病因与危险因素证据课件

第九章第九章 病因与危险因素证病因与危险因素证 据的分析与评价据的分析与评价 evidenceevidence 如何寻找证据？如何寻找证据？ 病因与危险因素研究的主要方法病因与危险因素研究的主要方法 1 1 随机对照试验（随机对照试验（randomized controlled trial, randomized controlled trial, RCTRCT） 前瞻性研究前瞻性研究 因果关系论证强度最佳因果关系论证强度最佳 1 1 队列研究（队列研究（cohort studycohort study） 因到果的研究设计因到果的研究设计 前瞻性队列研究（前瞻性队列研究（perspective cohort studyperspective cohort study ） 回顾性队列研究（回顾性队列研究（retrospective cohort studyretrospective cohort study ） 3 3 病例病例- -对照研究（对照研究（case control studycase control study） 回顾性研究病因和危险因素最常用方法回顾性研究病因和危险因素最常用方法 结论的科学性较前瞻性研究的证据为差结论的科学性较前瞻性研究的证据为差 4 4 现况调查现况调查 流行病学病因和有关危险因素调查中最常用流行病学病因和有关危险因素调查中最常用 的方法的方法 病因与危险因素研究的主要方法病因与危险因素研究的主要方法 证据可信度分级证据可信度分级 n n 级证据来自高质量随机对照试验级证据来自高质量随机对照试验 n n 级证据的级证据的RCTRCT有方法学重大缺憾有方法学重大缺憾 n n 级证据来自非级证据来自非RCTRCT或病例分析或病例分析 推荐意见推荐意见 n n A A级意见由级意见由级证据支持，准确而无偏倚，级证据支持，准确而无偏倚， 可直接用于患者可直接用于患者 n n B B级由级由级证据支持，存在局限性，将被高级证据支持，存在局限性，将被高 质量研究所取代质量研究所取代 n n C C级意见常在级意见常在级证据基础上，支持强级证据基础上，支持强 度较弱，仅有指导意义度较弱，仅有指导意义 意义意义 一、根据真实性的病因证据采用特异性干预一、根据真实性的病因证据采用特异性干预 二、根据因果效应的证据指导临床决策二、根据因果效应的证据指导临床决策 三、因果证据的应用，应兼顾社会效益及社会三、因果证据的应用，应兼顾社会效益及社会 的需要的需要 一则病例一则病例 1 1名名7474岁女性病人由于髋关节炎需要止痛岁女性病人由于髋关节炎需要止痛 治疗，她和她的私人医生发现非药物措施和治疗，她和她的私人医生发现非药物措施和 对乙酰氨基酚治疗的止痛效果不佳。考虑了对乙酰氨基酚治疗的止痛效果不佳。考虑了 利弊关系，她的私人医生给她开了其它的非利弊关系，她的私人医生给她开了其它的非 甾体类抗炎药物甾体类抗炎药物(NSAIDs)(NSAIDs)，这种药物疗效确，这种药物疗效确 切，最初也能够耐受其副作用。不幸的是治切，最初也能够耐受其副作用。不幸的是治 疗了两个月后，病人因为胃溃疡出血住进了疗了两个月后，病人因为胃溃疡出血住进了 医院。医院。 n n 年龄？年龄？ n n 性别？性别？ n n 基础疾病？基础疾病？ n n NSAIDsNSAIDs药物治疗？药物治疗？ n n 药物治疗时间？药物治疗时间？ n n 药物种类、剂量？药物种类、剂量？ 该病人可能存在哪些胃该病人可能存在哪些胃 溃疡的危险因素？溃疡的危险因素？ 如何来验证这些因素与消化性 溃疡之间确实存在因果关系？ NSAIDsNSAIDs与消化性与消化性溃疡溃疡 1.1.非甾体类抗炎药物能引起消化性溃疡吗？非甾体类抗炎药物能引起消化性溃疡吗？ 2.2.是否某些非甾体类抗炎药引起消化性溃疡的危险性比其他是否某些非甾体类抗炎药引起消化性溃疡的危险性比其他 药物大？药物大？ 3.3.是否某些患者服用非甾体类抗炎药发生溃疡的危险性较其是否某些患者服用非甾体类抗炎药发生溃疡的危险性较其 他患者更大？他患者更大？ 4.4.如何能最有效的预防溃疡的发生？如何能最有效的预防溃疡的发生？ 5.5.如果发生了溃疡，如何得到最佳的愈合？如果发生了溃疡，如何得到最佳的愈合？ 6.6.对于以前就患有溃疡病的患者，如何预防溃疡的复发？对于以前就患有溃疡病的患者，如何预防溃疡的复发？ 问题问题1 1：非甾体类抗炎药治疗的危险因素有：非甾体类抗炎药治疗的危险因素有 哪些？哪些？ 使用使用NSAIDsNSAIDs或阿司匹林的病人发生严重的上消化道事件的相对危险度的或阿司匹林的病人发生严重的上消化道事件的相对危险度的MetaMeta分析结果分析结果 第一作者第一作者终点指标终点指标药物药物相关研究个数相关研究个数统计量统计量统计值 统计值95%CI95%CI Hawkey, Hawkey, 19901990 2 2 溃疡出血溃疡出血 溃疡出血溃疡出血 溃疡穿孔溃疡穿孔 溃疡致死溃疡致死 阿司匹林阿司匹林 不含阿司匹林的非甾体药不含阿司匹林的非甾体药 不含阿司匹林的非甾体药不含阿司匹林的非甾体药 不含阿司匹林的非甾体药不含阿司匹林的非甾体药 4 4 4 4 4 4 4 4 RRRR RRRR RRRR RRRR 3.3(2.4-4.5)3.3(2.4-4.5) 3.1(2.3-4.2)3.1(2.3-4.2) 5.9(4.0-8.8)5.9(4.0-8.8) 7.6(6.2-9.4)7.6(6.2-9.4) Gabriel, Gabriel, 19911991 3 3 溃疡出血或溃疡出血或 穿孔穿孔 阿司匹林或不含阿司匹林的非阿司匹林或不含阿司匹林的非 甾体药甾体药 1616OROR2.7(2.5-3.0)2.7(2.5-3.0) Bollini, 1992Bollini, 1992 4 4 溃疡出血或溃疡出血或 穿孔穿孔 阿司匹林或不含阿司匹林的非阿司匹林或不含阿司匹林的非 甾体药甾体药 3434RRRR3.0(1.9-4.7)3.0(1.9-4.7) 注：RR=相对危险度；OR=优势比；(95%CI)=95%可信区间；数据都引证于原文 小剂量阿司匹林预防心血管疾病发生胃肠道副作用相关研究小剂量阿司匹林预防心血管疾病发生胃肠道副作用相关研究 相关试验相关试验病人特征病人特征病病 人人 数数 阿司匹林阿司匹林 用量（用量（mgmg） 平均随平均随 访时间访时间 结局事件结局事件阿司匹林阿司匹林 组发生率组发生率 % 安慰剂组安慰剂组 发生率发生率% RRI*RRI* (95%CI)(95%CI) NNH*NNH* (95%CI)(95%CI) Elwood,Elwood, 19741974 6565岁下急性心肌梗塞岁下急性心肌梗塞 123123 9 9 3003001212月月因副作用退出试验因副作用退出试验3.63.63.23.212% (-38-102)12% (-38-102)无差异无差异 Boysen,1988Boysen,1988颈动脉内膜切除术后颈动脉内膜切除术后30130150-10050-1002121月月因胃肠道副作用退出因胃肠道副作用退出2.02.02.62.6-24% (-8.3-232)-24% (-8.3-232)无差异无差异 AFASAK,AFASAK, 19891989 伴有慢性心房纤颤伴有慢性心房纤颤672 67275752424月月 胃肠道副作用退出胃肠道副作用退出 胃肠道出血退出胃肠道出血退出 1.21.2 0.30.3 0.90.9 0.00.0 33% (-70-691)33% (-70-691) 无差异无差异 无差异无差异 医生健康研究医生健康研究 , , 19891989 健康男性医生健康男性医生 220220 7171 325325 ( (隔日服用隔日服用) ) 6060月月 非溃疡的任何胃肠道症状非溃疡的任何胃肠道症状 上消化道溃疡上消化道溃疡 呕血或黑便呕血或黑便 35.035.0 1.51.5 3.63.6 34.034.0 1.31.3 2.52.5 2% (-2-5)2% (-2-5) 22% (-2-53)22% (-2-53) 47% (26-71)47% (26-71) 无差异无差异 无差异无差异 87(62-142)87(62-142) RISC,RISC, 19901990 伴有不稳定型伴有不稳定型 心绞痛病人心绞痛病人 79679675751212月月 因胃肠道副作用退出试验因胃肠道副作用退出试验 任何类型上消化道出血任何类型上消化道出血 1.81.8 5.85.8 1.31.3 1.31.3 39% (-55-335)39% (-55-335) 358% (76-1092)358% (76-1092) 无差异无差异 23(15-51)23(15-51) SALT,SALT, 19911991 年龄年龄50-7650-76岁，岁， 近期发生过小中风近期发生过小中风 136136 0 0 75751212月月 因消化道副作用退出因消化道副作用退出 任何类型消化道出血任何类型消化道出血 4.94.9 1.31.3 3.23.2 0.60.6 52% (-11-158)52% (-11-158) 128% (-30-636)128% (-30-636) 无差异无差异 无差异无差异 SAPAT,SAPAT, 19921992 年龄年龄30-8030-80岁，岁， 有心绞痛的病人有心绞痛的病人 203203 5 5 75755050月月任何类型胃肠道出血任何类型胃肠道出血1.11.10.60.686% (-31-402)86% (-31-402)无差异无差异 Silagy,Silagy, 19931993 7070岁以上健康人群岁以上健康人群4004001001001212月月 任何类型胃肠道副作用任何类型胃肠道副作用 任何类型胃肠道出血任何类型胃肠道出血 18.018.0 3.03.0 13.013.0 0.00.0 44% (-22-131)44% (-22-131) 无差异无差异 34 (19-158)34 (19-158) UK-TIAUK-TIA 19951995 近期有小的近期有小的 心脏病发作史心脏病发作史 162162 0 0 3003001-71-7年年 因胃肠道副作用退出试验因胃肠道副作用退出试验 因上消化道出血入院因上消化道出血入院 9.19.1 0.90.9 7.17.1 0.20.2 27% (-9-77)27% (-9-77) 253% (-26-1596)253% (-26-1596) 无差异无差异 无差异无差异 ESPS2,ESPS2, 19961996 近期有小的近期有小的 心脏病发作史心脏病发作史 660660 2 2 50502 2年年 因胃肠道副作用退出试验因胃肠道副作用退出试验 因任何类型的出血退出试验因任何类型的出血退出试验 5.45.4 1.21.2 4.94.9 0.20.2 9% (-11-35)9% (-11-35) 413% (141-993)413% (141-993) 无差异无差异 100 (71-171)100 (71-171) TPT,TPT, 19981998 高危人群中高危人群中 初级预防用药初级预防用药 508508 5 5 75756 6年年因上消化道出血入院因上消化道出血入院0.50.50.30.371% (-33-334)71% (-33-334)无差异无差异 英国的一项病例对照研究：纳入研究对英国的一项病例对照研究：纳入研究对 象为象为11211121例有消化道出血的患者，与来自社例有消化道出血的患者，与来自社 区的对照人群比较，每天服用区的对照人群比较，每天服用75mg75mg时时OROR值值 为为2.32.3、150 mg150 mg时时OROR值为值为3.23.2、300mg300mg时时OROR 值为值为3.93.9。 结论结论 n n 毫无疑问毫无疑问NSAIDsNSAIDs能够增加消化性溃疡的发病率能够增加消化性溃疡的发病率 ，最常见的严重并发症是消化道出血，最常见的严重并发症是消化道出血 n n NSAIDsNSAIDs引起的溃疡出血的相对危险度为引起的溃疡出血的相对危险度为2.1-5.52.1-5.5 ，发病率不同与研究设计方法有关，发病率不同与研究设计方法有关 n n 常用剂量阿司匹林引起消化性溃疡伴出血的相对常用剂量阿司匹林引起消化性溃疡伴出血的相对 危险度介于危险度介于1.5-3.31.5-3.3，小剂量阿司匹林的相对危，小剂量阿司匹林的相对危 险度可能会小一点险度可能会小一点 问题问题2 2：是否某些：是否某些NSAIDsNSAIDs比其他药物比其他药物 安全？安全？ n n 目前尚缺乏前瞻性的随机对照研究目前尚缺乏前瞻性的随机对照研究 n n metameta分析表明布洛芬是最安全的分析表明布洛芬是最安全的 NSAIDNSAID 特异性特异性COX-2COX-2抑制剂抑制剂 n n 代表药物是塞来考昔及罗非考昔代表药物是塞来考昔及罗非考昔 n n 消化道不良反应低于传统消化道不良反应低于传统NSAIDNSAID 结论结论 n n 布洛芬是目前最安全的一种非选择性布洛芬是目前最安全的一种非选择性 NSAIDsNSAIDs药物药物 n n 特异性特异性COX-2COX-2抑制剂似乎更安全，但还需进抑制剂似乎更安全，但还需进 一步证实一步证实 问题问题3 3：某些病人是否更易发生消化性溃：某些病人是否更易发生消化性溃 疡？疡？ 一般情况一般情况 激素治疗激素治疗 幽门螺杆菌幽门螺杆菌 一般情况一般情况 n n 证据来自回顾性病例对照及队列研究证据来自回顾性病例对照及队列研究 n n 老年人、有消化性溃疡病史及饮酒老年人、有消化性溃疡病史及饮酒 图10-2 因消化性溃疡合并症入院的病人中NSAIDs和皮质激素相互作用的病例对照研究结果。以年 龄和性别调整了每个亚组的95%可信区间。 激素治疗激素治疗 幽门螺杆菌幽门螺杆菌 n n 三个研究显示没有证据证明两者的关系三个研究显示没有证据证明两者的关系 n n 另三个研究表明两者之间存在负相关另三个研究表明两者之间存在负相关 结论结论 n n 高危因素是老年人、有消化性溃疡病史、服高危因素是老年人、有消化性溃疡病史、服 用激素及大量饮酒用激素及大量饮酒 n n 幽门螺杆菌是否是独立危险因素目前还存在幽门螺杆菌是否是独立危险因素目前还存在 争议争议 问题问题4 4：消化性溃疡及合并症的一级：消化性溃疡及合并症的一级 预防预防 米索前列醇米索前列醇 抑酸剂抑酸剂 根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌 米索前列醇米索前列醇 非甾体抗炎药使用者接受米索前列醇或安慰剂非甾体抗炎药使用者接受米索前列醇或安慰剂6 6个月个月MUCOSAMUCOSA结果（结果（88438843例）例） 结果结果 米索前列醇米索前列醇200ug 200ug gds,%gds,% 安慰剂，安慰剂，%RRR(95%CI)RRR(95%CI)NNT(95%CI)NNT(95%CI) 出出现现现现上消化道上消化道 溃疡溃疡溃疡溃疡 合并症合并症 .57.57.95.9540%(2-63)40%(2-63)265(135-5727)265(135-5727) 任何原因退出任何原因退出 试验试验试验试验 42.042.036.436.4 RRI(95%CI)RRI(95%CI)NNH(95%CNNH(95%C I) I) 15%(10-22)15%(10-22)18(14-29)18(14-29) 由于胃由于胃肠肠肠肠道症道症 状退出状退出试验试验试验试验 27.527.520.220.236%(26-47)36%(26-47)14(12-19)14(12-19) 注：RRR相对危险度降低率；RRI相对危险度增加率；NNT预防1例并发症需治疗的人数； NNH出现1例并发症需治疗的人数；95%CI95%可信区间。 非甾体抗炎药使用者预防内镜下可见的消化性溃疡的研究：非甾体抗炎药使用者预防内镜下可见的消化性溃疡的研究：5 5个米索前列醇与安慰剂对照研究结果个米索前列醇与安慰剂对照研究结果 试验试验 NSAIDNSAID 类型类型 米索前米索前 列醇剂列醇剂 量（量（ ug/dug/d） 样样 本本 量量 结局事件结局事件 米索前米索前 列醇组列醇组 发病率发病率 % 安慰剂组发病率安慰剂组发病率 % Graham,Graham, 19981998 任何任何 类类类类型型 400-400- 800800 420420 3 3个月个月发发发发生胃生胃溃疡溃疡溃疡溃疡 因腹泻退出因腹泻退出试验试验试验试验 3.53.5 4.34.3 21.721.7 0.70.7 VerdicktVerdickt， 19921992 双双氯氯氯氯 芬酸芬酸 400-400- 600600 3393391212周周发发发发生生溃疡溃疡溃疡溃疡4.04.011.011.0 Bolten,Bolten, 19921992 双双氯氯氯氯 芬酸芬酸 400-400- 600600 361361 4 4周后周后发发发发生生溃疡溃疡溃疡溃疡 非非溃疡溃疡溃疡溃疡 副作用退出副作用退出 0.00.0 6.26.2 3.33.3 5.55.5 Bardhan,Bardhan, 19931993 任何任何 类类类类型型 800800643643 1212周后周后发发发发生生溃疡溃疡溃疡溃疡 除除溃疡溃疡溃疡溃疡 外其他副作用退出外其他副作用退出 2.52.5 11.911.9 11.511.5 10.710.7 ElliottElliott， 19941994 任何任何 类类类类型型 400-400- 800800 282282 2 2周后周后发发发发生生溃疡溃疡溃疡溃疡 发发发发生任何生任何类类类类型腹泻型腹泻 2.22.2 13.913.9 9.79.7 4.14.1 合并结果合并结果 试验个试验个 数数 米索前列醇米索前列醇(%)(%)安慰剂组发病率安慰剂组发病率 RRR(9RRR(9 5%CI)5%CI) NNT(95%CI)NNT(95%CI) 消化性消化性溃疡溃疡溃疡溃疡 6 6 3 3 1212 76%76%（ 64-8364-83 ） 1212（10-1610-16） 非非溃疡溃疡溃疡溃疡 退出退出试验试验试验试验 2 2 1010 9 9 RRI(95RRI(95 %CI)%CI) NNH(95%CI)NNH(95%CI) 12%(-12%(- 24-66)24-66) 无差异无差异 因腹泻退出因腹泻退出试验试验试验试验 2 2 4 4 0.90.9 356%(356%( 59-59- 1206)1206) 33(21-75)33(21-75) 任何任何类类类类型腹泻型腹泻 4 4 27271313 103%103% （65-65- 250250） 8 8（6-116-11） 米索前列醇米索前列醇 抑酸药与安慰剂对照在长期服用抑酸药与安慰剂对照在长期服用NSAIDsNSAIDs者中的预防内镜下可见溃疡的作用者中的预防内镜下可见溃疡的作用 试验试验 药物药物剂量剂量结局事件结局事件活性药物，活性药物， % 安慰剂，安慰剂， % Ehsanullah, 1988Ehsanullah, 198859 59 雷尼替丁雷尼替丁150mg150mg8 8周后周后发发发发生生溃疡溃疡溃疡溃疡 除外除外溃疡溃疡溃疡溃疡 的其他原因退出的其他原因退出试验试验试验试验 7 7 1313 1212 1212 Robinson, 1989Robinson, 198960 60 雷尼替丁雷尼替丁150mg150mg8 8周后周后发发发发生生溃疡溃疡溃疡溃疡 8 8 1414 Levine, 1993Levine, 199361 61 尼扎替丁尼扎替丁150mg150mg3 3月后月后发发发发生生溃疡溃疡溃疡溃疡 10101414 非非溃疡溃疡溃疡溃疡 的其他原因退出的其他原因退出试验试验试验试验 16161717 Taha, 1996Taha, 199658 58 法莫替丁法莫替丁20mg20mg 6 6个月后个月后发发发发生生溃疡溃疡溃疡溃疡 15152626 40mg40mg 9 9 Cullen, 1998Cullen, 199857 57 奥美拉奥美拉唑唑唑唑20mg20mg 6 6个月后个月后发发发发生生溃疡溃疡溃疡溃疡 4 4 1616 非非溃疡溃疡溃疡溃疡 的其他原因退出的其他原因退出试验试验试验试验 6 6 8 8 药物种类药物种类溃疡发病率溃疡发病率RRR(95%CI) RRR(95%CI)NNT(95%CNNT(95%C I) I) 试验个数试验个数 活性药物活性药物 ，% 安慰剂，安慰剂， % 标标标标准准剂剂剂剂量量H2H2受体阻滞受体阻滞剂对剂对剂对剂对 抗抗剂剂剂剂 4 4 1010151537%37%（14-5414-54）1818（11-5511-55 ） 大大剂剂剂剂量量H2H2受体阻滞受体阻滞剂对剂对剂对剂对 抗抗剂剂剂剂 1 1 9 9 262664%64%（27-8227-82）7 7（4-174-17） 奥美拉奥美拉唑唑唑唑 1 1 4 4 161678%78%（26-9326-93）8 8（5-255-25） 注释：RRR=相对危险度降低率；NNT=预防1例不良时间的发生需要治疗的总例数；95%CI= 95%的可信区间 抑酸剂抑酸剂 根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌 香港的研究：香港的研究：100100例关节炎伴有幽门螺杆菌阳性例关节炎伴有幽门螺杆菌阳性 的患者被纳入试验，患者被随机分配（使用的是双的患者被纳入试验，患者被随机分配（使用的是双 盲、安慰剂对照的方式）到根治幽门螺杆菌治疗组盲、安慰剂对照的方式）到根治幽门螺杆菌治疗组 和对照组。和对照组。8 8周后使用内镜检查评价溃疡的发生率周后使用内镜检查评价溃疡的发生率 ，幽门螺杆菌根治组的患者有，幽门螺杆菌根治组的患者有7%7%发生了溃疡，对照发生了溃疡，对照 组有组有26%26%的患者发生溃疡。因此，绝对危险度降低的患者发生溃疡。因此，绝对危险度降低 率为率为19%19%，提示根治性幽门螺杆菌每治疗，提示根治性幽门螺杆菌每治疗6 6例患者例患者 可预防可预防1 1例溃疡的发生。例溃疡的发生。 结论结论 n n 米索前列醇能预防溃疡及其并发症米索前列醇能预防溃疡及其并发症 n n 抑制胃酸分泌能降低溃疡的发生率抑制胃酸分泌能降低溃疡的发生率 n n 对短期服用者应先根除幽门螺杆菌对短期服用者应先根除幽门螺杆菌 问题问题5 5：非甾体抗炎药所致消化性溃：非甾体抗炎药所致消化性溃 疡的治疗疡的治疗 米索前列醇米索前列醇 抑酸剂抑酸剂 根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌 米索前列醇米索前列醇 RothRoth等等RCTRCT：用米索前列醇：用米索前列醇800ug/d800ug/d，疗程，疗程 为为8 8周，服用米索前列醇组的患者有周，服用米索前列醇组的患者有67%67%的溃疡的溃疡 有所减轻，对照组仅有有所减轻，对照组仅有26%26%的溃疡有所减轻。的溃疡有所减轻。 绝对危险度降低率提示用米索前列醇每治疗绝对危险度降低率提示用米索前列醇每治疗3 3例例 ，能使，能使1 1例患者的消化性溃疡得到缓解。例患者的消化性溃疡得到缓解。 抑酸剂抑酸剂 表表10-6 10-6 噢美拉唑、米索前列醇与雷尼替丁在治疗噢美拉唑、米索前列醇与雷尼替丁在治疗NSAIDsNSAIDs所致消化性溃疡的随机对照试验研究概要所致消化性溃疡的随机对照试验研究概要 试验试验结果结果 噢美拉唑噢美拉唑 20mg,%20mg,% 米索前列醇米索前列醇 800ug,%800ug,% RBI(95%CI)RBI(95%CI)NNT(95%CI)NNT(95%CI) Hawkey, 1998Hawkey, 199866 66 8 8周后周后溃疡溃疡溃疡溃疡 愈合愈合767671716%6%（-3-17-3-17）无差异无差异 任何原因退出任何原因退出试验试验试验试验10101717 RRR(95%CI)RRR(95%CI) 15(8-56)15(8-56) 71%(13-160)71%(13-160) Yeomans, 1998Yeomans, 199865 65 8 8周后周后溃疡溃疡溃疡溃疡 愈合愈合8080 雷尼替丁雷尼替丁150mg 150mg bidbid RBI(95%CI)RBI(95%CI)NNT(95%CI)NNT(95%CI) 636327%(11-46)27%(11-46)6(5-11)6(5-11) 任何原因退出任何原因退出试验试验试验试验10101414 RRR(95%CI)RRR(95%CI) 无差异无差异 27%(-29-59)27%(-29-59) 注释： RBI=绝对利益增加率; NNT=需要治疗的例数; RRR=绝对危险度降低率; 95%CI =95%可信区间。 数据来源于原文。 根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌 表表10-7 10-7 抗生素根除幽门螺杆菌治疗抗生素根除幽门螺杆菌治疗NSAIDNSAID相关消化性溃疡与安慰剂比较的随机对照试验相关消化性溃疡与安慰剂比较的随机对照试验 相关试验相关试验结局结局溃疡类型溃疡类型 试验组试验组 ，% 安慰机安慰机 组，组，% Bianchi Porro, 1996Bianchi Porro, 199668 68 8 8周后周后溃疡溃疡 愈合愈合 DU (n = 25)DU (n = 25) GU (n = 45)GU (n = 45) 8686 7676 91*91* 90*90* Hawkey, 1998Hawkey, 199870 70 8 8周后周后溃疡溃疡 愈合愈合 DU (n = 40)DU (n = 40) GU (n = 41)GU (n = 41) 100100 7272 100100 100100 Chan, 1998Chan, 199869 69 8 8周后周后溃疡溃疡 愈合愈合 DU (n = 97)DU (n = 97) GU (n = 112)GU (n = 112) 9898 8888 100100 9494 累计结果累计结果相关试验个数相关试验个数 试验组试验组 ，% 安慰剂组安慰剂组 ，% RBRRBR (95%CI)(95%CI) NNHNNH (95%CI(95%CI ) ) 8 8周后周后DUDU愈合愈合 3 3 96969999 2%2%（-3-7-3-7 ） 无差异无差异 8 8周后周后GUGU愈合愈合 3 3 82829494 13%13%（4-4- 2222） 8 8（5-5- 2929） *没使用安慰剂做对照 原文中数据的计算使用的是实际治疗分析。 DU =十二指肠溃疡; GU=胃溃疡 , RBR=相对受益下降 , NNH=出现1例负作用所治疗的人数 , 95%CI 95%可信区间。 结论结论 n n 治疗治疗NSAIDsNSAIDs患者消化性溃疡有效方法是奥患者消化性溃疡有效方法是奥 美拉唑美拉唑20mg20mg治疗治疗8 8周。药物耐受性优于米索周。药物耐受性优于米索 前列醇前列醇 n n 对用抑酸药治疗对用抑酸药治疗NSAIDsNSAIDs所致消化性溃疡患所致消化性溃疡患 者，清除幽门螺杆菌无明显益处，可能还有者，清除幽门螺杆菌无明显益处，可能还有 阻碍作用阻碍作用 问题问题6 6：预防：预防NSAIDsNSAIDs所致消化性溃疡所致消化性溃疡 的复发的复发 米索前列醇米索前列醇 抑酸剂抑酸剂 根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌 米索前列醇米索前列醇 Agrawal Agrawal等等RCTRCT：384384名已治愈的名已治愈的NSAIDsNSAIDs 相关性溃疡患者，让患者服用双氯芬酸同时相关性溃疡患者，让患者服用双氯芬酸同时 服米索前列醇或安慰剂。服米索前列醇或安慰剂。1212个月后，服用米个月后，服用米 索前列醇组预防失败率是索前列醇组预防失败率是15%15%，安慰剂组是，安慰剂组是 31%31%。这相当于使用米索前列醇治疗。这相当于使用米索前列醇治疗1212个月个月 ，每治疗，每治疗6 6例例NSAIDsNSAIDs服用者可预防服用者可预防1 1例消化例消化 性溃疡复发。性溃疡复发。 预防长期服用预防长期服用NSAIDNSAID者的消化性溃疡：制酸药与安慰剂对照的试验结果者的消化性溃疡：制酸药与安慰剂对照的试验结果 相关试验相关试验药物种类药物种类剂量剂量结果结果 活性活性 药物药物,%,% 安慰剂，安慰剂， % RRRRRR (95%CI)(95%CI) NNTNNT (95%CI)(95%CI) Ten Wolde,Ten Wolde, 1996199673 73 雷尼替丁雷尼替丁300mg300mg bidbid 1212个月后个月后溃疡溃疡溃疡溃疡 复复 发发发发 30308080 63%63% (-2-86)(-2-86) 无差异无差异 Ekstrom,Ekstrom, 1996199672 72 奥美拉奥美拉唑唑唑唑20mg20mg odod 3 3个月后个月后溃疡溃疡溃疡溃疡 复复 发发发发 5 5 1717 76%76% （32-9232-92） 9 9 （7-147-14 ） , , 1997199774 74 法莫替丁法莫替丁40 mg40 mg bdbd 6 6个月后个月后溃疡溃疡溃疡溃疡 复复 发发发发 26265454 52%52% (13 to 74)(13 to 74) 4 4 (3 to 14)(3 to 14) 注：RBI =相对受益增加率; NNT= 1例患者显效需治疗的人数; 95%CI =95%的可信区间 抑酸剂抑酸剂 根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌 The HELP-NSAIDs study The HELP-NSAIDs study：经过：经过6 6个月的个月的 治疗，根治幽门螺杆菌对溃疡的复发没有影治疗，根治幽门螺杆菌对溃疡的复发没有影 响，分配入治疗组的病人的溃疡复发率为响，分配入治疗组的病人的溃疡复发率为 44%44%，接受安慰剂组的病人的复发率为，接受安慰剂组的病人的复发率为47%47% ，两组之间没有明显差异。，两组之间没有明显差异。 结论结论 n n PPIPPI能降低长期服用能降低长期服用NSAIDsNSAIDs者的溃疡复发者的溃疡复发 n n 米索前列醇可作为米索前列醇可作为PPIPPI的替代品的替代品 n n H2H2受体拮抗剂预防溃疡复发有一定局限性受体拮抗剂预防溃疡复发有一定局限性 n n 无证据表明根除幽门螺杆菌能长期预防无证据表明根除幽门螺杆菌能长期预防溃疡溃疡 复发复发 NSAIDsNSAIDs治治疗疗疗疗的建的建议议议议证证证证据等据等级级级级 1. 1.需要需要NSAIDsNSAIDs治治疗疗疗疗的患者，首的患者，首选选选选布洛芬，布洛芬，应应应应从能从能显显显显效的最小效的最小剂剂剂剂量开始量开始2A2A 2. 2. NSAIDNSAID引起消化性引起消化性溃疡溃疡溃疡溃疡 合并症的高危人群是：年合并症的高危人群是：年龄龄龄龄 7575岁岁岁岁、服用皮、服用皮质质质质激素、有消化激素、有消化 性性溃疡溃疡溃疡溃疡 史及大量史及大量饮饮饮饮酒。高危人群酒。高危人群应应应应考考虑给虑给虑给虑给 予予溃疡溃疡溃疡溃疡 的的预预预预防措施。防措施。 2B2B 3. 3.溃疡溃疡溃疡溃疡 的初的初级预级预级预级预 防防应应应应使用米索前列醇，并使用米索前列醇，并应应应应告知患者它的胃告知患者它的胃肠肠肠肠道副作用。如果有米索道副作用。如果有米索 前列醇禁忌症或病人不能耐受其副作用，前列醇禁忌症或病人不能耐受其副作用，给给给给病人服奥美拉病人服奥美拉唑唑唑唑。如果可能，有幽。如果可能，有幽门门门门螺杆螺杆 菌感染菌感染时时时时，在服用非甾体抗炎，在服用非甾体抗炎药药药药前行根治幽前行根治幽门门门门螺杆菌治螺杆菌治疗疗疗疗。 1A1A 4. 4. NSAIDNSAID导导导导致的消化性致的消化性溃疡应给溃疡应给溃疡应给溃疡应给 予奥美拉予奥美拉唑唑唑唑治治疗疗疗疗，疗疗疗疗效与米索前列醇相当。假如用奥效与米索前列醇相当。假如用奥 美拉美拉唑唑唑唑治治疗疗疗疗，根除幽，根除幽门门门门螺杆菌螺杆菌对溃疡对溃疡对溃疡对溃疡 的治的治疗疗疗疗没有明没有明显疗显疗显疗显疗 效。效。 1A1A 5. 5. 所有以前有消化性所有以前有消化性溃疡溃疡溃疡溃疡 的患者都有复的患者都有复发发发发的危的危险险险险性。如果患者需要性。如果患者需要继续继续继续继续 服用服用NSAIDNSAID治治 疗疗疗疗，应应应应同同时时时时服用奥美拉服用奥美拉唑唑唑唑。米所前列醇及雷尼替丁。米所前列醇及雷尼替丁对预对预对预对预 防防溃疡溃疡溃疡溃疡 复复发发发发有一定有一定疗疗疗疗效但不效但不 如奥美拉如奥美拉唑唑唑唑。根除幽。根除幽门门门门螺杆菌螺杆菌对预对预对预对预 防防溃疡溃疡溃疡溃疡 复复发发发发没有作用。没有作用。 1A1A NSAIDsNSAIDs相关性溃疡相关性溃疡 的初级及二级预防的初级及二级预防 注：这些建议制定于最近发表的有关环氧化酶2抑制剂的可靠数据之前。 抗分泌治疗预防消化性抗分泌治疗预防消化性 溃疡反复出血溃疡反复出血 病例梗概病例梗概 70 70 岁老年男性，黑便一天，曾有双膝骨关节炎岁老年男性，黑便一天，曾有双膝骨关节炎 的既往病史，口服布洛芬的既往病史，口服布洛芬 800mg 800mg 一天两次治疗。其一天两次治疗。其 最初值得注意的生命体征是静止心率最初值得注意的生命体征是静止心率 110/min110/min，血压，血压 90/60mmHg90/60mmHg。最初的红细胞压积显著下降为。最初的红细胞压积显著下降为 22%22%。 患者被收入患者被收入 ICU ICU 并静脉生理盐水予以复苏，同时输注并静脉生理盐水予以复苏，同时输注 了了 2 2 个单位的浓集人类红细胞。随后按照个单位的浓集人类红细胞。随后按照 ICU ICU 的标准的标准 规范给予了给予了规范给予了给予了 H2 H2 受体拮抗剂受体拮抗剂(H2RA)(H2RA)静脉注射。静脉注射。 内镜下，可见十二指肠球部溃疡以及暴露的血管内镜下，可见十二指肠球部溃疡以及暴露的血管 （未出血），对于暴露的血管用加热器探针行热凝固（未出血），对于暴露的血管用加热器探针行热凝固 术术 HPT) HPT)。当内镜治疗结束后，临床医疗被认为能进一。当内镜治疗结束后，临床医疗被认为能进一 步降低额外的溃疡并发症的发生率。步降低额外的溃疡并发症的发生率。 下列问题应特别予以考虑：下列问题应特别予以考虑： 1 1a. a. 是否是否 H2RAs H2RAs 能降低复发性溃疡的出血？能降低复发性溃疡的出血？b. b. 是否是否 H2RAs H2RAs 能降低手术或者进一步内镜治疗的需要？能降低手术或者进一步内镜治疗的需要？ c. c. 是否是否 H2RAs H2RAs 能降低死亡率？能降低死亡率？ 2 2 a.a.是否质子泵抑制剂是否质子泵抑制剂(PPIs) (PPIs) 能降低复发性溃疡的能降低复发性溃疡的 出血？出血？b.b.是否质子泵抑制剂是否质子泵抑制剂(PPIs)(PPIs)能降低手术或者能降低手术或者 进一步内镜治疗的需要？进一步内镜治疗的需要？ 3 3如果上述两种治疗方法中的一种有效，那么，是表如果上述两种治疗方法中的一种有效，那么，是表 明其对所有的消化性溃疡出血的病人都有效，还明其对所有的消化性溃疡出血的病人都有效，还 是仅仅只有某些特定的病人才能从中获益？是仅仅只有某些特定的病人才能从中获益？ n n 根据内镜下的不同特征可以将病人再次根据内镜下的不同特征可以将病人再次 发生消化性溃疡出血的机率区分为低、中、发生消化性溃疡出血的机率区分为低、中、 高风险三个等级。消化性溃疡再出血的发生高风险三个等级。消化性溃疡再出血的发生 率在溃疡床清洁的病人中小于率在溃疡床清洁的病人中小于 4%4%，而在溃，而在溃 疡床有扁平状色素斑的病人则小于疡床有扁平状色素斑的病人则小于 7%2,37%2,3。 相反，如果没有经过内镜治疗，相反，如果没有经过内镜治疗，85%85%的存在的存在 活动性出血的溃疡患者、活动性出血的溃疡患者、50%50%有未出血的可有未出血的可 见血管以及见血管以及 33%33%溃疡底有血凝块的溃疡患溃疡底有血凝块的溃疡患 者将会再次发生出血。者将会再次发生出血。 n n 内镜治疗，包括内镜治疗，包括 HPTHPT，多极电凝电灼止，多极电凝电灼止 血（血（MPECMPEC）以及硬化剂注射疗法已被证明）以及硬化剂注射疗法已被证明 在这些病人中存在再出血的高风险。最近的在这些病人中存在再出血的高风险。最近的 一项一项 Meta Meta 分析指出，内镜治疗可降低分析指出，内镜治疗可降低 40%40% 的患者再出血的几率，使的患者再出血的几率，使 60%60%的患者免于的患者免于 外科手术治疗并使死亡率降低外科手术治疗并使死亡率降低 60% 60% 。上述。上述 结果只适用于存在活动性出血的溃疡患者或结果只适用于存在活动性出血的溃疡患者或 者有未出血的可见血管的溃疡患者。对于溃者有未出血的可见血管的溃疡患者。对于溃 疡基底部有血凝块或色斑的患者则无法从内疡基底部有血凝块或色斑的患者则无法从内 镜疗法中获益镜疗法中获益 。 n n 对对H2RAsH2RAs效用的系统评价，其文献纳入应符合下列效用的系统评价，其文献纳入应符合下列 选择标准：选择标准：(1)(1)设计设计= =随机化试验，随机化试验，(2)(2)总体总体= =有消化有消化 性溃疡出血的成年患者，性溃疡出血的成年患者，(3)(3)干预干预= =安慰剂对照以及安慰剂对照以及 (4)(4)结果结果= =消化性溃疡出血再发消化性溃疡出血再发 n n 对对PPIsPPIs效用的系统评价，其文献纳入应符合下列选效用的系统评价，其文献纳入应符合下列选 择标准：择标准：(1)(1)设计设计= =随机化试验，随机化试验，(2)(2)总体总体= =有消化有消化 性溃疡出血的成年患者，性溃疡出血的成年患者，(3)(3)干预干预=PPIs=PPIs与与H2RasH2Ras或或 者安慰剂对照以及者安慰剂对照以及(4)(4)结果结果= =消化性溃疡出血再发，消化性溃疡出血再发， 致需要外科手术或内镜治疗或死亡致需要外科手术或内镜治疗或死亡 H H2 2 RAs RAs 在消化性溃疡出血患者中的在消化性溃疡出血患者中的 研究研究 MEDLINE MEDLINE联合以下关键词联合以下关键词AND AND AND AND AND AND （ AND AND AND AND AND AND ）搜索了）搜索了1980-1980- 19991999年间已发表的英语和非英语文献，共找到文献年间已发表的英语和非英语文献，共找到文献 106106篇。阅读标题和摘要后，仅有篇。阅读标题和摘要后，仅有4 4篇文献篇文献9-129-12符合符合 选择标准。由同一位作者（选择标准。由同一位作者（W.P.W.P.）对这）对这4 4篇文献（篇文献（ 19851985年前后各年前后各2 2篇）进行全文检索阅读，并利用这篇）进行全文检索阅读，并利用这 些文章的参考文献进一步筛查了相关的研究，找到些文章的参考文献进一步筛查了相关的研究，找到 了一篇于了一篇于19851985年发表的年发表的Meta-Meta-分析。因此，分析。因此，1 1篇篇MetaMeta - -分析分析1313以及以及2 2篇随机临床试验篇随机临床试验(RCTs) (RCTs) 构成了我们评构成了我们评 价价H2RAsH2RAs效用的资料。效用的资料。 PPI PPI 治疗消化性溃疡出血的研究治疗消化性溃疡出血的研究 MEDLINE MEDLINE和和EMBASEEMBASE搜索了搜索了1980-19991980-1999年间已发表的英语年间已发表的英语 和非英语文献。在和非英语文献。在EMBASEEMBASE中，我们联合了以下关键词进行搜中，我们联合了以下关键词进行搜 索，胃分泌抑制剂、消化性溃疡、胃出血、随机或大型临床试索，胃分泌抑制剂、消化性溃疡、胃出血、随机或大型临床试 验（验（stomach secretion inhibitors, peptic ulcer, stomach stomach secretion inhibitors, peptic ulcer, stomach hemorrhage, and random or major clinical studies.hemorrhage, and random or major clinical studies.），共找），共找 到潜在性文献到潜在性文献3434篇。在篇。在MEDLINEMEDLINE中的检索项如下：中的检索项如下： peptic ulcer AND AND AND AND or or ，共找到可能的相关文献，共找到可能的相关文献4545篇。篇。 所有的引文由同一位作者所有的引文由同一位作者(P.S.)(P.S.)进行重新检索和复习后，共找进行重新检索和复习后，共找 到到1313篇相关引文。利用这些文章的参考文献进一步筛查了相篇相关引文。利用这些文章的参考文献进一步筛查了相 关的研究，又找到了关的研究，又找到了4 4篇相关引文。最后，我们手工检索了篇相关引文。最后，我们手工检索了 1997-19991997-1999年间美国胃肠病学协会、美国胃肠内窥镜检查学会年间美国胃肠病学协会、美国胃肠内窥镜检查学会 以及美国胃肠病学学院的年鉴，找到了以及美国胃肠病学学院的年鉴，找到了1 1篇相关文献。因此，篇相关文献。因此， 本研究共检索纳入了本研究共检索纳入了1818篇相关文献。篇相关文献。 所有这些试验都符合可靠性试验的大部分规则所有这些试验都符合可靠性试验的大部分规则( (即，试验即，试验 应得出无偏倚的结论应得出无偏倚的结论) )。当诠释这些数据时，仍然需要考虑一。当诠释这些数据时，仍然需要考虑一 些其所存在的局限性。由于些其所存在的局限性。由于LinLin等的试验中采用的是单盲法，等的试验中采用的是单盲法， 因而当内镜医师对复发的消化性溃疡出血再次镜检时，他们在因而当内镜医师对复发的消化性溃疡出血再次镜检时，他们在 主观上对内镜影像的评定可能会因为没有被盲而受到影响。因主观上对内镜影像的评定可能会因为没有被盲而受到影响。因 此，试验可能会高估了此，试验可能会高估了PPIsPPIs在降低消化性溃疡出血的再发方面在降低消化性溃疡出血的再发方面 的作用。的作用。LauLau等的试验似乎设计良好并得出了有意义的数据，等的试验似乎设计良好并得出了有意义的数据，