胆碱受体激动剂ppt课件

第六章 胆碱受体激动药 胆碱受体激动药与胆碱受体结合，激动受体 ，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆 碱受体亚型的选择性，可分为： 第一节 M胆碱受体激动药 乙酰胆碱 毛果芸香碱 第二节 N 胆碱受体激动药 烟碱 胆碱酯类： 乙酰胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱，醋甲胆碱 生物碱类： 毛果芸香碱、槟榔碱、毒蕈碱 M胆碱受体激动药 乙酰胆碱 M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱 M样作用（小剂量） (1)心血管系统：心率减慢（负性频率），心搏力 减弱，血管平滑肌扩张。总效应使血压下降(迷 走神经)。 (2)平滑肌：胃肠道运动增加，小支气管、膀胱、 尿道及子宫收缩。虹膜括约肌收缩。 (3)腺体分泌：消化腺、唾液腺、胃腺、胰腺、肠 腺、胆汁、汗腺、泪腺分泌增加。 *4 M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱 N样作用（大剂量） (1)NN受体激活：全部植物神经节兴奋，亦激活肾 上腺素髓质，释放肾上腺素。 总效应：副交感效应占优：胃肠道、泌尿道平滑 肌收缩、腺体分泌增多； 交感效应占优：心缩力增强增快，小血 管收缩，血压上升。 (2)NM受体激活：骨骼肌收缩。 【药理作用】 静脉注射小剂量乙酰胆碱，产生兴奋胆碱能 神经节后纤维的作用：心率减慢、血管舒张、血 压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔括约 肌收缩、腺体分泌增加。 剂量增大，产生类似兴奋全部植物神经和运 动神经的作用；兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织，使 之释放肾上腺素。故在大剂量乙酰胆碱作用下， 全部神经节兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的 平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强， 小血管收缩，血压升高。 无临床应用，常作药理实验工具药！ 问题：给犬注射M受体 阻滞剂（阿托品）后， 再注射大剂量Ach， 犬的血压、心率将 有何改变？ ACh ACh 阿托品 ACh ACh 2g 50g 2mg 50g 5mg ACh对犬血压的影响 毛果芸香碱 眼球 眼球壁 内容物 外膜 中膜 内膜 角膜 巩膜 虹膜 睫状体 脉络膜 视网膜 房水 晶状体 玻璃体 眼球壁分为外膜，中 膜和内膜；外膜又可 分为角膜和巩膜，中 膜分为虹膜，睫状体 和脉络膜，内膜只有 一层视网膜 眼球的内容物包括房 水，晶状体和玻璃 体。 视觉的形成 外界物体反射来的光线 ，经过角膜、房水，由 瞳孔进入眼球内部，再 经过晶状体和玻璃体的 折射作用，在视网膜上 能形成清晰的物象。物 象刺激了视网膜上的感 光细胞，这些感光细胞 产生的神经冲动，沿着 视神经传入到大脑皮层 的视觉中枢，就形成视 觉 M胆碱受体激动药 毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品) 作用机制：直接激动M受体 药理作用：对眼睛和腺体作用最明显。 眼睛：缩瞳 降低眼内压 调节痉挛 腺体(汗腺、唾液腺）：分泌增加 拟胆碱药和抗胆碱药对眼的作用 上：抗胆碱药的作用 下：拟胆碱药的作用 箭头表示房水流通及睫状肌收缩或松驰的方向 拟胆碱药和抗胆碱药对眼的作用 上：抗胆碱药的作用 下：拟胆碱药的作用 箭头表示房水流通及睫状肌收缩或松驰的方向 (2) (M) 瞳孔括约肌(M) 瞳孔扩大肌(1) 房水出路 (箭头示房水回流方向) 缩瞳后 ，扩大 了前房 角的空 隙，使 眼内压 降低 调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心 部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增 大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。 晶状体 睫状肌 悬韧带 临床应用 1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药 物。 特点：作用快、温和、短暂， 刺激性小，渗透性好。 2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状 体粘连。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部 放疗后的口腔干燥。 N胆碱受体激动药 烟碱（Nicotine） 尼古丁， 由烟草中提取 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产 晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后 含烟碱12%。 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上 有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死 亡快。 药理作用 小剂量兴奋神经节N受体,大剂量抑制。 长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压 、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。 第七章 抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶(cholinesterase, ChE) 乙酰胆碱酯酶(AChE) 存在于胆碱能神经末梢，红细胞和肌组织中， 可在胆碱能神经末梢与效应器接头或突触间隙 终止ACh作用，其水解活性极高。 假性胆碱酯酶 存在于神经胶质细胞，血浆及肝脏中，对ACh 特异性较低，还能水解苯甲酰胆碱。 胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程示意图 Glu：谷氨酸 Ser：丝氨酸 His：组氨酸 第一步 第二步 第三步：水解 抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明(neostigmine) 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类 抗胆碱酯酶药作用 易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明(neostigmine) 作用机制：可逆性抑制胆碱酯酶(ChE)， 使ACh大量堆积。 药理作用： 产生M样和N样作用 对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱 ，对骨骼肌兴奋作用最强；其原因是：抑 制AChE；直接激动骨骼肌N2； 促进运动 神经末梢释放ACh 新斯的明 临床应用：重症肌无力；手术后腹胀气和 尿潴留；阵发性室上性心动过速；非去 极化型肌松药过量中毒。 不良反应：胆碱能危象 其它抗胆碱酯酶药：毒扁豆碱（毒扁豆）、吡 啶斯的明、酶抑宁、加兰他敏（石蒜科）、 依酚氯铵、安贝氯铵、地美溴铵、哈伯因和 他克林、石杉碱甲（96年批准上临床，千层塔）。 双眼去除动眼神经后，左眼滴毛 果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认 为哪只眼的瞳孔会缩小？ 兔 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 杀虫剂：敌百虫、乐果、敌敌畏等 毒气：沙林、梭曼、塔崩等 工业增塑剂 毒性作用机制：与胆碱酯酶（ChE）结合，持续 抑制ChE，使体内ACh大量堆积，产生一系列M 样和N样症状。 中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜。 中毒表现 急性毒性： 轻症：M样症状为主：眼（瞳孔缩小）、腺体（分泌增加）、 呼吸系统（支气管平滑肌收缩，呼吸困难）、胃肠道（呕心 ，呕吐，腹痛，腹泻）、泌尿系统（大小便失禁）、心血管 系统（心律减慢，血压下降）。 中度中毒：M样+N样症状；N样症状有肌束颤动，肌无力等。 重度中毒：M样+N样+CNS症状；CNS由兴奋到抑制直至昏迷。 慢性中毒： 主要症状：神经衰弱、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及 瞳孔缩小等。 有机磷酸酯类中毒的防治 预防：加强管理 急性中毒解救： 消除毒物 使用解毒药 及早、足量、反复使用阿托品(阿托品化) 同时使用ChE复活剂(中、重度中毒者) 慢性中毒的治疗 ChE复活剂 碘解磷定 药理作用： 1、使磷酰化ChE游离，恢复活性。 2、与游离的有机磷酸酯结合，阻止它们继续 抑制ChE。与ChE结合，减少有机磷酸酯与 ChE结合。 该药T1/2=1小时，故应每小时反复给药。 氯磷定作用与碘解磷定相似，但副作用较小。 胆碱能激动剂 直接作用间接作用 乙酰胆碱 卡巴胆碱 毛果芸香碱 可逆的不可逆的 新斯的明 毒扁豆碱 加兰他敏 有机磷农药 胆 碱 酯 酶 复 活 剂 第八章 抗胆碱药 胆碱受体阻断药（cholinoceptor blocking drugs)能 与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱 作用，却妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与 胆碱受体结合，从而拮抗拟胆碱作用。 分类： 受体选择性不同分：M13、N1、N2胆碱受体阻断 药； 用途不同分：平滑肌解痉药，神经节阻断药， 骨骼肌松弛药和中枢性抗胆碱药。 东莨菪碱 第一节 阿托品及阿托品合成代用品 （M胆碱受体阻断药） 1. 阿托品及阿托品类生物碱： 阿托品 山莨菪碱 东莨菪碱 樟柳碱 阿托品药理作用 阿托品可竞争性地拮抗乙酰胆碱，或其它M胆碱受体激动 药对M受体的激动作用。阿托品和乙酰胆碱均可和M受体结合 ，不同的是阿托品与受体结合后，并不能激动受体，反而阻 断乙酰胆碱与受体的结合，因此阻断了乙酰胆碱的活性。 抑制腺体的分泌（唾液腺、汗腺） 眼：瞳孔扩大，眼内压升高，调节麻痹。 松弛内脏平滑肌 解除迷走神经对心脏的抑制 扩张血管改善微循环作用 中枢兴奋作用 剂量 腺体 对唾液腺、呼吸道腺体分 泌抑制明显 胃酸分泌作用弱，但哌仑西 平作用明显 抑制汗腺分泌 用于全身麻醉前给药 严重盗汗、流涎症。 临床应用 眼 阻断瞳孔括约 肌M受体，a 受 体相对占优势 扩瞳，可持续 7-10日 阻断睫状肌的M 受体调节麻痹 ，视近物不清 （可维持7 12日) 可致眼内压 虹膜、睫状体炎 验光 配镜（儿童,准确测出 晶状体屈光度) 青光眼禁用。 平滑肌 胃肠平滑肌 降低胃肠平滑肌的收缩幅度和 频率 蠕动 胃肠括约肌 幽门括约肌若处于收缩状态， 则可松弛 膀胱 膀胱逼尿肌松弛、三角肌收缩，减少 排尿 输尿管 作用弱，对输尿管和肾绞痛效果差 胆管 对胆道系统作用不明显 支气管 作用弱,支气管哮喘主要用拟肾上腺 素药 心脏 心率增快: 阻断心脏M2受体,心率 ， 青壮年增加更明显（2mg 心率 35-40次/分) 心率减慢？0.4-0.6mg 心率 4-8次/分。 阻断了副交感神经节后纤维突触 前膜M1受体，抑制了负反馈效应， 使Ach释放增多。 治疗窦房阻滞、房室传导阻滞引起的缓 慢型心律失常。如窦性心动过缓等 其他 阻断M受体,解救磷酸酯类中毒 和某些毒蕈中毒某些毒蕈中毒。 1-2mg 兴奋延脑和大脑，4 mg 中枢兴奋明显，10 mg 以上，中 枢中毒症状明显。 不良反应及其防治 阿托品作用广泛，当利用某一作用时,其他作用便可 成为副作用。 一般治疗量时，常见的副作用有口干、视力模糊、心悸 等 过量中毒时，上述症状加重，还会出现高热、呼吸加快 、烦躁不安、幻觉、惊厥等。 严重中毒时，出现昏迷、呼吸麻痹等。最小致死量成人 为80-130mg。 误服中毒量的颠茄果、曼佗罗果、洋金花或莨菪根 茎等，也可出现上述中毒症状。 中毒解救除洗胃等排出胃内药物的措施外，可注射 拟胆碱药。 山莨菪碱 作用与阿托品相似，稍弱，对胃肠道和 血管平滑肌解痉作用选择性较高，毒性低 主要用于感染性休克和内脏平滑肌绞痛。 东莨菪碱 外周作用与阿托品相似，对眼和腺体作 用较阿托品强，其特点是对中枢有较强的 抑制作用，可用于晕动病、麻醉前给药及 震颤麻痹的治疗。 2. 阿托品的合成代用品 为克服阿托品不良反应较多的缺点，通过 对其结构进行的改造，合成了一些副作用 较少的代用品，主要有两类： 扩瞳药 后马托品：适用于一般眼科检查。 解痉药 异丙托溴铵 哌仑西平（pirenzepine） 哌仑西平是一选 择性M1受体阻断 药，可选择性地 阻断胃壁细胞上 的M1受体，抑制 胃酸分泌，但对 M2、M3受体的 阻断作用较弱。用 于治疗消化性溃疡。 N胆碱受体阻断药 N2胆碱受体阻断药又称为骨骼肌松弛药，简称肌 松药。肌松药与骨骼肌神经肌肉接头的运动终板 膜（突触后膜）上的N2受体结合后，阻碍神经肌 肉接头处的神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松 弛，可作为麻醉辅助剂用于全身麻醉。应用肌松 药后，可在较浅的全身麻醉下，获得外科手术所 需的肌肉松弛度，因此能减少全麻药的用量。根 据作用机制的不同，此类药物可分为去极化型和 非去极化型 两类。 N胆碱受体阻断药的常用药： 琥珀胆碱 （除极化型肌松药） 筒箭毒碱 （非除极化型肌松药） N胆碱受体阻断药 除极化型肌松药 作用机制：和神经肌肉接头突触后膜N2受体结合， 产生与ACh相似的持久除极化，使突触后膜的 N2胆碱受体不能对ACh引起反应，而引起骨骼 肌松弛。 特点：先有短暂的肌震颤,很快转为松驰；易 产生快速耐受性；抗ChE药不能对抗此类药的 肌松作用，反能加强；治疗量无神经节阻断 作用。 ? ? 作用机理 琥珀胆碱和N2受体结合离子通道开放， Na+内流引起终板膜去极化(类似Ach)，但去极化 时间长于Ach引起的去极化。？因为琥珀胆碱由 假性胆碱酯酶水解,水解速度慢（需0.12分钟,而 水解Ach只需100s)。导致Na+通道持续开放和 持续去极化。 此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对Ach的敏感性， 强的电刺激可使肌肉收缩。 相阻断 ： 相阻断（去敏感阻滞，高频电刺激也 不引起肌肉收缩）： 琥珀胆碱代谢慢，持续去极化未及时复极， 动作电位不能扩布。 虽然N受体对Ach具有亲和力，但Ach不能使 离子通道打开，其表现类似非去极化药物引 起的作用（如筒箭毒箭） 。 特点： (1)初始短期肌束颤动而后肌肉麻痹 （肌肉瘫痪）：为什么？ 因为琥珀胆碱可激活N2受体，使离子 通道打开，引起终板膜去极化。 因琥珀胆碱在突触间隙分布不匀， 不能使运动终板膜同步去极化，其电位变 化也不能同步，不能产生扩布性动作电流。 病人清醒时用有窒息感，应先用硫喷妥钠 麻醉后，再用琥珀胆碱。 (2)抗AchE药，如新斯的明，不能拮抗其作用，即 中毒时不能用新斯的明解救。 琥珀胆碱由假性AcE水解，假性AchE分布广， 但在神经肌肉接头处浓度低，代谢慢（0.1-2min） 而ACh为真性AchE水解（100秒），新斯的明 也抑制假性AchE，使