（刘树琴）绝经后综合症与激素替代治疗课件

绝经后综合症与激素替代治疗 安徽医科大学附院 内分泌科 刘树琴 绝经的定义 自然绝经：40岁，永久停经12月 人工绝经：手术或放疗，双侧卵巢 围绝经期：40岁后至绝经后12月内 早绝经：即卵巢早衰，6月 记忆丧失 定向、理解和判断能力障碍 表情痴呆，智力下降 性格和行为情绪改变 经精神测试等除外其他疾病 辅助检查 阴道细胞学涂片：以底、中层细胞为主 血性激素测定：FSH、LH、E2 盆腔超声检查：排除妇科器质性疾病 乳腺检查：排除占位性疾病 血生化检查：肝功能、血糖等 绝经综合征的诊断 临床表现 年龄 病史 辅助检查 鉴别诊断 围绝经期也是许多器质性疾病的好发阶段 ，应与冠心病、高血压病、甲状腺功能亢 进、精神病以及经前紧张症相鉴别 绝经期综合征的治疗 宣教 使人们认识到这是妇女必经的自然过程。机体 为适应这种变化出现一些暂时的症状，经过一 段时间自行调整后，症状大都会自然消失。要 以冷静的态度、轻松愉快的心情，迎接更年期 所面临的各种生理、心理变化及一些生活事件 。家属和社会应关心和理解、安慰、帮助使她 们顺利渡过这一非常时期 绝经后性激素补充疗法 HRT治疗的现状和利维爱的临床应用： HRT的出现可能是预防医学上更具意义 的一种方式，这一治疗方法已在数10年 临床应用及利弊研讨中进步、发展，作 为缓解中、重度绝经相关症状的治疗方 法，疗效得到充分肯定，无其他治疗方 法可以取代。 性激素种类 （1）单用雌激素：适用于无子宫（手 术切除） （2）单用孕激素：周期性用，适用于 绝经过渡期连续性用，短期用于绝经症 状重，而雌激素有禁忌者 （3）合用雌、孕、雄激素：适用于完 整子宫，并需要加用少量雄激素者 性激素的应用模式 HRT常用的药物 雌激素：是HRT的中心，药学研究开发 的重点 天然雌激素： 雌二醇（E2） 雌酮（estrone，E1） 雌三醇（estriol，E3） 结合马雌激素（conjugated estrogen CE；商品名Premarin） HRT常用的药物 合成雌激素：乙烯雌酚 乙炔雌二醇 乙炔雌二醇三甲醚 乙炔雌三醇环戊醚（维尼安） （尼尔雌醇） 天然雌激素较合成雌激素的优点在于： 对肝代谢影响弱，符合生理；可以用现行方法测 得体内雌激素水平。 HRT常用的药物 孕激素： 天然：孕酮 合成：醋甲孕酮（安宫黄体酮）较 接近天然孕酮 醋甲地孕酮（妇宁） HRT常用的药物 雄激素 天然：睾酮、雄稀二酮、双氢睾酮 合成：甲基睾酮 HRT用药途径及制剂 口服片剂：使用简便，但有肝首过效应 ，剂量较大 如：倍美力 微粉化E2 替勃龙等 HRT用药途径及制剂 非肠道途径： 皮肤贴剂：避免肝脏首过效应，血 药浓度更稳定。适用于有胃肠肝胆胰腺 疾病者。 如：妇舒宁贴法国利博福尼公司生产 。 皮肤涂抹胶：如爱斯妥凝胶法国 法杏大药厂产品 HRT用药途径及制剂 经阴道用： 霜型：如倍美力霜苏州立达制药 栓型：如欧维婷（Orestin）含E3 0.5mg栓剂由荷兰欧加农公司生产。经 阴道用量少，局部生效快，主要用于泌 尿生殖道萎缩症状重的妇女。 性激素替代治疗（HRT） （一） 适应证 1、绝经症状严重影响生活质量 HRT对血管运动功能不稳定症状 和泌尿生殖道萎缩症状有特效；对 神经精神症状可能有效 2、需要防治绝经后骨质疏松症 有骨质疏松高危因素的人群， 如消瘦、摄钙不足、嗜烟酗酒、缺 少运动、早绝经、有骨质疏松症家 族史等者 . 禁忌证 慎用情况 雌激素替代疗法应该解决如下问题 HRT的副作用 短期HRT 通常无明显副作用，部分妇女可能有 血压改变，体重增长，胃肠道反应， 皮疹，偏头痛、头晕，全身肿胀，乳 房胀痛，阴道分泌物增多及出血等。 长期HRT 性激素相关性肿瘤 v子宫内膜癌 v乳腺癌 胆囊炎 凝血情况 注意事项 任何准备服药的妇女，必需了解雌激素替代治 疗的危险和益处及自己对治疗的要求等情况。医 生在选择治疗方法时，除了根据病人的危险因素 外，还应根据病人关心的内容来指导用药。对乳 腺癌 和子宫内膜癌的危险性必须定期随诊，必 要时进行内膜检查和乳房检查。 利维爱（Tibolone替勃隆） 利维爱 雌激素，利维爱 是STEAR，即 是在不同组织选择性的调节雌激素活性 因此，在需要雌激素作用的组织/器官 ，如大脑/骨骼/阴道呈现雌激素活性，而 在不需要雌激素作用的组织/器官如：子 宫内膜和乳腺表现为非雌激素样的作用 。 怎样才算理想的HRT药物? 解更年期症状; 缓解更年期症状;更年期症状; 改善情绪、性欲和认知能力 保护心血管 无乳房方面副作用 无内膜增生作用 治疗泌尿生殖道萎缩 预防和治疗骨质疏松Jordan, J Women Health 1997 的的临临临临床床试验试验试验试验 介介 绍绍绍绍 临床效果 减轻绝经症状 减少骨损失 改善情绪和性健康 对乳腺和子宫内膜无刺激性作用 替勃龙(利维爱): 组织选择性雌激素活性调节剂 (STEAR) STEAR Selective Tissue Estrogenic Activity Regulators 利维爱- 临床试验介绍 Total (n=505) 出血和绝经期症状 STEP (n=310) 骨质疏松 Liberate (n= 3133 ) 乳腺癌后乳腺症状 Thebes (n=3223) 子宫内膜 主要目标 (目的): 比较阴道出血状况 二级临床研究: 对于绝经症状、性功能、生活质量的影响和药物 耐受性 给药方式: 替勃龙 (利维爱) 2.5 mg, E2/ NETA 1 mg/0.5 mg (Activelle) TOTAL 替勃龙与低剂量E2/NETA 的随机对照研究 多结论性研究 多个国家， 多个中心，随机，双盲 ，双模拟，进行组间比较 N=572, 平均年龄 55岁 取绝经后5年的患者病例 治疗周期：48 周 分别在筛选、治疗前、12, 24 和 48 周进行评估 TOTAL-研究 TOTAL研究结果 每12周阴道流血症状比较 * * *p T-评分 -2.5 SD 年龄为60-79岁之间 体重指数 19 - 30 kg/m2 随机给予替勃龙(利维爱)1.25 mg或雷洛昔芬60 mg 310 替勃龙龙 1.25 mg 154 雷洛昔芬 156 153155 115120 9897 101105 随机给药给药 分组组 所有接受治疗疗的人数 决定接受专专一治疗疗的 人数 每组组人数 参加人数 主体数据 每组组最终终人数 脊柱L1-L4 的骨密度改变平均值 决定参与治疗疗的小组组 P 0.005 P 0.001 改变 总髋部骨密度改变平均值统计分析 决定参与治疗疗的小组组 P 0.02 除改善绝经症状外，替勃龙(利维爱) 还可增加腰椎和髋部骨的密度，其增 加值较雷洛昔芬治疗组高 替勃龙(利维爱)是预防绝经后妇女骨 质疏松发生的一个有效药物，而且更 吸引人眼球，疗效更全面 STEP结论 LIBERATE Livial Intervention following Breast cancer; Efficacy, Recurrence and Tolerability Endpoints LIBERATE 研究 乳腺癌复发率以及 QoL 研究 3133位有绝经症状的绝经后妇女参加了本研究，这 些妇女在过去5年内曾因早期乳腺癌(T1/2/3 N1/2 M0)而接受了外科手术 覆盖25个国家的180个中心 治疗剂量：替勃龙(利维爱) 2.5 mg vs. 安慰剂 研究开始后4年进行初级分析 (乳腺癌复发率, 总生 存率, 潮热及其他绝经症状, 骨密度, 健康状况相关 的生活质量 (HRQL) (在亚群中进行研究) 初级目标 评估这些因早期乳腺癌而在过去5 年内手术的女性因为绝经症状而接 受替勃龙(利维爱2.5mg)治疗的安 全性，以证明在这4年试验期间，替 勃龙组的乳腺癌复发率不高于安慰 剂组。 最近分析(第4次) ：2006年3月17日 “DSMB分析认为应按原计划将 LIBERATE 研究进行下去，不需要做什 么改变 ” DSMB综述 Liberate (数据和安全监测委员会) THEBES 终点研究替勃龙治疗后子宫内膜和乳腺 的组织学改变 多中心性: 国际性子宫内膜组织学研究 替勃龙 1.25mg 替勃龙 2.5 mg 0.625 mg结合雌激素(CEE)+醋酸甲羟孕酮(MPA)2.5 mg 随机性 1:1:2 治疗周期 24个月 病例：3240例，萎缩型子宫内膜或低活性子宫内膜，经阴道 超声检查子宫内膜厚度 6mm 初级终点: 子宫内膜组织学改变 参数替勃龙 (1.25 mg + 2.5 mg) CEE/MPA 2.5 所有接受治疗的病例 数 15981626 符合标准的病例数13171327 因S/AE排除的病例12%15% 利维爱 vs. Prempro 2.5mg - THEBES 研究 Data on file, 2006 Protocol 32972 利维爱 vs. Prempro 2.5mg - THEBES 研究 子宫内膜安全性分析 Data on file, 2006 * Endometrial stromal sarcoma 参数替勃龙 (1.25 mg + 2.5 mg) CEE/MPA 2.5mg 符合标准的病例数13171327 病例-年24022415 子宫内膜增生0 (0.0%)2 (0.1%) 子宫内膜癌0 (0.0%)1 (0.06%)* 第1年子宫内膜息肉发生率33/1253 (2.6%)40/1292 (3.1%) 第2年子宫内膜息肉发生率24/975 (2.5%)25/994 (2.5%) 激素治疗现状和展望 第十八届国际妇产科联盟大会（2006 年11月马来西亚）国际绝经协会 认为 大规模、多中心、随机、对照临床研究“ 妇女健康启动”（WHI）的研究结果，绝 经后妇女HT的有效性和安全性被严重质 疑。尤其2002年7月美国WHI-EPT发表后 ，认为HT是“弊大于利”，成了当时轰动 性新闻信息，使得妇女和医师对HT担忧 、害怕； WHI研究是招募了16608个年龄5079 岁绝经后妇女，其中89的妇女是大于 55岁或更大年龄，平均年龄63岁。她们 中50以上合并心血管亚临床问题或已 有冠心病，少有绝经症状。在使用EPT随 访5.2年，对数据总结发现乳癌危险提高 了26；心脏病发作危险提高29%；全 部心血管事件危险性增高22。而在 WHI研究中另一组(ET)2005年总结，单 用雌激素组乳癌发生率不增加，心血管 的风险无不同。 再次立场申明：WHI研究结果不能 扩大到研究设计中没能包括的人群 ，即围绝经期，绝经期妇女。 继续推荐使用现有方法，但用雌激素或 雌孕激素合用，以减轻绝经、泌尿生殖 系统症状，避免骨量丢失，骨折及结缔 组织和上皮萎缩。无证据表明，HT对已 患心脏病或老年痴呆有益，但从绝经早 期开始应用，可能获得保护心脏和大脑 的窗口期。没有新的理由限制HT治疗期 限，早期诊断和早期治疗对预防骨质疏 松是十分重要的。 中华医学会妇产科学分会绝经 学组（2006年12月昆明） 对绝经期应用HT的共识 应用HT是针对与绝经相关健康问题的 必要医疗措施 绝经及相关症状（如血管舒缩症状，泌 尿生殖道萎缩症状，神经精神症状）， 是应用HT的首要适应症 应用HT是预防绝经后骨质疏松症有效 方法 目前不推荐HT用于心血管疾病一级预防 ，且不应该用于冠心病的二级预防 对于有完整子宫妇女，应用雌激素时， 应同时加用适量孕激素以保护子宫内膜 ；对于已经切除子宫妇女，则不必加用 孕激素 应用HT时，应综合考虑治疗目的和危险 的前提下，采用最低有效剂量 在出现与绝经相关症状时，即可开始应 用HT。根据个体情况选择HT方案 没有必要限制HT的期限。应用HT至少每 年进行1次个