类风湿关节炎七年制课件

类风湿关节炎及关节病 南京医科大学第一附属医院 风湿免疫科 流行病学调查 （以16岁以上人群为例） n类风湿关节炎为0.32%0.36% n强直性脊柱炎约为0.25% n系统性红斑狼疮约为0.07% n原发性干燥综合征约为03% n骨性关节炎在50岁以上者可达50% n痛风性关节炎也日益增多 概述 nRA是一个以对称性、多关节慢性炎性病变为主要 特征的异质性、系统性疾病。 n病理表现：外周可动关节的滑膜炎(synovitis) ， n临床表现为关节疼痛、肿胀、活动受限，继而软骨破 坏和骨侵蚀，最终关节畸形、功能障碍。 nRA病程多种多样，20%为自限型，70%为慢性反复发 作型。10%为进行式，又称恶性类风湿关节炎。 nRA为全球性疾病，无明显区域与种族差异。 n我国的患病率在0.3%左右，任何年龄均可发病，高发 年龄4060岁，女性为男性的23倍 病因(Etiology) RA病因尚不清楚 n与机体因素即遗传素质有关 n与环境因素有关。 病因-遗传素质（susceptibility） n与类风湿关节炎关联的HLA-DR分子： HLA- DR4的B链的第三高变区第7074位点的 氨基酸序列。这段氨基酸序列称为共同表位 （shared epitope），被认为是RA易感性的遗传 基础。它出现在RA患者的频率明显高于正常人 群。同时，该表位的量又与病情严重性呈正相 关。 病因-感染因素 （infectious agents） 感染是引起RA发病或激发免疫反应启动的因素 ： v EB病毒、逆转录病毒、支原体、分枝杆菌、 肠道杆菌等被怀疑是引起RA的病原体。 v 慢性感染持续存在或感染仅早期存在，激发免 疫反应后被清除，但免疫反应则持续存在 v EB病毒gp110有与共同表位相同的一段氨基 酸序列，提示可能分子模拟的存在。 发病机制 n环境中抗原与自身抗原相似发生交叉反应 n入侵抗原被滑膜细胞吞噬、加工、处理，与细 胞表面HLA-DR抗原分子结合成复合物，并将 抗原信息传递给T淋巴细胞 n激活T辅助淋巴细胞,释放多种可溶性介质如IL- 2、3、4，IFN，刺激巨噬细胞产生IL-1、6， TNF等作用于滑膜成纤维细胞及软骨细胞产生 金属蛋白酶、胶原酶和其他蛋白酶导致炎症、 坏死及血管翳形成。 nT细胞的激活的IL-2，巨噬细胞产生的IL-6，导 致B细胞分化成浆细胞，产生自身抗体。 IL-1 ML-CSG IL-6 IL-8 TNF- TGF- CSF-1 GM-CSF MCP-1 TNF- GM-CSF 乙型滑膜细胞 甲型滑膜细胞 抗原呈递细胞T细胞巨噬细胞 成纤维细胞 GM-CSF 胶原酶及其 他蛋白酶 -干扰素 IL-2、3、4 GM-CSF HLA-类 抗原 TCR 加工后抗原 环境中抗原 金属蛋白酶 金属 蛋白酶 软骨细胞 类风湿发病机制示意图 血管翳 IL - TNF- IL-1 TNF- 环境中抗原 IL-6、IL-2可激活B淋巴细胞转化为浆细胞，产生自身 抗体，如类风湿因子（rheumatoid factor，RF）。包括 IgG-RF、IgM-RF和IgA-RF等。 RF在致病中非主要因素，但IgG-RF型可形成免疫复合 物，引起关节局部或其他（如结节、血管炎、肺）病 损。 B细胞 血管翳/软骨结合 血管翳/骨结合 T淋巴细胞 巨噬细胞 浆细胞 嗜中性粒细胞 细胞因子 蛋白水解酶 免疫复合物 炎症的滑膜 关节囊 滑膜 软骨 关节腔 骨 正常关节 类风湿关节炎关节 类风湿关节炎病理示意图 病理 基本病理改变： 滑膜炎(synovitis ) 急性期： 滑膜细胞充血水肿，衬里细胞和 衬里下层细胞炎症细胞浸润，大量细胞因子、炎症介质、蛋白 水解酶和金属蛋白酶等导致炎症反应和关节破坏。慢性期：滑 膜肥厚,呈绒毛样增生，形成血管翳 血管翳（pannus）血管翳是在滑膜和软骨及骨交接面处一种特 殊的血管结缔组织,即绒毛样组织增生,是关节破坏的病理基础。 类风湿血管炎 （vasculitis）可在任何组织发生，累及中小动脉 可涉及肢体、周围神经及内脏器官。 类风湿结节（ rheumatoid nodules ）重要的关节外病变，结节 中心为纤维素样坏死和含IgG 免疫复合物的无结构物质，周围 是呈栅状排列的成纤维细胞，外周有单核细胞、淋巴细胞和浆 细胞，呈典型的纤维肉芽组织。可能是小血管炎后的一种肉芽 肿性反应 膝关节镜下示增生充血之RA滑膜，形 成粗大的绒毛 临床表现 n类风湿关节炎大多缓慢而隐匿的方式起病。 n全身症状：出现关节症状前有数周的低热、乏 力、全身不适、体重下降等症状。 n关节症状： 是RA患者最主要的症状，早期为 滑膜炎，经治疗后有一定可逆性，晚期为关节 结构破坏，一经出现很难逆转。 n关节外表现：常是RA病情严重或病变活动的征 象。 临床表现-关节表现 v 关节症状表现：晨僵、疼痛与压痛、关节肿 胀、活动受限、关节畸形。 v 关节症状特点：慢性，对称性，周围性多关 节炎，呈慢性且反复发作，病情的发展和转归 个体差异很大. v 好发部位：腕关节、指掌关节（metacarpal phalangeal）、近端指间关节（proximal interphalangeal）及 足趾关节。其次为肘、肩、踝、膝、颈、颞颌 及髋关节，远端指间关节、脊柱及骶骼关节极 少受累。 临床表现 n关节表现 晨僵（morning stiffness）：病变关节在夜间静止不动后出现 较长时间的僵硬，于充分活动后（至少1小时）缓解。晨僵时 间的长短与关节炎症的程度呈正相关，常被作为观察本病活 动指标之一。 关节疼痛及压痛：大小关节均可受累，手关节三区至少一个 受累，两侧同时累及，但非绝对对称。 关节肿胀：梭形肿胀，表面无皮肤发红（白肿） 临床表现 n关节功能障碍 由于关节肿痛和畸形患者通 常有关节活动障碍。美国风湿病学院的RA关 节功能分级： n级日常活动不受限； n级有中等程度的关节活动受限，但能满足日 常活动需要； n级关节有明显的活动受限，不能从事大多数 职业或不能很好地照料自己； n级丧失活动能力或被迫卧床或只能坐在轮椅 上。 鹅颈样改变 纽花样改变 关节畸形：如尺侧偏斜、关节脱位及过伸所 致的“鹅颈样”、“钮扣花样”畸形、膝关节外 翻等。 临床表现 腕、掌指、近端指间、远端指间关节对称性病变后畸形。 右手第二、三掌指关节肿胀，其余关节有屈曲、外展，手 背骨间肌及大鱼际肌萎缩 早期RA，近端指间关节呈梭形肿胀 对称性掌指、近端指间、远端指间 关节炎后造成的天鹅颈样畸形 临床表现 n关节外表现 类风湿结节和类风湿血管炎 肺部表现：间质性肺炎、胸膜炎 、肺内类风湿结节 心包炎: 常无明显临床症状(少量心包积液) 神经系统：腕管综合征 血液系统：慢性病性贫血, Felty综合征 肾脏及胃肠道较少，与长期服用NSAIDs有关 临床表现关节外表现 n类风湿结节(rheumatoid nodule) 是本病较特异的皮肤表现，出现在2030 的患者。表现为单个或多个，大小可数毫米 至数厘 米，质如橡皮样，无触压痛或轻触痛，多位于关节 隆突部及受压部位，如鹰嘴突附近、枕部、膝关节 上下、跟腱等。偶尔出现在心、肺、脑处的类风湿 结节可引起系统性症状。 类湿结节的出现是RA病变活动的征象。 临床表现关节外表现 n类风湿血管炎 可出现于多个系统，表现为甲床皱壁及指 垫部碎片状棕色梗塞出血，掌红斑，下肢或 骶部溃疡，指端坏疽，眼底血管炎引起视力 障碍或失明等。 足趾关节炎变造成的拇趾外翻及足趾屈曲畸形， 小腿有RA血管炎后的溃疡 临床表现关节外表现 n肺部病变： n胸膜炎：尸检胸膜炎可达50%，临床见于约10患者， 表现为单侧或双侧少量胸水等。 n类风湿结节发生在肺，可见单个或多个结节样改变(液化 后可形成空洞)、 n类风湿尘肺：矿工患RA时，可发生肺内结节性肉芽肿， 类风湿尘肺(Caplan综合征)。 n肺间质性病变：见于约20患者，多无临床症状，仅在 肺功能和肺X线或高分辨率CT发现异常。少数可发展为 慢性纤维性肺泡炎。 n 心包炎 常无临床症状，超声心动图约30%的患者有为小量心包 积液。 双侧胸腔积 液、 心包积液， 是RA的一个 关节外表现 临床表现-关节外表现 n肾脏 RA很少肾脏累及，若出现尿异常则应 考虑为 继发于抗风湿病药物如非甾类抗炎药、 青霉胺、金制剂治疗后的继发性肾损害或并发 肾脏淀粉样变 n胃肠道 RA本身影响胃肠道较少见，患者出 现上腹不适、食欲减退，甚至黑便时要注意考 虑抗风湿药物尤其是非甾体抗炎药所致。 临床表现关节外表现 n神经系统 由于关节病变压迫及血管炎病 变所致 n脊髓受压可出现双手感觉异常和力量的减弱 ； n正中神经在腕关节处受压出现腕管综合征 (Carpal tunnel syndrome)， 表现为 桡侧 三个半手指痛觉减退，可伴有鱼际肌萎缩， 拇指外展或与食指对合困难； n硬脑膜类风湿结节可引起脑膜刺激征等 临床表现关节外表现 n血液系统 n最常出现轻至中度低色素贫血，为慢性病性 贫血，有铁利用障碍，也可由于服用非甾类 抗炎药造成胃肠道长期少量失血所致。 n血小板增高见于活动性病人。 nFelty综合症：指RA患者伴有脾大、中性粒 细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。 临床表现关节外表现 n眼 n继发性干燥综合症 n巩膜外层炎 表示病情活动 n葡萄膜炎 n药物引起眼疾：如激素引起白内障、青光眼 ；氯喹引起角膜、视网膜病变。 n淀粉样变 实验室检查 n一般检查：ESR、血常规Hb n免疫学检查：RF滴度120 ， RA患者80%阳性 CRP ANA(+) 占10%20% 免疫球蛋白增高 n滑液检查：半透明或不透明，黄色，粘度差 ，细胞数510万/ml，N 50%90% nRF（+） 关节液的鉴别 正常非炎性炎性化脓性 肉眼清亮透明清亮黄色清亮或混浊 黄色 混浊黄白色 粘性很高高低很低 白细胞50%75% 自发凝集无有有有 糖浓度接近血糖接近血糖低于血糖明显低于血 糖 细菌涂片阴性阴性阴性可找到 培养阴性阴性阴性可阳性 实验室检查 nRF（rheumatoid factor） nRF分为IgG ， IgM，IgA型。 IgG型在关节 腔造成关节损伤 n乳胶凝结法测定的是血清IgM型RF。 n正常人不超过5%RF阳性 nRF阳性不一定全是类风湿关节炎 n其他CTD可阳性如SLE、pSS、SSc等 n病毒性肝炎、TB、麻风、SBE可阳性 nRF阴性不完全排除RA。 实验室检查 nRA早期诊断指标 nRA33/36抗体 n抗角蛋白抗体（AKA） n抗核周因子 n抗Sa抗体 n抗CCP抗体 以上抗体中两项同时阳性者91.3%可确诊RA 。 特殊检查 nX线检查 期正常或关节面下骨质疏松 期关节面下骨质疏松，关节间隙狭窄 期明显关节面囊性破坏或骨质侵蚀 破坏，关节半脱位 期除、期改变外，并有纤维化或 骨性强直 手X相，示各关节端骨质稀疏，X线I期 手X相示近指、掌指关节间隙狭窄，左食指掌指 关节有可疑侵蚀样改变，RAX线第期 同一患者，二年后掌指关节端骨出现穿凿样破坏， 以右第I掌指关节最为明显，RAX线第期 同一患者，五年后部分指关节已呈骨性强直， 以右中指及左食指远端指关节最为明显， 右腕骨诸骨有融合，RA期 诊断标准 1987年美国风湿病学会类风湿关节炎分类标准 1晨僵至少1小时，6周。 23个或3个以上关节肿痛，6周。 3腕、掌指、近端指间关节肿痛，6周。 4对称性关节肿痛，6周。 5皮下结节。 6手X线像改变（至少有骨质疏松及关节间隙 狭窄）。 7类风湿因子阳性（滴度1：32） 以上条件中具备4项或4项以上者可诊断为类风湿 关节炎 2010 ACR/EULAR 类风湿关节炎分类标准 n2-10大关节（1分） n1-3小关节（2分） 4-10小关节（3分） 超过10个小关节（5分) n血清学 低滴度阳性指的是国际单位值高于正常值上限，但是 低于正常值上限3倍。高滴度阳性指的是国际单位值高于正常值 上限3倍。 2010 ACR/EULAR 类风湿关节炎分类标准 nRF和ACPA阴性（0分） -RF和ACPA，至少有一项是低滴度阳性。（2分） -RF和ACPA，至少有一项高滴度阳性（3分） nC：急性期反应物 （至少需要1项结果) - CRP和ESR均正常（0分） - CRP或ESR异常（1分） D：症状持续时间 【症状持续时间指的是评估时，患者自己报告的受累关节滑 膜炎体征或症状（如疼痛，肿胀，触痛）的持续时间，不论是否经过治疗。】 -6周（0分） - 6周（1分） 注：在A-D内，取病人符合条件的最高分。例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，评分 为3分。 ACPA:ACPA是anti-citrullinated protein antibody，即抗瓜氨酸化的蛋白抗体 判断：大于等于6分诊断 诊断标准 RA病情活动性的判断通常使用以下标准 n1休息时有中等程度的疼痛。 n2晨僵1小时 n3有三个以上的关节肿胀 n4关节触痛8个关节 n5血沉28mm/小时 符合上列4项者可诊断为RA活动 鉴别诊断 n风湿性关节炎：发病前有链球菌感染史，大多起病较急，游走 性大关节疼痛无晨僵，无关节破坏，心脏常受累，血清抗链球 菌溶血素O阳性，而类风湿因子阴性，阿司匹林疗效较好。 n强直性脊柱炎 多见于男性，年龄多在1530岁，主要侵犯骶髂 关节及脊柱，易导致关节骨性强直、椎间韧带钙化，脊柱X线呈 竹节样改变。手足关节极少受累，多不对称，以下肢大关节多 见。RF阴性，HLA-B27阳性。 n骨关节炎 为退行性骨关节病多见于中年以上病人，65岁以上的 人普遍存在，也有发生在20-30岁病人，以负重关节如膝、髋、 脊柱受累多见，受累关节疼痛在活动后加重，无晨僵或晨僵轻 ，无发热等全身症状。血沉正常。类风湿因子阴性。X线相可见 关节间隙狭窄、软骨下骨硬化、边缘性骨赘及囊性变。一般无 侵蚀性改变。 n系统性红斑狼疮 早期出现手部关节炎时难与RA相鉴别，亦易患 于年轻女性，有面部红斑及多脏器损害，血清ANA、抗dsDNA抗 体、抗Sm抗体阳性，X线检查无关节侵蚀性改变。 强直性脊柱炎 AS OA 治疗 nRA治疗目的 n 减轻疼痛、肿胀，缓解症状； n纠正免疫紊乱； n控制病情发展； n 防止关节破坏和畸形； n保护关节功能。 nRA治疗原则 n早期治疗 n新药使用 n联合用药 n远期观察 治疗本病的目的是： 1.减轻或消除患者因关节炎引起的肿痛，压痛、晨 僵或关节外症状。 2. 控制疾病的发展，防止和减少关节骨的破坏，达 到较长时间的临床缓解，尽可能的保持受累关节的 功能； 3. 促进已破坏的关节、骨的修复。为达到上述目的 ，早期诊断和尽早的进行合理治疗是极为重要的。 治疗措施：一般治疗，药物治疗，外科手术治疗， 其中以药物治疗最重要 治疗-RA治疗策略 遗传因素 病毒感染 免疫异常炎症反应 疼痛 机能障碍 基因治疗 抗感染治疗 免疫疗法抗炎治疗 止痛、恢复 关节功能 疫苗 抗病毒治疗 DMARDs 血浆置换 X线照射 NSAIDs 皮质激素 止痛药 物理治疗 手术治疗 治疗RA药物治疗 n非甾体抗炎药（NSAIDs）nonsteroid anti- inflammatory drugs n 是最常用的抗风湿药。 n作用快，疗效好，能缓解症状但不能阻止RA病情的 进展。 n作用机制是抑制细胞分泌环氧化酶（COX）减少其 代谢产物前列腺素的合成达到抗炎作用。 n副作用主要是胃肠道反应和肾毒性 nCOX新理论 n常用药物：非选择性COX2抑制剂 非甾体抗炎药 n常用药物： n非选择性COX2抑制剂 n水杨酸类：阿司匹林 n灭酸类：消炎痛25mg，tid. n芬酸类：芬必得 0.3,bid n二氯芬酸：扶他林25mg,tid or75mg,qd n舒林酸：奇诺力 n选择性COX2抑制剂 n尼美舒利 n美洛昔康 n特异性COX2抑制剂 n塞来昔布 n依托考昔 非甾体类抗炎药物 为环氧化酶(COX)抑制剂 COX-l （体质酶） COX-2 （诱导酶）：表达在单核、巨噬、滑膜和软骨等细胞 磷脂酶A 环氧化酶（COX） 白三烯 脂氧化酶 PGI2PGD2PGE2PGF2aTXA2 PGG2 花生四烯酸 磷脂 COX理论 传统 NSAID 的羧基端与 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸结合 COX-1 N-端 NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合 C-端 活 性 片 断 COX-2 N-端 NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合 C-端 活 性 片 断 NSAID 氟比洛芬 的苯基与疏水 “通道”结合 花生四烯酸 COX异构体理论 (1990s) 改变病情药（DMARDs） disease modifying anti-rheumatic drugs n甲氨蝶呤（MTX） 目前为最常用的二线药物 10mg,每周一次，有口腔炎、骨髓抑制 n抗疟药 注意视网膜损害 n柳氮磺吡啶（SASP）肝损、胃肠道症状 n青霉胺 注意肾脏损害 n金制剂：分注射金和口服制剂，常用金诺芬 n中药：雷公藤多甙、帕