个体化治疗时代的老年晚期非小细胞肺癌治疗课件

个体化治疗时代的 老年晚期非小细胞肺癌治疗 吉林省肿瘤医院 张越教授 2011年CSCO年会 厦门 老年肺癌特点 一线化疗：单药还是双药？ 靶向治疗：一如既往还是小心求证？ 二线治疗 2011年CSCO年会 厦门 老年肺癌年龄的界定 世界卫生组织把65岁以上称为老年人 临床研究多以70岁作为界定老年人的标准 Proc Am Soc Clin Oncol, 2002(abstr 1193). 老年人的药动学特点 Proc Am Soc Clin Oncol, 2002(abstr 1193). 内脏血流量，粘膜表面具有吸收功能的细胞数 影响口服药物的吸收 肝组织缩小，局部血流量，药物的代谢 正常人GFR随年龄而逐渐，药物的排泄 25-50岁GFR每年0.067ml/s 50岁以上0.167ml/s 老年肺癌特点 肿瘤最大的独立危险因素为年龄。大于等于65岁 的人群肿瘤发生率比65岁以下人群高19倍，死亡 率约为65 岁以下人群的15倍。 老年人是肺癌发病的主要群体，据美国1966 2000 年统计的资料显示，65岁以上人群肺癌发病 率比65岁以下人群增加14.7倍(352.3 vs 24)。 2011年CSCO年会 厦门 老年晚期NSCLC是否应该化疗 临床试验中老年人很少被纳入，专门针对老年人 的临床研究更少。 Craig等对6 232 例4 期老年NSCLC做了回顾性分析 ，结果发现化疗可以使患者的中位生存时间延长 33天，1年生存率提高9%，风险比为0.8(95%CI： 0.76-0.85)。 化疗可以对适合的晚期老年患者能带来益处 。 Journal of Clinical Oncology,2001,Vol,19(4) 老年肺癌特点 一线化疗：单药还是双药？ 单药治疗 非铂双药化疗 含铂双药化疗 靶向治疗：一如既往还是小心求证？ 2011年CSCO年会 厦门 Comparison of Efficacy and Safety of Single-agent and Doublet Chemotherapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer in the Elderly: A Meta-analysis. 8篇论文1 804例患者纳入分析，男性1 362例，女性368例，IIIB期461例，IV 期1 114例，鳞癌600例，腺癌565例，其他410例。 单药和双药方案相比1年生存率无明显差别(HR 0.98; 95% CI: 0.92-1.05)。 双药方案缓解率明显改善(HR 1.31; 95 % CI 1.08-1.58; p = 0.005)， 发生恶心呕吐、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血相对危险度增加（HR 1.29, CI 1.13-1.46; HR 1.28, CI 1.17-1.41; HR 1.60, CI 1.26-2.02; HR 1.36, CI 1.19- 1.55）。发生腹泻和口腔炎相对危险度两者相似。 作者认为相对于单药方案，双药方案有更高的缓解率，但是未能改善生存时 间，而且有更多的血液学毒性。 2010 ASCO Abstract No：7625 单药化疗 常用药物为第三代细胞毒性药物，包括长春瑞滨 （NVB，N）、吉西他滨（GEM，G）、紫杉醇（ PTX）、多西紫杉醇（TAX）和培美曲塞等，这些 药物治疗老年NSCLC均具有前瞻性老年特异性临床 研究的数据。 2011年CSCO年会 厦门 Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer Journal of the National Cancer Institute, Vol. 91, No. 1, 66-72, 1999 ELVIS是第1个针对老年 NSCLC的期临床试验； 入组161例老年NSCLC患者 （70岁） ， 随机接受长 春瑞宾化疗或最佳支持治 疗。 ELVIS试验入组流程 Journal of the National Cancer Institute, Vol. 91, No. 1, 66-72, 1999 长春瑞滨的耐受性 也较好， 仅10%的 患者发生-度 白细胞下降，1% 发生-度血小 板减少，16%发生 贫血。 ELVIS试验生存曲线 Phase III study of docetaxel compared with vinorelbine in elderly patients with advanced nonsmall-cell lung cancer: Results of West Japan Thoracic Oncology Group trial （WJTOG9904） J Clin Oncol 24:3657-3663, 2006 WJTOG9904 是 Docetaxel与Vinorelbine 单药治疗老年晚期 NSCLC的期研究，共 入组了182例患者。 Docetaxel 组n = 89 , Vinorelbine 组n = 91。 WJTOG9904入组流程 WJTOG9904确定了多西紫杉醇单药治疗老年进展期NSCLC的地位 PFS OS Docetaxel 5.5M Vinorebine 3.1M P=0.019 hazard ratio, 0.780; 95% CI, 0.561 to 1.085; P = .065 非铂双药化疗 2011年CSCO年会 厦门 Gemcitabine plus vinorelbine yields better survival outcome than vinorelbine alone in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. A Southern Italy Cooperative Oncology Group (SICOG)phase III trial Lung Cancer 2001;34(suppl 4):S65S69 2001年Frasci等发表了 NVB+GEM与NVB单药治疗 老年晚期NSCLC的期临 床试验结果。 尽管研究设计时每组病例 数为120例，但对前120例 进行中期分析时，发现联 合组具有显著的生存优势 ，而提前结束试验。 Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase randomized trial J Natl Cancer Inst, 2003, 95(5): 362-372 2003年意大利MILES 研究是迄今为止样本 量最大的一项老年肺 癌期临床研究。 目标：双药联合化疗 还是单药化疗？ Survival curves for elderly patients with advanced NSCLC enrolled in MILES Progression-free survival curves for elderly patients with advanced NSCLC enrolled in MILES Gemcitabine with either paclitaxel or vinorelbine vs paclitaxel or gemcitabine alone for elderly or unfit advanced non-small-cell lung cancer patients （SICOG 9909） Br J Cancer, 2004,91(3): 489-497 入组患者264名，83%年龄70岁且PS2，17%年龄75岁， 35%PS=2）。 Cancer, 2007, 110 (9) :2027-2034 Cancer, 2007, 110 (9) :2027-2034 Cancer, 2007, 110 (9) :2027-2034 Docetaxel (D) plus gemcitabine (G) compared with G in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary results of a randomized phase III Hellenic Oncology Research Group trial （HORG） 希腊肿瘤研究组从2006年6月至2009年12月纳入未 治疗70岁NSCLC患者94例，随机分为DG组（49例 ）和G组（45例），中位年龄分别为74岁（70-84 岁）和78岁（70-92岁）。 其中65例IV期， 16 例PS=2。 中位随访时间10.27个月。 2010 ASCO Abstract No：7605 两组病人在MST(15.9m vs. 12.2 m; p=0.072)、中位 TTP(3.17m vs. 2.53 m; p=0.227)和客观缓解率(28.3% vs. 11.6%; p=0.066)无差别。 IADL评分 70 years: n=224 (26%) 70 years: n=224 (26%) 80 years: 1.6% 80 years: 1.6% Median age:Median age: Non-elderly: 63 yearsNon-elderly: 63 years Elderly: 74 yearsElderly: 74 years Median number of cycles of therapy for patients Median number of cycles of therapy for patients 70 yrs 70 yrs PC : 5 cyclesPC : 5 cycles PCB : 7 cyclesPCB : 7 cycles N Engl J Med (2006) 355:25422550 PFS in Elderly: PCB vs. PC N Engl J Med (2006) 355:25422550 P C B OS in Elderly: PCB vs. PC Toxicity on PCB Arm: Elderly vs. Non-Elderly Grade 3/4 70 yrs 70 yrsP Neutropenia (Gr 4)34%22%0.02 Melena/GI Bleed3.5%0.9%0.005 Proteinuria7.9%1.3%0.001 Muscle weakness7.8%2.2%0.02 Motor neuropathy3.5%0.6%0.05 Dizziness7.9%1.6%0.003 Worst Grade Toxicity (grade 3-5) 87%70% 0.001 TRDs6.3%2.6%0.08 N Engl J Med (2006) 355:25422550 AVAiL) 回顾性亚组分析 晚期65岁非鳞癌NSCLC患者贝伐单抗联合吉西 他滨/顺铂一线治疗的有效性及安全性。 病人随机分入化疗加安慰剂组，加贝伐单抗 7.5mg/m2组及贝伐单抗15mg/m2组. 304例可评价患者中位年龄为68岁； 贝伐单抗组与安慰机组比较，总生存相似，PFS 显著延长，ORR分别为安慰剂组30%，加贝伐单 抗7.5mg/m2组40%及贝伐单抗15mg/m2组29%. 安全性方面老年患者未出现超过预期的毒副反应 。 SAiL 纳入361例超过65岁的老年患者局部晚期或复发性非鳞癌 NSCLC患者 SAiL研究接受体力状态（PS）评分为2的患者入组，并允 许预防性应用抗凝剂。 与贝伐单抗联合的一线方案除铂双药化疗外，还涵盖了单 药、三药及不含铂的双药化疗等，比较接近现实的临床应 用。 两组贝伐单抗相关性不良反应（包括充血性心衰、高血压 和血栓栓塞等心血管事件在内）的总发生率和3级以上反 应发生率均很低，且数值大体相当。 老年亚组应用贝伐单抗的TTP和OS分别达到8.3个月和15.3 个月，与65岁以下患者组的相应数据（7.6个月和15.2个月 ）基本一致。 2011年CSCO年会 老年肺癌特点 化疗：单药还是双药？ 靶向治疗：一如既往还是小心求证？ 二线治疗 Elderly patients benefit from second-line cytotoxic chemotherapy: a subset analysis of a randomized phase III trial of pemetrexed compared with docetaxel in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer 571pts随机分配至 docetaxel 组(n = 288) or pemetrexed 组(n = 283). pts(15%) 70 years old. J Clin On