性便秘 体位性低血压 自主神经危象 焦虑、固执、抑郁、激动、谵妄、错乱等 痴呆 帕金森病症状特征性描述词语 脂颜 面具脸 Myerson征 空气枕 路标手 小写征 搓丸样动作 凝滞步态 慌张步态 前冲步态 加速现象 齿轮样强直 铅管样强直 木偶僵硬样动作 晨僵现象 N字形进展 开-关现象 剂末现象 异动症 二、帕金森病的诊断步骤 1、详细询问病史： 起病时间、症状分布部位及对称性，症状 出现的次序，症状类型（运动或非运动，包括 启动、运动幅度、速度、运动量、音量、表情 、连续动作、精细运动、起立、步态、步距、 步基、伴随动作等）。疾病发展速度及症状变 化、发病诱因、曾进行的检查及结果、治疗及 反应，还包括试验性治疗的效果等。另外某些 药物可能引起迟发运动障碍；家族史也是必不 可少的问诊内容。 二、帕金森病的诊断步骤 2、体格检查： 内科检查注意不同体位的血压、角膜 、甲状腺、心、肝、肾等。神经系统检查 除了针对运动障碍以统一帕金森病症状评 分量表（UPDRS )为基础外，还需注意非 帕金森病能解释的表现。 南阳市第一人民医院 帕金森病的诊断步骤 3、适当的辅助检查： 主要针对排除其他疾病和鉴别诊断，包括常 规、生化（血清铜、尿铜、血清铜蓝蛋白）、 电生理、神经影像。早期PD的多巴胺能神经元 减少可以由功能神经影像（PET、SPECT）检 出。 4、诊断：首先是症状诊断（运动或非运动）， 考虑是否符合帕金森症（Parkinsonism）及其 可能的原因，然后考虑是否符合帕金森病及其 严重度。 三、帕金森病的诊断标准 （一）符合帕金森症的诊断 1、运动减少：启动随意运动的速度缓慢。疾病 进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低 。 2、至少存在下列1项特征：（l）肌肉僵直；（2 ）静止性震颤4一6 Hz；（3)姿势不稳（非原发 性视觉、前庭、小脑及本体感受功能障碍造成 ）。 南阳市第一人民医院 帕金森病诊断标准A 临床可能:三种症状和体征中的任何一种， 震颤必须是新近(3 Yrs)发生、可静止性或姿势 性 临床很可能: (2 or As)以上四症状和体征中的任 何两种,或TRA三症状中任何一种并且呈不对称 临床肯定:(3 or 2+As)以上四症状和体征中的 任何三种, 或以上任何两种,并且任何一种呈不 对称 帕金森病诊断标准 A 早期仅有不对称步态或一手苯拙早期仅有不对称步态或一手苯拙, ,有助诊断临床可能有助诊断临床可能 的的PDPD: : 伴随减少, 手指阻抗, Meyerson 征 强直的肢体,无锥体束征,无力握反射 很可能排除很可能排除PDPD: : 早期出现痴呆和植物神经功能紊乱 病程早期姿势不稳,出现摔倒 共济失调和锥体束征 一侧扭转痉挛,下运动神经原征 动眼危象、核上性上下视和侧视麻痹 突然发病,病程有缓解, 阶梯性进展 发病前抗精神病药治疗或暴露于药物或毒物,脑炎 史 南阳市第一人民医院 帕金森病诊断标准 A 其他其他: : 进行性的病程 对左旋多巴反应良好 无多系统萎缩的表现 无继发性始金森综合征 临床诊断临床诊断PDPD 病理符合76%, 24%为其他原因parkinsonism 不能确诊时不能确诊时: :每隔数月后再查体直至确诊 南阳市第一人民医院 帕金森病的支持性诊断标准 确诊帕金森病需要至少符合确诊帕金森病需要至少符合3 3个以上个以上( (含含3 3个个) ) 单侧起病 静止性震颤 逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%） 严重的左旋多巴导致的异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年） 临床病程10年以上（含10年） 排除非帕金森病的诊断无不典型的体征 步骤2-有动眼危象 病情持续性缓解病情持续性缓解 发病发病3 3年后，仍是严格的单侧受累年后，仍是严格的单侧受累 核上性麻痹 小脑征 早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言 和执行障碍 南阳市第一人民医院 帕金森病的排除标准 锥体束征阳性（Babinski +） 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障 碍） 其他病因其他病因( (继发帕金森症继发帕金森症) ) 反复的脑卒中发作史，伴帕金森特征的阶 梯状进展 反复的脑损伤史 确切的脑炎病史 帕金森病的排除标准 在症状出现时，应用精神抑制药物 1个以上的亲属患病 CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水 接受过MPTP（1甲基4苯基1，2，3，6四氢 吡啶，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑 质细胞有特异性毒性） （二）支持诊断帕金森病必须具备 下列3项或3项以上的特征 1、单侧起病 2、静止性震颤 3、逐渐进展 4、发病后多为持续性的不对称性受累 5、对左旋多巴的治疗反应良好（70%一100%） 6、左旋多巴导致的严重的异动症 7、左旋多巴的治疗效果持续5年或5年以上 8、临床病程10年或10年以上 （三）必须排除非帕金森病 下述症状和体征不支持帕金森病，可能为帕 金森叠加症或继发帕金森综合征。 1、反复的脑卒中发作史，伴帕金森病特征的阶 梯状进展； 2、反复的脑损伤史； 3、明确的脑炎史和（或）非药物所致动眼危象 ； 4、在症状出现时，应用抗精神病药物和（或） 多巴胺耗竭药； 5、1个以上的亲属患病； 6、CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水； （三）必须排除非帕金森病 7、接触已知的神经毒类； 8、病情持续缓解或发展迅速； 9、用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍 ） 10、发病3年后，仍是严格的单侧受累； 11、出现其他神经系统症状和体征，如垂直凝视 麻痹、共济失调，早期即有严重的自主神经受 累，早期即有严重的痴呆，伴有记忆力、言语 和执行功能障碍，锥体束征阳性等。 （四）诊断帕金森病的金标准 随访观察 病理证实 南阳市第一人民医院 四、鉴别诊断中需要注意的问题 帕金森病的典型特征也可见于其他运动障碍 疾病，故在鉴别诊断中需要注意以下问题。 1、静止性46 Hz震颤，可见于70一90%的帕 金森病，也可发生于17的进行性核上性麻痹 （PSP），29的皮质基底节变性（CBD）和 55的弥漫性路易体病（DLBD）。 2、运动减少和僵直，若以头部和躯干性分布为 主则见于PSP，若始于一侧则见于72%75 帕金森病。 鉴别诊断中需要注意的问题 3、一定程度的不对称见于27%56%的多系统 萎缩（MSA）和1950的PSP，也是CBD 的典型特征。 4、左旋多巴的抵抗很少见，早期PD对左旋多巴 治疗反应较弱。帕金森症患者用左旋多巴治疗 可有短暂反应，见于35%的PSP，87%的 DLBD和75%的MSA，1/3患者能保持治疗反应 直至死亡。 5、运动波动和异动不仅见于帕金森病，也可发 生在MSA。早期运动波动是MSA的指征，MSA 发病年龄多小于帕金森病。 鉴别诊断中需要注意的问题 6、不规则的肌张力障碍见于2%帕金森病，尤其 是青少年发病的帕金森病。 7、病理证实的帕金森病也可以有不典型特征， 如早期出现严重的痴呆，早期出现严重的自主 神经功能障碍，波动性谵妄状态，失用，肌阵 挛和局灶肌张力障碍。 鉴别诊断 南阳市第一人民医院 1. 脑炎后帕金森综合征： 通常所说的昏睡性脑炎所致帕金森综合症 ，已近70年未见报道，因此该脑炎所致脑炎后 帕金森综合症也随之消失。近年报道病毒性脑 炎患者可有帕金森样症状，但本病有明显感染 症状，可伴有颅神经麻痹、肢体瘫痪、抽搐、 昏迷等神经系统损害的症征，脑脊液可有细胞 数轻中度增高、蛋白增高、糖减低等。病情 缓解后其帕金森样症状随之缓解，可与帕金森 病鉴别。 2. 肝豆状核变性： 隐性遗传性疾病、约1/3有家族史，青少 年发病、可有肢体肌张力增高、震颤、面具样 脸、扭转痉挛等锥体外系症状。具有肝脏损害 ，角膜K-F环及血清铜蓝蛋白降低等特征性表 现。可与帕金森病鉴别。 南阳市第一人民医院 3. 特发性震颤： 属显性遗传病，表现为头、下颌、 肢体不 自主震颤，震颤频率可高可低，高频率者甚似 甲状腺功能亢进；低频者甚似帕金森震颤。本 病无运动减少、肌张力增高，及姿势反射障碍 ，并于饮酒后消失、心得安治疗有效等可与原 发性帕金森病鉴别。 南阳市第一人民医院 4. 进行性核上性麻痹： 本病也多发于中老年，临床症状可有肌强直 、震颤等锥体外系症状。但本病有突出的眼球 凝视障碍、肌强直以躯干为重、肢体肌肉受累 轻而较好的保持了肢体的灵活性、颈部伸肌张 力增高致颈项过伸与帕金森病颈项屈曲显然不 同，均可与帕金森病鉴别。 南阳市第一人民医院 5. Shy_Drager综合征： 临床常有锥体外系症状，但因有突出的植 物神经症状，如：晕厥、直立性低血压、性功 能及膀胱功能障碍，左旋多巴制剂治疗无效等 ，可与帕金森病鉴别。 南阳市第一人民医院 6. 药物性帕金森综合征： 过量服用利血平、氯丙嗪、氟哌啶醇及 其他抗抑郁药物均可引起锥体外系症状，因 有明显的服药史、并于停药后减轻可资鉴别 。 南阳市第一人民医院 药物诱导的帕金森综合征诊断标准 符合PDS的诊断标准 症状出现前6个月内有服用抗精神病药（如 吩塞嗪、丁酰苯类药物）或多巴胺能拮抗剂 （如氟利桂嗪）的历史 第一次使用这些药物前无帕金森综合征的病 史和体征 南阳市第一人民医院 血管病所致的帕金森综合征 符合PDS的诊断标准 有明确的血管病临床证据: 高血压、情感失禁和假性球麻痹、步态僵 硬、病程中有确切的中风史，广泛的椎体 系体征。 突然发病、症状非进行性或阶梯性进展,CT 或 MRI发现梗塞灶于基底节。 步基宽，表情、语音正常，无伴随减少 南阳市第一人民医院 帕金森综合症分类 1、帕金森病 2、继发性帕金森综合症： 指外伤、中毒、药物、脑血管病、肿瘤、 脑 炎等原因造成的帕金森综合症 3、遗传变性型帕金森综合症 4、帕金森叠加综合症 南阳市第一人民医院 帕金森综合症与帕金森病的病因与 发病机制 二者大不相同 帕金森病的病因还不清楚，多种因素的结 果，病理改变主要为中脑黑质多巴胺神经元变 性，以致不能产生足够的多巴胺而发病。而帕 金森综合症则是已知病因的综合征，脑的病理 改变是大脑、中脑黑质一纹状体通路遭到病变 破坏， 多巴胺神经元变性，以致多巴胺产生不 足或不能传输多巴胺来维持正常神经功能所致 。 南阳市第一人民医院 PD治疗指南 目前国内对PD的治疗存在众多的不 规范，有必要制定一个符合我国实际的科 学的治疗指南。 南阳市第一人民医院 帕金森病治疗指南2007 治疗原则 一、综合治疗 药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等 。 药物治疗 首选,主要治疗手段。 手术治疗 中晚期患者 各种治疗 ,只能改善症状 ,不能阻止病情的发展 ，更不能治愈 。 因此，治疗不能仅顾及眼前， 而不考虑将来。 二、用药原则 1) “剂量滴定 ”、“细水长流、不求全 ” ; 2)“最小剂量达到满意效果 ”; 3)遵循一般治疗原则 ,更强调个体化特点 , 4)考虑病情特点 ,年龄、就业、经济能力等因素。 5)药物治疗目的延缓疾病进展、控制症状 ,延长 症状控制的年限 ,尽量减少药物的副作用和并 发症。 6）药物治疗应个体化，不宜多加品种，也不宜突然停药。 治疗时机1 什么时候是该用左旋多巴的时机呢? 这个问题在学术界还没有一个很明确的说法 。以前教科书的观点是“疾病早期无需特殊治疗 ，鼓励其适当锻炼，若影响日常生活和工作能 力时可进行药物治疗”。 根据多年的临床经验，比较新的受赞同的 观点：“不给帕金森病患者在较早期使用美多巴 ，不意味着此药的功效可延长到病的较晚期， 因此，应较早开始美多巴治疗，这样可使患者 获得几年宝贵的质量得到改善的生活。” 治疗时机1 帕金森病是一种慢性进展性的疾病，在其 早期使用左旋多巴治疗，患者的疗效良好，可 以使患者保持良好的状态多年。但随着时间的 推移，患者对左旋多巴的疗效会越来越差，这 并不是使用左旋多巴的过错，而是疾病本身发 展的结果。如果因为害怕左旋多巴的疗效减退 而推迟到帕金森病的晚期用药，结果仍然是无 效的。 治疗时机 决定症状性治疗的时间应个体化 功能障碍的程度 患者的生活方式 治疗时机1 美国加利福尼亚大学的Charles Markham 和Shirley Diamond医生长期的跟踪研究表明： 发病的早期就使用左旋多巴治疗的病人比使用 得晚的病人17年到20年后病情控制得要好。因 此左旋多巴开始治疗的阶段对帕金森病的治疗 是至关重要的，如果治疗被推迟将会使患者得 不到治疗能带来的为时几年的好处。 治疗时机 某些权威人士相信早期应用左旋多巴治疗 会加速一些问题(如动作困难,开-关现象)的出现 ,因此主张尽可能延迟左旋多巴的使用,先依靠 抗胆碱能药物与金刚烷胺.另一些专家则认为动 作困难与开-关现象等都是疾病病程进展的组成 部分,因此主张及早开始息宁治疗以使病人的生 活质量能得到最大的改善. 治疗时机2 虽然如此，但不赞成在一经诊断帕金森病 时统统就立即使用左旋多巴。应该根据具体情 况而定。 药物治疗药物治疗 一、保护性治疗 保护性治疗的目的是延缓疾病的发展，改善 患者的症状。原则上，PD一旦被诊断就应及早 进行保护性治疗。目前临床上作为保护性治疗 的药物主要是单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制 剂司来吉兰。曾报道司来吉兰维生素E（即 DATATOP）治疗可延缓疾病发展（9个月），可推 迟左旋多巴使用的时间，但事实上司来吉兰是 否具有神经保护作用仍然悬而未决。最近的几 项临床试验提示多巴胺受体（DR）激动剂和辅 酶Q10也可能有神经保护作用。辅酶Q10 1200 mg/d有明确的延缓疾病运动功能恶化的作用。 二、症状性治疗 （一）早期PD治疗（Hoehn-Yahr 级 ） 1、何时开始用药 疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影 响，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医 学体疗。可适当暂缓用药。若疾病影响患者的 日常生活和工作能力，则应开始症状性治疗。 2、首选药物原则 老年前期（65）岁患者，且不伴认知障 碍，可有如下选择：DR激动剂；司来吉兰 ，或加用维生素E；复方左旋多巴儿茶酚 氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂；金刚烷 胺和（或）抗胆碱能药：震颤明显而其他抗PD 药物效果不佳时，选用抗胆碱能药；复方左 旋多巴：一般在、方案治疗效果不佳 时可加用。但在某些患者，如果出现认知功能 减退，或因特殊工作之需，需要显著改善运动 症状，复方左旋多巴也可作为首选。 老年（65岁）患者，或伴认知障碍： 首选复方左旋多巴，必要时可加用DR激动剂 、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂。尤其老年 男性患者尽可能不用苯海索，除非是有严重 震颤并明显影响日常生活能力的患者。 南阳市第一人民医院 3 3、治疗药物、治疗药物 南阳市第一人民医院 药物分类 抗胆碱能药：如安坦 抗组织胺药物：如苯海拉明、金刚烷胺 左旋多巴：如美多巴、息宁 多巴胺受体激动剂：如协良行、泰舒达 单胺氧化酶B抑制剂：如司兰吉林其英文商品名 为“Jumax” 儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂：如答是美 （1）抗胆碱能药 主要药物有苯海索（安坦），用法12mg ，3次/d。此外有开马君、苯甲托品、东莨菪碱 、环戊丙醇和安克痉。主要适用于有震颤的患 者，而对无震颤的患者一般不用，尤其老年患 者慎用，闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用 。 南阳市第一人民医院 抗胆碱能药物治疗治疗PD 机理 乙酰胆碱是化学递质中的一种，在大 脑纹状体中的含量较多。和多巴胺能神经 元一样，神经细胞兴奋时释放乙酰胆碱神 经递质的神经元称为胆碱能神经元。在大 脑内多巴胺和乙酰胆碱之间维持着一种平 衡，这两种化学递质和相应的神经细胞之 间有一种相互抑制的关系，多巴胺能够抑 制胆碱能神经细胞。 抗胆碱能药物治疗治疗PD 机理 PD患者的脑组织中乙酰胆碱的含量是正常的，只 是由于多巴胺的含量降低，减弱了对胆碱能神经细胞 的抑制作用，胆碱能神经细胞的功能因而就相对亢进 ，并引起了一些PD的症状。 所以，抑制乙酰胆碱作用的药物就可以减轻病人 的症状。目前临床上有大量的抗胆碱类药物，有一部 分可以用来治疗帕金森病。一般而言这类药物可以减 轻20%到25%的PD的症状表现，对震颤的效果比较好 。国内常用的药物是安坦。 抗胆碱能药物副作用 安坦最常见的副作用有口干、视物模 糊、便秘和小便困难。 安坦可以造成智能障碍，早期表现为 近事遗忘，病人可能会忘记他刚刚把钥匙 放在哪里，严重时会偶尔犯迷糊、痴呆。 尤其是对老人影响比较明显，因此对70以 上的老年人目前一般不主张用安坦等药物 。 南阳市第一人民医院 （2）金刚烷胺 促进神经末梢释放DA和减少DA再摄取 用法50100 mg，每日总剂量不要 超过200mg , 23 次/ d，末次应在下午4 时前服用。对少动、强直、震颤有改善作 用，对伴异动症患者可能有帮助。肾功能 不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用 ，哺乳期妇女禁用。 多巴胺替代疗法 南阳市第一人民医院 复方左旋多巴 （苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴） 初始用量62.5一125 mg, 23次d ，根据病情而渐增剂量至疗效满意和不出 现不良反应为止，餐前l h或餐后1.5h服药 。活动性消化道溃疡者慎用，闭角型青光 眼、精神病患者禁用。 标准片、水溶片、控释片 南阳市第一人民医院 脑外多巴脱羧酶抑制剂 “卡比多巴”及“苄丝肼” 南阳市第一人民医院 DR激动剂 目前大多推崇DR激动剂为首选药物，尤其 对于早期的年轻患者。因为这类长半衰期制剂 能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激 ，从而预防或减少运动并发症的发生。激动剂 均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效 而不出现不良反应为止。不良反应与复方左旋 多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生 率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高 。 DR激动剂 目前国内有：嗅隐亭（bromocriptine）：初始 剂量0.625 mg，每日1次，每隔5天增加0. 625 mg， 有效剂量2.515mg/d，分23次口服；培高利特 （pergolide）：初始剂量0. 025 mg，每日1次，每隔 5天增加0.025mg，逐渐增量，有效剂量0.3751.5 mg/d，分3次口服；毗贝地尔缓释片（piribedil SR) ：初始剂量50 mg，每日1次，必要时每周增加50 mg ，有效剂量50250 mg，需用大剂量治疗时可分3次 口服；a二氢麦角隐亭：2.5 mg，每日2次，每隔5 天增加2.5 mg，有效剂量3050 mg/d，分3次口服。 上述4种药物之间的剂量转换为（：二 10：1：100：60），可作参考。 DR激动剂 国内尚未上市的药物有卡麦角林（ cabergoline）、罗匹尼罗( ropinirole ) ,普 拉克索（pramipexole）、罗替戈汀( rotigotine )、麦角乙脲 ( lisuride )和阿朴 吗啡（apomorphine）。 南阳市第一人民医院 单胺氧化酶抑制剂 MAO-B抑制剂 目前国内有司来吉兰，用法为2.55 mg,每 日2次，应早、中午服用，勿在傍晚应用，以 免引起失眠。胃溃疡者慎用，禁与5一经色胺 再摄取抑制剂（SSRI）合用。 国内尚未上市的药物有拉扎贝胺（ lazabemide）和雷沙吉兰（rasagiline）。 南阳市第一人民医院 儿茶酚胺甲基转移酶抑制剂 COMT抑制剂 恩托卡朋（entacapone）柯丹或托卡朋( tolcapone）答 是美。前者每次100200 mg，随左旋多巴制剂 同时服用，每日最多1600 mg；后者每次100 200 mg，每日3次口服，须与复方左旋多巴合 用，单用无效。不良反应有腹泻、头痛、多汗 、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、腹痛、尿色 变黄等。托卡朋有可能导致肝功能损害，故须 严密监测肝功能。若从治疗之初就合用复方左 旋多巴和COMT抑制剂，有可能预防或延迟运 动并发症的发生，目前这一观点正在临床验证 之中。 抗组胺药物 帕金森病除了多巴胺和乙酰胆碱系统失调外， 另一对神经递质系统-组织胺与5-羟色胺系统 之间的平衡也是不正常的，尤其是在晚期，多 伴有纹状体中5-羟色胺减少，故组织胺的作用 就相对增强，因而投给抗组织胺的药物对于本 病亦可有帮助。 苯海拉明是一种抗组织胺药物，在治疗帕金森 病中有一定的作用，主要是对帕金森病的肢体 的细震颤有效。另外，苯海拉明尚有嗜睡的副 作用，因此对改善患者失眠也有一定帮助。 左旋多巴的副作用 初期, 消化道症状,表现为恶心、厌食，严 重者有呕吐，病人口中会出现一种金属性的 异味，眩晕。一般在经过半个小时后，通常 会有所减轻。但是严重的可导致呕吐反应， 即使胃里没有任何食物也会出现呕吐。单服 左旋多巴时更明显。自从应用了美多巴或息 宁等复合制剂之后，该副作用大大减轻了， 但部分患者仍然存在。 克服左旋多巴的副作用 唯一的办法就是初期先服用很小的剂量， 如1/4片美多巴甚至更小，很缓慢地逐渐加量， 有的患者可能要3个月到半年时间才能慢慢适 应，因此患者和医生都要有耐心才行。虽然空 腹服药效果较好，但在初期服药时可以安排在 进食中或服药时进食一些糕点或饼干。如果仍 然不能解决问题，可以加服胃肠动力药物吗叮 林。经过这样的处理，患者一般可以顺利地渡 过胃肠反应期而接受美多巴的替代疗法。 左旋多巴的副作用 大多数帕金森病患者经过左旋多巴的逐渐 加量之后，会出现症状明显好转，效果往往会 持续好几年，有人形象地称之为“蜜月期”。 蜜月期之后，随着病情的进展，逐渐会发 现药物的疗效会减退，出现“剂末现象”、“异动 症”和“开关现象”等副作用，有时即使增加给药 次数或剂量也无济于事。随着药物剂量的增加 ，有的患者出现精神症状。 “开关现象” 这是应用左旋多巴治疗后期的一个比较糟 糕的并发症，机理还不十分清楚。使用多巴胺 受体激动剂、丙炔苯丙胺可改善症状，必要时 在医生的指导和监护下逐渐停服左旋多巴一段 时间，实施左旋多巴“假日疗法”，然后再重新 使用左旋多巴，可以减轻“开关”现象。但对假 日疗法，目前有专家认为效果也不理想，不到 万不得已不要轻易尝试。 南阳市第一人民医院 “开关现象” 部分病人服用左旋多巴后期出现症状波动，药 物发生作用时能够恢复到正常人的功能状态， 药效过后，又出现帕金森病的症状，如患者突 然出现肌僵直，震颤、运动不能，持续数分钟 至1小时后缓解，此时病人可活动如平常或出 现多动。一日中，可反复迅速交替出现多次。 这种变化速度可以非常快，并且是不可预测的 。病人形容病情的变化就象是电源的开、关一 样，所以临床上形象地称这种现象为“开关现象 ”。 “剂末现象” 是指药效维持时间越来越短，每次用药后 期出现帕金森病的症状恶化。处理：增加左旋 多巴的给药次数，使用帕金宁控释片、多巴胺 受体激动剂、司兰吉林、COMT抑制剂可改善 症状。 南阳市第一人民医院 “晨 僵 现 象” “清晨运动不能”，早晨起床症状加重 ，活动困难，服药后一段时间才症状消失 。这也是“剂末现象”的一种，主要是夜间 时长，CNS内药物储存不足所致。 为克服这一现象，可以将每天最晚服用的一次左旋多巴改用息宁控释 片，这不仅有利于减轻“晨僵”，而且还有利于患者夜间睡眠翻身。效果不佳 的患者，可以加用协良行，该药的半衰期长，在体内的药效较持久，对减 轻晨僵有效。但是，有的患者夜间用药多影响睡眠，不得不少用药，对这 类患者可以考虑在起床前半小时服用第一次左旋多巴制剂，待药效发挥作 用后再起床。或者服用一种起效快的左旋多巴制剂-“美多巴快”，有良好的 效果。 “异动症” 如果异动症是严重的，影响到了生 活自理，经过药物的调整也不能解决，可 以考虑行外科手术治疗。苍白球切开术对 异动症的效果是很好的，但是对一个双侧 症状都重的患者，双侧的手术要冒比较大 的风险，无论是分期手术或同期手术，其 发生吞咽或语言障碍的危险都是一样的。 因此，手术治疗往往是最后无奈的选择， 要慎重对待，尤其是对比较年轻的患者,更 加要慎重。 “异动症” 是一种舞蹈样、手足徐动样或简单重复的不自主 动作，常见于面部肌肉，颈、背和肢体亦可出现。严 重者影响生活,因为这种不自主动作幅度可以很大,可 持续整个左旋多巴的起效期。 当出现异动症时，往往是药物剂量偏大的信号。 如果只是轻度的不自主运动，减少药物后又使病情加 重，则可以维持原治疗不变。如果异动症很明显，可 以适当减少多巴胺类药物的量和应用多巴胺受体激动 剂，必要时可用多巴胺受体阻滞剂如泰必利或氟哌啶 醇。 金刚脘胺副作用 能部分地改善帕金森病症状的作用，尤其 是在早期时效果较好，主要是对僵直和运动迟 缓有效，对震颤的效果差一些。最近的研究还 发现，它对帕金森病的一些晚期症状，如运动 波动等都有一定的疗效。但直到现在，人们对 金刚脘胺减轻帕金森病的症状的机理都不是十 分清楚，曾有报道说金刚脘胺有促进多巴胺神 经元释放多巴胺的作用、间接抗胆碱作用的功 能，或者是其它一些有害的兴奋性氨基酸的拮 抗剂等等。 金刚脘胺副作用 我国的金刚脘胺的规格是100mg的白色片剂，一 般服用的剂量是每次一粒，每天2到3次。金刚脘胺的 疗效特点是它往往在使用半年到一年之后便逐渐失去 疗效，但是在停药一段时间后再恢复使用，疗效会再 次恢复。这是一个很有趣的现象，我们可以利用这一 特征，在用金刚脘胺数月后，可尝试停药一周左右， 如果病情没有什么变化，此时仍连续服用它就没有什 么必要，可以完全停药，一至二个月之后再继续服用 。如果病人停药后病情变坏，表明药物正在发生疗效 ，应该马上恢复使用。 它的副作用类似抗胆碱药物的 副作用，有视觉模糊、便秘、口干、精神错觉等，但 程度很轻。 （二）中期PD治疗（Hoehn-Yahr 级 ） 若在早期阶段首选DR激动剂、司来 吉兰或金刚烷胺抗胆碱能药治疗的患者 ，发展至中期阶段时，则症状改善往往已 不明显，此时应添加复方左旋多巴治疗； 若在早期阶段首选低剂量复方左旋多巴治 疗的患者，症状改善往往也不显著了，此 时应适当加大剂量或添加DR激动剂、司 来吉兰或金刚烷胺，或COMT抑制剂。 （三）晚期PD治疗 （Hoehn-Yahr 级） 晚期PD的临床表现极其复杂，其中 有药物的不良反应，也有疾病本身进展因 素参与。在此不得不重申的是，由于对晚 期PD治疗应对乏术，早期治疗对策尤显 重要，临床医师应该在治疗初期即考虑长 远效果，以免“亡羊补牢”。晚期PD患者的 治疗，一方面继续力求改善运动症状，另 一方面处理一些可能产生的运动并发症和 非运动症状。 1运动并发症的治疗 运动并发症（症状波动和异动症）是 晚期患者在治疗中最棘手的不良反应，治 疗包括药物剂量、用法等治疗方案调整和 手术治疗（主要是脑深部电刺激术）。 南阳市第一人民医院 （1）症状波动的治疗 症状波动包括剂末现象、延迟“开”或无“开” 反应、不可预测的“关期”发作。其处理原则为 ：在复方左旋多巴应用的同时，首选增加半衰 期长的DR激动剂，或增加对纹状体产生持续性 DA能刺激（CDS )的COMT抑制剂，或增加 MAO-B抑制剂；也可以维持总剂量不变，增加 左旋多巴的次数，减少每次服药剂量；也可改 用控释片或缓释剂以延长左旋多巴的作用时间 ，但剂量要增加20%30。避免饮食（含蛋 白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响 ，餐前1 h或餐后1.5 h服用，减少全天蛋白摄 人量或重新分配蛋白饮食可能有效。 （1）症状波动的治疗 严重“关期”患者可采用皮下注射阿朴 吗啡（apomorphine）。持续性DA能刺激 ，即微泵持续给予左旋多巴或DR激动剂 （lisuride），不仅能减少“关期”，而且不 会恶化异动症，甚至还能减少其发生，但 由于实施有困难，目前主要用于研究。无 计可施时再考虑手术治疗。 南阳市第一人民医院 （2）异动症的治疗 异动症包括剂峰异动症、双向异动症 和肌张力障碍。其治疗首先考虑减少左旋 多巴的用量。如果患者是左旋多巴单药治 疗，那么先考虑合用DR激动剂，并逐渐 减少左旋多巴剂量；也可加用COMT抑制 剂，但要注意加药后的头一两天异动症会 加重，这时需要减少左旋多巴的用量。如 果患者对左旋多巴的剂量很敏感，可以考 虑应用水溶性制剂。最好停用控释片，避 免累积效应。 （2）异动症的治疗 已有研究显示持续输注DR激动剂或 左旋多巴可以同时改善异动症和症状波动 ，现正在试验口服制剂是否能达到同样效 果。其他抗异动症的药物也在研究之中， 文献报道金刚烷胺有抗异动症的效果。非 典型镇静药和各种作用于基底节非DA能 的药物也正在研发之中。手术治疗是最后 的考虑。 2非运动症状 PD的非运动症状包括神经精神障碍、 自主神经功能紊乱、摔跤和睡眠障碍等。 对它们的治疗必须遵循一定的原则。 南阳市第一人民医院 （1）神经精神障碍的治疗 出现精神症状时，先停用最后应用的 药物或首先考虑依次逐减或停用如下抗 PD药物，抗胆碱能药、金刚烷胺、司来 吉兰、DR激动剂。若采取以上措施患者 仍有症状，则将左旋多巴逐步减量。如果 药物调整效果不理想或必须以加重PD症 状为代价，就要考虑对症下药。 （1）神经精神障碍的治疗 对于认知障碍和痴呆，可应用胆碱醋酶抑 制剂，如石衫碱甲、多奈呱齐（donepezil )、 利伐斯明（rivastigmine )或加兰他敏（ galantamine )。对于幻觉和谵妄，可选用氯氮 平（clozapine )、奥氮平（olanzapine )等，因 可能有骨髓抑制作用，应定时做血常规检查。 对于抑郁，可考虑选择性5经色胺再摄取抑 制剂（SSRI）。对于易激惹状态，劳拉西泮（ lorazepam）和地西泮（diazepam）比较有效 。 （2）自主神经功能障碍的治疗 最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍 和位置性低血压等对于便秘，增加饮水量和高纤维含 量的食物对大部分患者行之有效。可以考虑停用抗胆 碱能药。乳果糖（lactulose）、龙荟丸、大黄片、番泻叶 等治疗有效。有泌尿障碍的患者需减少晚餐后的摄水 量，也可试用奥昔布宁（oxybutynin）、嗅丙胺太林 ( propantheline ) ,托特罗定（tolterodine）和蓑若碱（hyoscyamine）等 外周抗胆碱能药。位置性低血压患者应增加盐和水的 摄人量；睡眠时抬高头位，不要平躺；可穿弹力裤； 不要快速地从卧位起来；a肾上腺素能激动剂米多 君（midodrine）治疗有效。教育患者和家属认识到食物、 高温和用力会降低血压也是项必需措施。 （3）姿势反射障碍、冻结和慌张步态的治疗 姿势反射障碍、冻结和慌张步态是PD患者 摔跤的最常见原因，目前缺乏有效的治疗措施 。姿势反射障碍容易在变换体位，如转身、起 身和弯腰时发生，关键是做好预防工作。对于 冻结和慌张步态，药物治疗通常无效，调整左 旋多巴或DR激动剂剂量偶尔会有效。主动调整 重心、摇摆身体走路、踏步走、大步走、听口 令、听音乐或拍拍子行走以及跨越物体（真实 的或假想的）等可能有所帮助。必要时使用拐 杖、三脚架甚至轮椅，做好防护。 （4）睡眠障碍的治疗 睡眠障碍主要包括失眠、不宁腿综合征（ RLS）和周期性肢体运动病（PLMS）。失眠 如果与夜间的PD症状相关，加用左旋多巴控释 片、DR激动剂或COMT抑制剂会有效。但如果 是异动症引起的，需将睡前服用的抗PD药物减 量。如果患者正在服用司来吉兰或金刚烷胺， 考虑减量或停用。特发性失眠患者可以选用短 效的镇静安眠药。多数患者DR激动剂治疗RLS 和PLMS有效，增加睡前左旋多巴控释片的剂 量也可奏效。其他治疗包括服用小剂量氯硝西 泮。 值得一提的是多巴胺受体激动剂协良行对 改善帕金森病患者的膀胱症状有较好的作用。 如果通过抗帕金森病的治疗，症状不见好 转，则应考虑是