抗肿瘤药物耐药机制的研究进展课件

抗肿瘤药物耐药机制 的研究进展 曾 勇 湖南省肿瘤医院 Tumor hospital of Hunan provincial 化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细 胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式 ，它是一种全身性治疗手段对原发灶、转移灶和亚临 床转移灶均有治疗作用 。 肿瘤化疗肿瘤化疗 细胞毒类药物烷化基团与DNA、蛋白质结合（环磷酰胺） 抗代谢类药 物与正常代谢物质相似，阻断代谢过程（甲氨 喋呤） 抗生素类药物 植物类药物 激素类药物 （1）肿瘤的生物学行为 （2）药物使用是否得当 （3）耐药问题：肿瘤细胞存在着某些机制使其 适应环境的变化，导致疗效的降低。 （4）化疗药物的疗效限制 （5）患者身体状况差 化疗疗效的影响因素化疗疗效的影响因素 耐药性的定义 天然耐药性：对药物一开始就不敏感现象， 如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗 恶性肿瘤药不敏感。 获得性耐药性：有的肿瘤细胞对于原来敏感 的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象 。 耐药性发生的重点 Drug resistance has a genetic basis Through random mutations, drug resistant cells may be present prior to drug exposure Mechanism of drug resistance can be agent specific or affect other agents (multidrug resistance) 常见化疗药物耐药及其机制 MechanismExamplesDrug Affected Drug-specific mechanisms 摄入细胞甲氨喋呤 药物活化脱氧嘧啶激酶活性降低阿糖胞苷 分解代谢肝药酶环磷酰胺 药物作用靶点改变微管蛋白的改变长春新碱 竞争性拮抗天冬酰胺酶 Multidrug resistance mechanisms drug accumulation P-glycoprotein (mdr)natural products 解毒作用谷光苷肽转移酶烷化剂 or altered affinity of targettopoisomerasestopo I S phase (DNA synthesis), in which the DNA in the nucleus is replicated, two gap phases, G1 and G2. The G1 phase is a critical stage, allowing responses to extracellular cues that induce either commitment to a further round of cell division or withdrawal from the cell cycle (G0) to embark on a differentiation pathway. 耐药机制耐药机制DNADNA修复修复 The G1 phase is also involved in the control of DNA integrity before the onset of DNA replication. Between S and M phases is the G2 phase during which the cell checks the completion of DNA replication and the genomic integrity before cell division starts. The transition from one phase of the cell cycle to the next is controlled by cyclinCDK (cyclin- dependent kinase) complexes which ensure that all phases of the cell cycle are executed in the correct order. 耐药机制耐药机制DNADNA修复修复 So thank goodness for DNA Repair 耐药机制耐药机制DNADNA修复修复 耐药机制耐药机制DNADNA修复修复 ERCC1 ERCC1与与DNADNA修复能力修复能力 ERCC1基因的表达蛋白能够接合到目的DNA相应位点，与 其他因子一起完成对受损伤的DNA修复过程。 顺铂与顺铂与DNADNA的损伤的损伤 顺铂进入体内后，一个氯缓慢被水分子取 代，形成PtCl(H2O)(NH3)2+，其中的水 分子很容易脱离，从而铂与DNA碱基一个 位点发生配位。然后另一个氯脱离，铂与 DNA单链内两点或双链发生交叉连接，抑 制癌细胞的DNA修复过程，使之发生细胞 凋亡。 顺铂通过破坏靶细胞的DNA发挥作用！ ERCC1的表达对顺铂耐药现象的发生 产生怎样的影响？ ERCC1表达与顺铂耐药的关系 （体外研究） ERCC1表达与顺铂耐药的关系 （临床研究） ERCC1高表达 ERCC1低表达 小结小结 DNA修复：DNA的修复过程是多种机制、多种基因共 同参与的分子生物学过程。临床许多化疗药物都是以肿 瘤细胞中的某些基因为作用靶点。因此，如果细胞自身 的修复能力的增加，势必导致化疗药物的疗效降低，甚 至导致耐药现象的发生。 研究方向：观察肿瘤细胞中DNA修复能力相关的基因与 肿瘤耐药的关系，能够为预测肿瘤耐药现象的发生提供 极具应用价值的科研信息。 药物外排增加药物外排增加 大部分的抗肿瘤药物需 要通过细胞膜，在靶细胞的 内部发挥疗效。其中，部分 进入肿瘤细胞内部的药物存 在被反泵入体液的过程。如 果这样的外排程度增加，将 直接导致细胞内部有效药物 浓度的降低，并直接引起药 物疗效的下降，并最终出现 临床观察到的耐药现象的发 生。 P-gp与抗肿瘤药物外排 Nature Reviews Cancer 2, 431-441 (June 2002) 目前研究最多的是多药耐药，与多药耐药有关的分子是P-糖蛋白。P-糖蛋白一旦与抗肿瘤 药物结合，通过ATP提供能量，就可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在细胞内浓度不 断下降，并使其细胞毒作用减弱直至散失，出现耐药现象。 P-gp1表达与紫杉醇血药浓度的关系 Pgp1的表达能够降低紫杉醇的血药浓度 P-gp1的表达对紫杉醇耐药现象的发生产生怎样的影响？ P-gp表达与紫杉醇耐药的关系 P-gp低表达能够防止 紫杉醇耐药的发生！ 小结小结 药物外排：抗肿瘤药物从靶细胞中排泄出来势共同参与 的分子生物学过程。临床许多化疗药物的耐药现象的发 生往往根源于细胞内药物浓度的降低。能够介导抗肿瘤 药物的外排过程包含多种转运蛋白的功效发挥过程。 研究方向：观察肿瘤细胞中介导细胞外排相关的基因表 达与肿瘤耐药的关系，能够为预测肿瘤耐药现象的发生 提供极具应用价值的研究方向。 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶（转移酶（GSTsGSTs）介导解毒过程）介导解毒过程 GSTs是一种广泛分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一 起参与许多环境毒素的代谢、解毒。GSTs能够催化机体内亲 电性化合物与GSH结合，使有毒化合物增加水溶性、减少毒 性，最终排出细胞外。这种结合还可防止有毒化合物与细胞 的大分子物质（如DNA、RNA和蛋白质）结合。 正常情况下可作为一种保护机制使细胞免受损害， 而对抗肿瘤药物可以产生怎样的作用？ （GSTs）表达与阿糖胞苷6-硫鸟嘌呤耐药的关系 GSTs高表达的患者生存率降低，死亡率升高 小结小结 正常情况下可作为一种保护机制使细胞免受损害，而肿 瘤细胞可以通过调节GSH水平、增加GST活性等加速化 学药物的代谢。 研究方向： 针对谷胱甘肽和GST的逆转剂的研发，能有 效地阻断GSH的合成，从而降低细胞内GSH水平，并增 加肿瘤细胞对Mit、DDP和MMC的敏感性。 肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞凋亡 为维持内环境稳定，由基因控制的细 胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细 胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动 的过程，而是主动过程，它涉及一系 列基因的激活、表达以及调控等的作 用，它并不是病理条件下，自体损伤 的一种现象，而是为更好地适应生存 环境而主动争取的一种死亡过程。 p53 p53 与细胞凋亡与细胞凋亡 p53为肿瘤抑制蛋白 (简称p53蛋白或p53肿 瘤蛋白)，编码于人类基因组之TP53基因。 p53蛋白能调节细胞周期 和抑制肿瘤避免 癌症发生。 若细胞的DNA受损已不能修复，p53蛋白 能起始细胞凋亡程序，避免拥有不正常遗 传资讯的细胞继续分裂生长。 P53介导的凋亡过程出现异常