老年性痴呆的发病机理及其防治图文课件_1

Department of physiology, Tianjin Medical University 老年性痴呆发病机制 及其防治研究 每年的9月21日是 “世界老年痴呆日” 2001年 诊断痴呆：有效帮助的第一步。 2002年 衰老还是疾病，正确认识老年痴呆。 2003年 携手互助，直面老年性痴呆。 2004年 关注痴呆，刻不容缓。 2005年 行动改变未来 2006年 关爱健康、防治痴呆 2007年 正确认识老年痴呆症，关爱老年人、 防治痴呆病 世界老年痴呆日宣传主题 2008年 医患互助，默契配合 2009年 诊断痴呆，早行动早受益 2010年 痴呆！是时候行动了! 2011年 认识痴呆，不懈努力 2012年 老年痴呆症，你我同行 2013年 防治痴呆，关爱相伴 2014年 减少风险，预防痴呆 2015年 关注记忆、关爱老人 2016年 请记住我 世界老年痴呆日宣传主题 2011年9月为首个“全球阿尔茨海 默病月”(World Alzheimers Month) 。相关网址为： /wam/wam.asp 英国前首相玛格丽特撒切尔 “我总以为母亲永远不会老去，她 是铁打的、坚不可摧的。她的记忆力 曾经如同高效数据库，能随口说出几 年前的经济统计数据，不用查阅任何 资料。实在难以想象曾经睿智能干的 母亲已患上痴呆症。” 卡罗尔撒切尔 里根的最大遗产：全球关注老年痴呆症 “里根为战胜老年痴呆症做出两项最大 贡献，一是极大地提高了公众对这种病的 认识，二是使人们勇于公开谈论这种疾病 。老年痴呆症过去是一种许多人羞于启齿 的病症，里根的勇气鼓舞了成千上万的病 患。” 美国老年痴呆症协会 资深副主席凯恩 一、什么是老年性痴呆症 老年性痴呆症又称阿尔茨海默病 (Alzheimers disease,AD )，是一种以 进行性认知障碍和记忆力损害为主的 中枢神经系统退行性疾病。 认知功能及认知障碍 认知是指人脑接受外界信息，经过加工处 理，转换成内在的心理活动，从而获取知识 或应用知识的过程。 认知功能包括感知觉、 记忆、注意、语言、思维、意识、结构运用 以及高级执行功能(如计划、组织及程序)、定 向力和自知力等。 认知障碍是指上述几项认知功能中的一项 或多项受损。 认知功能障碍(不同程度直至痴呆)主要包括: 记忆障碍包括近事记忆、个人经历记忆、生活中重大事件 的记忆障碍; 定向障碍，包括时间、地点、人物的定向障碍; 语言功能障碍，包括找词困难，阅读、书写和理解困难; 视空间功能障碍; 人格异常; 情感障碍; 不同程度的认知功能降低，认知能力包括汁算力、判断力 、 想像力、创造力、思维能力、综合能力、分析和解决间题 能力; 常伴有行为和感觉异常; 严重认知功能或智能障碍最后导致病人日常生活能力、社 会交往和工作能力出现不同程度的减退甚或丧失(严重痴呆) 。 德国精神 科医生、神 经病理学家 Alois Alzheimer 二、阿尔茨海默病发病率 伴随着老龄化社会的到来，阿尔茨海默的发病率 呈现逐年上升趋势 被世界卫生组织列为二十一世纪五大重点疾病之 一。 全球每7秒（2005）、4秒（2012）、3.2秒（ 2015）就增加一个AD患者。痴呆症患者人数预计 将由2010年3600万人增至2050年1.15亿人（2012 ），1.315亿人（2015）。 我国（大陆地区）现有老年痴呆症患者1059 多万，并正以每20年翻一番的速度递增。预 计到2025年将达到1811.6万，到2050年将 达3218.4万。 2010年痴呆症相关费用总计6040亿美元，占 全球范围GDP的1%左右。2015年8180亿美 元，增加了35.4%。 全球阿尔茨海默病2011年报告显示， 及早诊断对健康、经济和社会有益处。报 告指出：为痴呆症相关长期护理费用日益 上涨而担心的各政府须“用于当下，省在 今后”。该报告根据经济分析评估预测， 及早诊断可以为高收入国家每位患者节省 净费用多达10,000美元。 2012世界阿尔茨海默病报告，题为“克服 痴呆症引发的耻辱感”。报告指出，近四分之一 （24%）的痴呆症患者隐瞒或掩盖他们患病的事 实，主要因为觉得这是一种耻辱。此外，40%的 痴呆症患者称他们被排除在日常活动计划之外。 令人吃惊的是，近三分之二的患者及其护理人员 认为他们的国家缺乏对痴呆症的了解。不管全球 各国多么努力地给予早期诊断、治疗、照顾及支 持，我们都面临着相同的基本问题：耻辱感本身 会阻碍人们承认自己的症状，与寻求所需要帮助 以继续维持有品质的生活。 2013年世界阿尔茨海默病报告（标题为“照 护之旅 - 痴呆症患者长期照护状况分析”）呼吁世 界各国政府将应对阿尔茨海默病列为工作重点，实 施全国性的应对计划并发起关于长期照护远期规划 的全国大讨论。 全球范围内60岁及以上的人群中，13%的人需 要长期护理。2010至2050年间，需要照料的老年 人数量将从1.01亿增加到2.77亿，即增加近两倍。 长期护理实际上主要是指阿尔茨海默病患者的照护 。需要个人护理的老年人中，约有一半的人患有阿 尔茨海默病，而养老院中80%的老年人都是痴呆症 患者。全世界用于阿尔茨海默病患者照护的费用超 过了6000亿美元，约占全球GDP的1%。 2014年世界阿尔兹海默病报告指出： 有说服力的证据表明，痴呆患病的人群风险可 通过减少烟草消费，更好地管控高血压、糖尿病 以及心血管危险因素而得到改善。有一个很好的 谚语：“心好，脑才好”。 基于以上证据，脑健康促进的讯息应被整合入 公共卫生促进运动的整体活动中。例如，在抵制 吸烟的运动，或提高对非传染性疾病（NCD）的 认知运动中，要告知公众，无论何时开始做出改 变都不算晚。 报告强烈建议痴呆应被纳入世界卫生组织（ WHO）及国家NCD计划。 2015年世界阿尔茨海默病报告：老年痴呆 症的全球影响 该报告对老年痴呆的患病率、发病率、成 本和趋势进行了分析。指出： 2015年全世界 患老年痴呆症4680万人。这个数字几乎每20年 翻一番, 年到2030 年达到7470万，到2050年 达到1.315亿。这些新的估计高于2009年世界 老年痴呆症报告的12% - 13%。2010年痴呆症 相关费用总计6040亿美元，占全球范围GDP的 1%左右。2015年8180亿美元，增加了35.4% 。 2016全球失智症報告 改善失智者的醫療服務品質、覆蓋率及照顧 成本 今年全球失智症報告著眼於失智症醫療品質及覆蓋 率，報告指出在先進國家中，失智症確診率大約為五成 ，然而在中低收入國家卻僅有一成的確診率，過度專科 化的結果無法應付節節攀升的失智症人口。當前的失智 症專科門診已不足以應付如此龐大的需求，報告中強調 提升基層或社區醫療在失智症照護的責任，有助於提高 失智症確診率、降低醫療支出，也能持續關懷的失智者 的多元需求。失智症專科醫師應扮演培訓及督導的角色 ，提昇基層醫師失智症醫療服務的能力。其次，失智者 伴隨許多慢性疾病，因此需要基層醫療更多投入失智症 照護，以提供失智者的全人照護，並降低跌倒、感染及 譫妄的機會，這是未來的重要目標。 老年痴呆正逐渐年轻化，老年痴呆正逐渐年轻化， 提前十年！提前十年！ 用脑过度导致记忆认知障碍 熬夜、生活无规律、透支使用、超负荷接受信息 等不良用脑情况可能会影响到日后是否痴呆。 压力太大 压力过大、长时间的高度紧张等应激状态下，肾 上腺素2受体被激活后，增强分泌酶活性，使 A产生增加。 慢性病提前 高血压、高胆固醇和糖尿病都会增加早老性痴呆 症的发病机会。 2014年世界阿尔兹海默病报告中指出： 虽然在很多高收入国家，心血管方面的保健已 经得到了很好的改善，但在其它地区仍在恶化 。许多低收入特别是中等收入国家出现了心血 管病、高血压及糖尿病增多的模式。在未来几 十年里，痴呆患病率的最大增幅将出现在低中 收入国家，在这些地区，危险因素正在成为日 趋严重的问题。 三、AD的临床表现 痴呆的临床表现包括认知损害症 状、非认知性神经精神症状及体 征和社会生活功能减退方面。 早期阿尔茨海默氏病 很难想起近期的事情和谈话 很难记住月份或星期 失去财务管理的能力 置身于社交环境之外，或对之表示冷漠 做饭和购物变得越来越困难 判断力差难于作出明智的决定 容易遗失物品 视空间辨认障碍 中期阿尔茨海默氏病 p行为出现问题 易怒、多疑、反应过度和偏执狂 神志恍惚 反复提问题或口中总是念念有词 进食困难 夜猫子（即晚上不知疲倦、兴奋异常） 失禁 惧怕洗澡 聚集收藏物品 幻觉性行为异常 暴力行为 p 从需要别人帮助选择衣服和提醒自己更换衣服，发展到需要有人帮助穿 衣服 p 从需要别人提醒照料自己，到需要有人帮助洗澡、服药、刷牙、上卫生 间等 p 语言表达和理解更加困难 p 空间方位感应问题（例如无法把桌子摆好） p 丧失阅读、写作和计算能力 p 失去协调能力 p 需要每周七天，每天 24 小时的不间断监护 p 有时会无法辨认家人和朋友 晚期阿尔茨海默氏病 p不能沟通 p不能辨认人、地方和物体 p不能自己照料自己 p丧失行走的能力 p丧失微笑的能力 p肌肉可能萎缩 p吞咽可能困难 p可能发生痉挛 p体重下降 p大部分时间用于睡眠 p可能表现出需要吮吸物品 p失禁 四、AD的诊断 痴呆的诊断可以采取三个步骤:确定痴呆诊 断;判断痴呆程度;与非痴呆鉴别。 国际上通用的痴呆诊断标准是美国精神病 学会修证的精神病的诊断和统计手册第四版 (DSM-,1994)和世界卫生组织颁布的国 际疾病分类 ICD(世界卫生组织国际疾病分类)-10痴呆诊断标准 A痴呆的证据及严重程度 (1)学习新东西发生障碍，严重者对以往的事情回忆有障碍，损害的内容可以是 词语或非词语部分。不仅是根据患者的主诉，而且通过客观检查作出上述障碍 评价。并根据下列标准分为轻、中和重度损害 轻度:记忆涉及日常生活，但仍能独立生活，主要影响近期记忆，远期记忆 可以受或不受影响 中度:较严重的记忆障碍，已影响到患者的独立生活，可伴有括约肌功能障碍 重度:严重的记忆障碍，完全需他人照顾，有明显的括约肌功能障碍 (2)通过病史及神经心理检查证实智能衰退，思维和判断受影响 轻度:其智能障碍影响到患者的日常生活，但患者仍能独立生活，完成复杂任 务有明显障碍 中度:智能障碍影响到患者的独立生活能力，需他人照顾，对任何事物完全缺 乏兴趣 重度:完全依赖他人照顾 B出现上述功能障碍过程中，不伴意识障碍，且不发生于谵妄时 C可伴有情感、社会行为和主动性障碍 D临床诊断出现记忆和(或)智能障碍至少持续6个月以上。出现下列皮质损害的 体征时更支持诊断，如:失语、失认、失用。CT、MRI、SPECT和PET等影像学 出现相应的改变 美国精神病学会第四版精神病的诊断和统计手册（DSM-R）中老年性痴呆 诊断的标准 A认知功能障碍表现在以下两个方面 (1)记忆力障碍(包括短期和长期记忆力障碍) 短期记忆障碍:表现为基础记忆障碍，通过数字广度测验至少3位数字表现为辅 助记忆障碍，间隔5分钟后不能复述3个词或3件物品名称 长期记忆障碍:表现可以是不能回忆本人的经历或一些常识 (2)认知功能损害至少具备下列一项 失语:除经典的各类失语症外，还包括找词困难，表现为缺乏名词和动词的空洞 语言;类比性命名困难，表现在1分钟内能说出动物的名称数，痴呆病人常少于 10个，且常有重复 失用:包括观念运动性失用 失认:包括视觉和触觉失认 抽象思维或判断力损害:包括计划、组织、程序及思维能力损害 B上述两类认知功能障碍明显干扰职业和社交活动，或与个人以往相比明显减退 C不只是发生于谵妄的病程之中 D上述损害不能用其他精神及情感性疾病来解释 中国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMD-3)阿尔茨海默病诊断标准 (1)阿尔茨海默(Alzheimer)病(老年性痴呆) 症状标准 符合器质性精神障碍的诊断标准 全面性智能损害 无突然的卒中样发作，疾病早期无局灶性神经系统损害的体征 无临床或特殊检查提示智能损害是由其他躯体或脑的疾病所致 下列特征可支持诊断，但不是必备条件: A.高级皮层功能受损，可有失语、失认或失用; B.淡漠、缺乏主动性活动，或易激惹和社交行为失控; C.晚期重症病例可能出现帕金森症状和癫痫发作; D.躯体、神经系统，或实验室检查证明有脑萎缩 尸解或神经病理学检查有助于确诊 严重标准:日常生活和社会功能明显受损 病程标准:起病缓慢，病情发展虽可暂停，但难以逆转 排除标准:排除脑血管病等其他脑器质性病变所致智能损害、抑郁症等 精神障碍所致的假性痴呆、精神发育迟滞，或老年人良性健忘症 (2)阿尔茨海默病，老年前期型(阿尔茨海默病痴呆，老年前 期型) 诊断标准 符合阿尔茨海默病的诊断标准，发病年龄小于65岁 有颞叶、顶叶，或额叶受损的证据，除记忆损害外，可 较早产生失语(遗忘性或感觉性)、失写、失读、失算，或失 用等症状 发病较急，呈进行性发展 (3)阿尔茨海拱病，老年型(阿尔茨海默病痴呆，老年型) 诊断标准 符合阿尔茨海默病的诊断标准，发病在65岁以后 以记忆损害为主的全面智能损害 潜隐起病，呈非常缓慢的进行性发展 (4)阿尔茨海默病，非典型或混合型(阿尔茨海默病痴呆，非 典型或混合型) 符合阿尔茨海默病的诊断标准 临床表现不典型，如65岁以后起病却具有老年前期型临床 特征或同时符合脑血管病所致痴呆的诊断标准，但又难以作 出并列诊断者，可使用本编码 (5)其他或待分类的阿尔茨海默病(待分类阿尔茨海默病痴呆) 阿尔茨海默病无法确定为哪一型时用本编码 中文版简易智能状态检查（MMSE） 姓名 性别 年龄 文化程度 编号 序列号 得分 总分 痴呆：无，有（轻、中、重）MCI：无，有 正确 1 错误 0 指导语 现在问你几个问题，大多数问题很容易回答。看看你的注意力、 记忆力和计算力如何，年龄大了，记忆力和注意力差一些，我尽 量讲慢一点，请你努力正确回答。 定向 现在问你几个问题 （1）今年的年份？ （2）现在是什么季节？ （3）今天是几号？ （4）今天是星期几？ （5）现在是几月份？ （6）你能告诉我现在我们在哪里？例如，现在我们在哪个省，市？ （7）你住在什么区（县）？ （8）你住在什么街道（胡同名或乡镇名）？ （9）我们现在是第几楼？ （10）这儿是什么地方（地址、门牌号）？ 识记 现在我说三件东西的名称，在我讲完之后，请你重复说一 遍，请您好好记住这三件东西，因为等一下要再问您（请 仔细说清楚，每样东西一秒钟） 三种东西是：皮球、国旗、树木，请您把这三样东西说一 遍（以第一次答案记分） （1）皮球 （2）国旗 （3）树木 现在请您从减去，然后从所得的数再减去，如此一 直计算下去，把每一个答案告诉我，直到我说“停”为止 （若错了，但下一次答案都是对的，那么只记一次错误） （4）1007（93） （5）937（86） （6）867（79） （7）797（=72） （18）72-7（=65） 停止！或不能计算者测倒背数：52437 回忆 现在请您告诉我，刚才让您记住的三件东西的三样东西是什么？ （19）皮球 (20) 国旗 （21）树木 语言 （22）（访问员：拿出你的手表） 请问这是什么？ (23) (拿出你的铅笔) 请问这是什么？ (24） 现在我要说一句话，请清楚地重复一遍，这句话是“四十四 只石狮子”（只许说一遍，只要正确，咬字清楚的才记1分） （25）（访问员：把写有“闭上您的眼睛”大字的卡片交给受访者）请 照着这卡片所写的去做（如果他闭上眼睛记1分） （访问员：说下面一段话，并给他一张空白纸，不要重复说明，也不要示范 ） 请用右手拿纸，再用双手把纸对折，然后将纸放在你的大腿上。 （26）用右手拿纸 （27）把纸对折 （28）放在您的大腿上 （29）请您说一句完整的意义的句子（句子必须有主语，动词） (30)(访问员：把卡片交给受访者)这是一张图，请你在同一张纸上照样把它 画出来，（对：两个五边形的图案，交叉形成个小四边形）。 总分范围为0-30分。分界值以下为有认知功能缺 陷或符合痴呆诊断，分界值以上为正常。近年及过 去多数文献报道，将异常标准定为24分。 MMSE 18-23分为轻度痴呆 16-17分为中度痴呆 15分为重度痴呆。 MMSE是最具影响认知障碍筛选及确诊工具之一 。用时短（1次检查5-10min）方法简便，易于推广 。已被广泛用于认知功能研究综合检查用具的组成 部分。 傅仁杰教授等提出的老年痴呆的诊断标准 （1）记忆能力减退，表现在对近事记忆能力和远事记忆能力的减退， 尤其是近事记忆能力减退。 （2）判定能力减退，即判定人物、物品、时间、地点等能力减退。 （3）计算能力减退，计算数字和倒述数字能力均减退。 （4）识别能力减退：识别空间位置和结构能力减退。 （5）语言能力减退：包括理解别人语言和回答能力减退。有文化者， 阅读、书写能力减退。 （6）思维能力减退：抽象思维能力下降，如不能解释谚语，不能区别 词语的相同点和不同点，不能给事物下定义等。 （7）个性改变：性情孤辟，表情淡漠，语言啰啰嗦重复，狭隘自私，固 执偏激，或无理由欣快，易于激动或暴怒，失常哭笑，或拾破烂 当珍宝收藏。 （8）人格改变：性格特征改变，道德伦理缺乏，不知羞耻，当众大小 便，或性行为异常，当众手淫。 3与非痴呆鉴别 在痴呆的鉴别诊断中，首先要做的很关键的一步 是把痴呆与其他认知疾病区分开。其中，痴呆早期 与正常老年人认知改变(良性衰老性健忘)、抑郁或谵 妄的鉴别是老年病科常见的棘手的诊断问题，很容 易把它们错误地诊断为痴呆。 q智能与智力 智能或智力行为是“指一个人进行一种有目的动 作、合理的思维、有效的应付环境的综合精神能力” 认知功能包括感知觉、记忆、注意、语言、思 维、意识、结构运用以及高级执行功能(如计划、组 织及程序)、定向力和自知力等。 q老年认知功能障碍 老年认知功能障碍(CognitiveImpairment)一般分为三种: 第一种即增龄相关记忆障碍(AAMI)，亦随年龄增长出现的记 忆减退，一般属良性，界定标准为记忆商MQl00分，简易 智力状态检查量表MMSE结果正常(2830分)。 第二种即轻度认知障碍(MCI)，其界定标准是MMSE2427 分，记忆商MQl00分，每年约5%10%可转化为AD，因而 可视之为痴呆前期状态。 第三种即老年期及老年前期严重的认知障碍，亦即老年期痴 呆。老年期痴呆主要为老年性痴呆(又称阿尔茨海默病， AlzheimersDisease,AD)与血管性痴呆 (VascularDementia,VD) 与年龄相关记忆损害的鉴别 良性记忆障碍见于正常老年人的记忆减退， 是一种常见现象，又称老年良性记忆障碍或老年 生理性记忆减退。记忆减退是老年人的正常衰老 性认知改变，也是痴呆的首发症状和核心症状， 在老年人群中的发生率很高。 良性老年性遗忘与老年痴呆的鉴别 良性老年性遗忘 老年性痴呆 发病机理 是生理性增龄过程 是脑部病理性过程 病 程 非进行性病程 进行性病程 主要症状 记忆力减退(主观) 还有智力障碍 定向力障碍 无 有 社会活动障碍 无 有 人格改变 无 有 幻觉和妄想 无 有 自知力 良好 有障碍 年龄相关记忆损害(AAMl)标准 (1)年龄在50岁以上。 (2)主诉(下列的日常生活多因记忆下降而出现障碍): 不能想起人名或放物品的地方; 不能想起学到的语言和工作; 不能想起电话号码或邮编; 说过的话不能立即重复; 记忆损害的进展缓慢。 (3)关于最近的记忆损害标准:记忆测验的成绩在年 轻成人所得平均值的一个标准差(SD)以下。 (4)有关智力的标准:WAIS的词汇分测验9分。 (5)非痴呆:MMSE24分。按其定义，可认为它是生 理性衰老所伴随的记忆力下降，但从标准内容来看 ，也可认为它包括了痴呆早期的状态。 与轻度认知损害的鉴别 轻度神经认知损害(Mild Cognitive Impairment, MCI) 诊断标准，它主要包括: 记忆缺陷主诉，最好由他人证实; 日常生活活动正常; 一般认知功能正常; 与年龄不符的记忆功能异常; 无痴呆。 根据MCI的概念和诊断标准，诊断MCI时，首 要的任务就是要与痴呆鉴别。 老年人的记忆或认知改变可以分为三种情况: 1.老年人的稳定的记忆减退，即良性衰老性健忘， 属于正常衰老的范畴; 2.进展性的轻度认知损害，具有发展成痴呆的高 危险性，但尚不符合痴呆的诊断标准，理论上它 属于病理状态，可以认为是痴呆的前期或极早期; 3.痴呆综合征，属疾病概念，但痴呆与进展性的轻 度认知损害在病理上可能是一个连续的过程。 阿尔茨海默氏症的及早诊断： 1.大脑扫描技术检测活体大脑中淀粉质斑块 2.认知测试： 一分钟能记多少单词 背诵自己知道的动物名称 常识性测试 观察步态变化判断认知一种简单有效的诊断方法 在2012年阿尔茨海默病协会国际会议 (Alzheimers Association Information Conference，AAIC 2012) 上公 布的最新研究结果显示，步态障碍如步伐缓慢或姿势异 常可以说明认知功能的退化。 步速和步态异常可以成为判断认知功能是否损害的依据 瑞士巴塞尔运动中心： 步态测量采用了一个10米长的电子走道，走道上安装 了近3万个综合压力感应器。所有参与者必须完成一次“正常 ”走路和两次不同的“双重任务”即在正常走路的同时大 声往回倒数或说出动物的名字。 结果显示：老年痴呆者患者走得要比轻度认知功能障碍 患者要慢，但后者又比那些认知功能健康的人走得慢。 运动功能损害通常与痴呆症有关，有些步态变化甚至 可能出现在认知功能退化被传统测试方法检查出来之前。 步态各个因素可能与相应的认知能力和功能有关 荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学部： 每位参与者要完成一次正常的步行、一次足尖足跟衔接行走（后 脚的脚趾直接碰到前脚的脚跟）和一次转弯。步态变量被分成七个 独立的因素： 步调（指步幅时间和步频） 步速（指步幅长和速率） 支撑时间（指在一只或两只脚上花费的时间） 可变性（指不同人步态的不同） 支撑面（体现跨距宽和步宽） 踵趾步态（踵趾步态出错次数） 转弯（转弯所需的时间和步数） 结果显示： 信息处理速度与步态中的步调相关。 执行能力与步速和步态可变性有关。 精细运动速度与踵趾步态有关。 记忆功能与步态的任何一个因素都不相关。 来自 AAIC 2014 的丹麦哥本哈根2014年7月16 日召开的阿兹海默症协会国际会议的最新研究成果 ： 气味识别测试：两项研究提供了更多证据显示 ，脑细胞功能的丧失和记忆力恶化与气味识别能力 相关。气味识别缺陷与从轻度认知障碍向阿兹海默 症转变风险的增加有关。不能正确识别气味可能预 示着认知障碍和阿兹海默症的发展。研究对象在气 味识别测试中的分数每下降一个点，其阿兹海默症 风险就增加大约10% 来自 AAIC 2014 的丹麦哥本哈根2014年7月16 日召开的阿兹海默症协会国际会议的最新研究成果 ： 眼睛测试：另外两项针对用眼睛测试来检测阿兹 海默症的可能性进行了研究。一项结果显示大脑中 beta-淀粉样蛋白水平与视网膜中检测到的水平有重 大关系。在另一项研究中，通过比较基于眼睛晶状 体测试的淀粉样蛋白水平和来自大脑PET扫描的淀 粉样斑块形成估计值能够准确区分阿兹海默症患者 和非阿兹海默症患者。 来自 AAIC 2014 的丹麦哥本哈根2014年7月16 日召开的阿兹海默症协会国际会议的最新研究成果 ： tau PET 扫描：研究人员发现不同大脑区域的 tau 堆积与记忆力下降密切相关。在影响记忆的大 脑区域出现大量 tau 堆积的研究参与者在三年的记 忆测试中表现很差。研究结果表明 tau PET 扫描在 老年痴呆症早期检测以及识别阿尔兹海默症与老年 痴呆症研究参与者的潜在价值。 CT、MRI检查 MRI检查显示皮质性脑萎缩 和脑室扩大，伴脑沟裂增宽 。 五、阿尔茨海默病的主要病理特征 神经细胞内神经原纤维缠结(NT) 细胞外老年斑形成(SP) 神经元大量死亡与丢失 六、阿尔茨海默病发病机制假说 A 毒 性 学 说 Tau 蛋白过度磷酸化机制 胆 碱 能 学 说 基 因 学 说 氧化应激学说 炎 症 学 说 钙 超 载 学 说 多 A 毒 性 学 说 A肽形成A纤维 ，促使氧自由基生成 ，引起细胞膜脂质过 氧化物增多，破坏细 胞膜功能，使细胞膜 通透性增加，细胞外 钙离子进入细胞内， 破坏钙平衡，且影响 线粒体功能，导致能 量代谢障碍，这些均 能损伤细胞器、细胞 膜和细胞骨架，从而 引起细胞死亡。 (1) A可与乙醇脱氢酶( ABAD)结合，阻止了烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸( NAD)与ABAD的结合，干 扰线粒体中呼吸链的电子传递和ATP产生； (2) A能增强钙离子通道的活动或形成可通透钙 离子的孔道； (3)增强谷氨酸介导的兴奋毒性，抑制钠钙交换 体，选择性抑制钾通道，损害钠钾泵 活性导致 胞内钙水平升高； (4) A能刺激活性氧物质和自由基的产生，引起 神经元细胞的氧化应激损伤； u A神经毒性作用 (5)激活小胶质细胞和星形胶质细胞，激活炎症反应； (6)激活促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK) 、钙蛋白酶(calpain ) 、 周期素依赖性激酶5(Cdk5) 、活化Src家族的酪氨酸激酶，促使 Tau蛋白发生超级磷酸化； (7) A能激活C-Jun氨基端激酶/应激活化蛋白激酶(JNK/SAPK)通 路，诱导Fas配体而促使细胞凋亡， (8)在AD发病的早期阶段，大量A可过度激活Wnt信号通路，促 使处在不同分化阶段的神经元过早进入有丝分裂，导致神经元 细胞数量补充不足; 在AD发病晚期阶段，大量A抑制Wnt基因 ，干扰Wnt信号通路而诱导凋亡基因的表达，均导致成熟的神经 元大量死亡。 A的来源 -淀粉样肽 （-amyloid peptide，简写为A或A） 淀粉样前体蛋白APP 是一个单跨膜蛋白, 其编码基因位于21 号染色体。 The beta-amyloid fragments begin coming together into clumps outside the cell, then join other molecules and non-nerve cells to form insoluble plaques. 2.体内A的清除 正常情况下，脑内持续产生A，但机体 有效的清除能阻止A的聚集。因此，AD 病理过程中出现的A聚集也可以看作是体 内A平衡失调造成的。脑内A的清除主 要包括细胞外降解，细胞内吞和转运出脑 三种方式 细胞外降解 脑啡肽酶(neprilysin,NEP) 胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme, IDE) 内皮素转化酶 (endothelin-converting enzyme,ECE) 血管紧张素转换酶(angiotensin-convertinge nzyme,ACE) 纤溶酶和基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)等 NEP 是位于轴突和突触膜的型跨膜糖蛋白， 属中性M13Zn金属蛋白酶家族，其活性位点朝向 膜的胞内或胞外侧，十分有利于降解象A一样的 胞质外的肽。 IDE 也称insulysin，是110KD的中性琉基金属内 肽酶，IDE的活性位点包含His-Glu-aa-aa- His(HGXXH)序列，其中，两个组氨酸与锌离子和 谷氨酸的连接在酶的催化中起了核心作用。IDE主 要存在于胞质、内涵体、过氧化物酶体和细胞表 面。主要参与降解细胞内可溶性A单体。 脑内A的细胞内吞清除 A的内吞由低密度脂蛋白受体相关蛋白 (LDL receptor related protein, LRP)和清道 夫受体(scavenger receptor, SR)介导。 LRP介导可溶性A复合物的内吞 SR介导纤维化的A(fA)的内吞。 脑内A的转运清除 血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)转运 实验研究显示：脑微血管内皮细胞株上存在低 密度脂蛋白受体相关蛋白一1 的表达。 生理状态下血脑屏障具有强大的清除脑内A l 4 0 的能力。低密度脂蛋白受体相关蛋白一1 与 脑内A l 4 0 外流转运密切相关。 外周使用 淀粉样蛋白吸附剂凝溶胶蛋白促 进脑内 A l 4 0的外流转运。 脑内A的转运清除 血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)转运 经非特异性脑间质液(interstitial fluid, ISF) 泵流到脑脊液(CSF)后进人血流而清除。 脑内绝大多数的A是经BBB途径转运出 脑，10%-15%的A由ISF泵流清除。 Asp-Ala-GluPhe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr- 1 5 10 Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe- 11 15 17 20 Ala-Glu-AspGlu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala- 21 25 30 Ile-Ile- Gly-Leu-Met-VAL-Gly-Gly-Val-Val- 31 33 35 40 Ile-Ala 41 42 A1-42肽的一级结构: 3. A的结构与聚集 折叠 转折处 3. A的结构与聚集 4. A级联学说 与AD相关基因APP，PS-1，PS-2基因突变及其它因素 A产生和堆积增多 A42寡聚作用和纤维化作用沉积呈现弥散性斑块（plaque） A寡聚体对突触有轻微的效应 激活小胶质细胞和星形胶质细胞 渐进性突触和神经轴索损伤 神经元离子平衡发生改变：氧化损伤 激酶/磷酸酯酶活性改变（缠结tangle） 广泛的神经元/神经轴索功能障碍，并具有介质缺损的细胞死亡 老年性痴呆 5. 靶向A的治疗策略 减少A的生成、增加A清除、预防或逆转A聚集、 抑制A的毒性。这些药物包括: 、水解酶抑制剂； A免疫接种疗法可减少血浆和脑组织内的A； HMG-CoA还原酶抑制剂（statins）可调节胆固醇介导的 A的转运； CPHPC等与血清淀粉样物质P成分（serum amyloid P component,SAP）结合协助A清除； 抗A聚集剂： 转运金属鳌合物（如氯碘羟喹） 片层阻断肽等 Tau 蛋白过度磷酸化机制 tau蛋白是一种微管结结合蛋白，与微管蛋白结结 合促进进其聚合形成微管，微管是细细胞骨架的组组成成 分，构成细细胞内在的支持结结构并参与轴轴突运输输。 当tau蛋白发生高度磷酸化，与微管结合的功 能 受到影响，导致细胞骨架的瓦解和神经细胞的死 亡 及NFT的形成。 胆 碱 能 学 说 各种原因引起的基底前脑胆碱能神经元损伤以 及与此相关的皮层及海马等脑区的胆碱能神经传递 受损，引起学习记忆减退和认知障碍，产生痴呆症 状。正常基底前脑的胆碱能神经元合成大量乙酰胆 碱经投射纤维输送至大脑皮质和海马，乙酰胆碱被 认为与学习和记忆有关，而海马是学习记忆的重要 解剖基础，基底前脑胆碱能神经元的退变以及皮质 和海马Ach的减少是AD的突出特征，从而导致以记 忆和认识功能障碍为主的多种临床表现。 基因突变学说 l 与AD相关的基因主要有4 个： 淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein ,APP) 早老素-1 (presenilin-1 , PS-1) 、 早老素-2 (presenilin-2 , PS-2) 载脂蛋白E (ApoE) 基因 l APP、PS-1、PS-2基因突变使A产生过多。ApoE 基 因变异可通过某些途径改变A的清除，导致脑中弥 漫性、纤维状在脑组织中滞留。 ApoE 4基因可导 致A的迅速沉积。是AD的一个危险因子。 EOAD(早发性阿尔茨海默病) 致病基因 APP基因 PSEN1和PSEN2 APP基因 位于染色体21q21. 1-21. 3 的淀 粉样前体蛋白( APP) 基因，由18 个 外显子和17 个内含子组成，长度约为 170 kb，编码770 个氨基酸。APP 具 有促进和维护神经元生长的生理作用 ，其蛋白酶降解主要通过两条途径。 -分泌酶途径: 即非淀粉样蛋白 生成途径。由、 分泌酶依次切割， 产生胞外分泌型APP( sAPP) 、P3( A17-40或A17-42) 片段和APP 细 胞内结构域片段。由于 分泌酶作用 位点位于A16 17 位氨基酸残基之 间，故不产生完整的A 片段，该方 式不会导致SP 的形成。 -分泌酶途径: 即淀粉样蛋 白生成途径。由和-分泌酶依次 切割，产生胞外sAPP、A( A40、A42) 片段和APP 细胞内 结构域片段。 生理状态下，以-分泌酶途径 为主，而病理状态下则以-分泌酶 途径为主，产生过量A40和A42 ，形成以A 沉积为核心的老年斑 。 目前为止，APP 基因已发现39 个突变。 8 个为21 号染色体基因组片段的重组突变， 与伴发脑血管淀粉样变早发性常染色体显性 遗传AD 有关。 其余31 个突变为点突变，其中24 个为致病 性、6 个为非致病性、1 个机制不详。 PSEN1和PSEN2 PSENl 基因定位于14q24. 3，包括13 个外显 子，3 12 号外显子编码含有467 个氨基酸 的跨膜蛋白PS-1。 PSEN2 基因位于1q31-42，包括12 个外显子 ，3 12号外显子编码含有448 个氨基酸的 蛋白质PS-2。 PS1和PS2主要存在于树突的内质网，PS2少 量存在于高尔基体。 PS1能调节APP的分泌，而PS2则参与细胞 的转运和剪切并影响细胞的基础凋亡。 PSEN1 突变约31种，点突变 PS1能调节APP的分泌 研究发现PSEN1 突变通过A42增加和( 或) A40减少，导致A42与A40的比 值升高而影响AD 发病。 PSEN2 PSEN2 基因突变部分外显遗传，患者发病年龄通 常在40 90 岁之间，临床表型多不典型。 研究表明，PS2的C末端肽（ALG-3）的表达可保护 神经细胞免于凋亡。 突变的PS2基因表达产物C末端肽水解酶的影响而 作用于APP的水解过程，使聚集性A产生增多而发 生沉淀，并能协助A升高细胞内钙、加重氧自由基 产生和促进线粒体膜电位下降，从而引发细胞凋亡 LOAD(晚发性阿尔茨海默病) 易感基因 载脂蛋白E（ApoE）基因 CLU（聚集素）基因 微管相关蛋白tau蛋白（MAPT）基因 补体受体1（CR1）基因 Sortilin相关受体（SORL1）基因 线粒体外膜转移酶40（TOMM40）基因 PLAU（尿纤溶酶原激活物）基因 钙平衡调节1（CALHM1）基因 载脂蛋白E（ApoE）基因 ApoE 是一种多形性蛋白，基因编码位于19 号染 色体( 19q13. 2) ，全长3. 7 kb，含4 个外显子和3 个内含子，有6 种亚型: 纯合子2/2、3 /3、4 /4 和杂合子2 /3、2 /4、3 /4。 大量研究均证实ApoE4 等位基因为LOAD的危险 因素，等位基因2、3 在抗AD 方面有保护作用 。 也有研究表明，4 更容易与A 结合，影响A 代 谢而在AD 发生中起作用。 ApoE基因在AD产生过程 中的作用 损害胆碱能神经元 A量异常增多 使tau蛋白过度磷酸化 ApoE与胆碱能神经元的构筑和功能密切相 关，Ach在胆碱能神经元内的合成，其胆碱主 要来自膜磷脂，尤其是磷脂酰胆碱和磷脂酰乙 醇胺。 在正常情况下，ApoE主要通过其LDL受体 被神经元识别和内部化，而使膜磷脂保持常态 平衡，有利于Ach合成。研究发现ApoE4能使 磷脂转运发生异常，从而使胆碱含量降低，导 致Ach合成减少。 用免疫组化方法研究发现所有类型的淀粉样蛋白 沉积中均有ApoE存在，且是与多聚A形成复合物。 ApoE-A复合物最佳结构成纤维状，为AD脑内淀粉样 主要成分。 正常情况下，ApoE通过被神经元上的LDL受体相 关蛋白（LRP）摄取从神经纤维网中清除A，表明 ApoE在调节和参与淀粉样蛋白的形成和变形中起着重 要的作用。ApoE-A相互作用发生变化，ApoE4与A 亲和力结合降低，使ApoE4清除A效率低下，导致大 量A在细胞外浓度形成淀粉样蛋白，从而促进AD的 发病。 CLU（聚集素）基因 CLU 基因定位于人类染色体8p21，含449个氨基 酸，相对分子质量为75 000 80 000，编码聚 集素Clusterin，(又称载脂蛋白J: ApoJ) ，是 一种普遍存在的异源二聚体硫酸化糖蛋白，其功 能是清除细胞碎片及淀粉样蛋白。 CLU 有多种生物功能，其中能与可溶性A 以特 异性和可逆性方式结合，形成易透过血脑屏障的 复合物，另外，CLU 和ApoE 联合可抑制A 沉积 ，协同调控A 经血脑屏障的清除，说明ApoJ 在 淀粉样变性过程中发挥重要作用. CLU 基因发生突变，失去对脑的 保护作用，脑内淀粉样蛋白斑块沉积 ，进而导致AD 发生。全基因组相关 性分析显示，CLU 基因多态性位点 rs11136000 与AD 患病风险密切相关 ，携带CLU 基因的人罹患AD 的风险 要高16%，但其作用机制并不清楚。 微管相关蛋白tau( MAPT) 基因 微管相关蛋白tau( MAPT) 基因位于染色体 17q21. 3，长度为100 kb，含16 个外显子 ，该基因编码tau 蛋白。 由于MAPT 基因2、3、10 外显子转录后 mRNA 选择性剪辑，在成人脑内存在6 种 tau 蛋白的异构体，其结构差异在于N 端有 0 2 个插入子及C 端有3 4 个串联重复 单元。 NFT 是AD 中最典型的病理特征 之一，NFT主要由双股螺旋纤维( PHF) 构成，其主要成分是过磷酸化 tau蛋白的各种异构体，提示tau 蛋白 过磷酸化与AD 相关。 有学者认为，MAPT 基因与AD 发病风险之间具有相关性，但目前缺 乏突变证据。 CR1(补体受体1) 基因 CR1 基因位于1q32，含有38个外显子，长约133 kb，该基 因启动子区域缺乏一个TATA盒。 CR1 主要功能调节补体级联反应，调解免疫黏附和吞噬作用 ，主要表达在红细胞、单核细胞、中性粒细胞、也有一些在 T淋巴细胞。 有研究表明，A 聚集可激活并结合补体C3b，转基因鼠模 型研究显示，补体C3b 表达水平升高与A 聚集同时出现， 而CR1 通过产生和结合补体C3b 参与并介导A 的吞噬、降 解和清除，从而起到神经元保护作用。 CR1 基因单核苷酸多态性( rs3818361，P = 0. 014，优势比 OR = 1. 15) 对AD 易感性具有极显著的意义 Sortilin(分拣蛋白)相关受体（ SORL1）基因 SORL1 基因( 亦称为LR11) 位于染色体 11q23. 2-q24. 2，长度为177. 49 kb，编码 SORL1 受体为膜蛋白，属于低密度脂蛋白 受体家族成员，穿梭于质膜、内涵体和高 尔基体，在神经元细胞中发挥转运作用。 SORL1 受体可以阻止APP 形成A， SORL1 受体表达减少将导致脑内高水平的 A，导致AD 的发生。 Rogaeva 等首先报道了6 个 不同人群的SORL1 基因序列中的 单核苷酸多态性( SNP) 研究结果 ，关联分析表明SORL1 基因SNP 与SAD（散发性阿尔茨海默病） 有关，但存在种族差异性。关于 SORL1 基因多态性与SAD 相关性 ，结论众说纷纭。 线粒体外膜转移酶40 （TOMM40）基因 位于在19 号染色体的TOMM40 和 APOE 基因的3和5端分别被约2kb 碱基 分开。TOMM40 基因编码线粒体外膜的 一个转移酶。 TOMM40 和APOE 基因存在高度连锁不 平衡，也许与ApoE4 在这区域突变导 致发病有关。 Roses 等研究证实长的 TOMM40 poly- T 重复序列( 19 39 个核苷酸) 在rs10524523 位点与 LOAD 发病年龄早有关，而短的 TOMM40rs10524523 等位基因( 11- 16 个核苷酸) 突变LOAD 发病年龄较 晚，poly-T( rs10524523) 的突变，有 可能是预测LOAD 发病较为明确候选 基因位点。 PLAU（尿纤溶酶原激活物）基因 PLAU 基因( plasminogen activator urinary) 定位于第10 号染色体长臂2 区2 带2 亚带( 10q22. 2) 上，长7258 bp，由11 个外显子 和10 个内含子组成，成熟mRNA 长度为2. 4 kb，表达产生单链糖基化多肽尿激酶原。 研究表明，纤溶酶系统参与AD 脑中A 的 清除与降解，其中由PLAU 基因编码的尿激 酶型纤溶酶原激活剂( uPA) 在A 清除过程 中发挥重要作用 近年来，位于PLAU 基因第6 外显子上rs2227564 位点的C/T 错义多态成为研究者关注的热点，此位点 C/T 错义多态可使位于2 个 片层结构连接区的脯氨 酸变为亮氨酸( P141L) ，影响uPA 与纤维蛋白结合功 能。 基因调控区尤其是启动子区，可能通过改变基因 的转录活性参与疾病的发病过程。已有研究表明，中 国人群中PLAU 近端启动子区存在两个多态性位点- 25C/T( rs2227579) 和43G/T( rs2227580) ，并与AD 发病具有高度相关性，推测PLA