课件：心律失常药物治疗新进展.ppt

心律失常药物治疗新进展,西安交通大学医学院第一附属医院 薛小临,一、常用抗心律失常药物,抗心律失常药物分类,I类 II类 III类 IV类,常用抗心律失常药物分类,1910s,1950s,奎尼丁,普鲁卡因胺,1960s,利多卡因,1980s,普罗帕酮,CAST试验,1989,1990s,III 类药物,心律失常药物治疗认识漫长,心律失常抑制试验 Cardiac Arrythmia Suppression Trial, 氟(英)卡胺 安慰剂 (n=730） (n=725) _ 平均治疗天 293 300 心律失常死亡 33 (4.5%) 9(1.2%) 总死亡 56(7.7%) 22 (3.0%) _ _,Dr. Wyse,陈旧性心肌梗死+频发室搏(30次/h),N Engl J Med 1991; 324:781,抗心律失常药物再评价,阻滞Ikr&Iks，使动作电位均匀延长 阻滞L型钙通道(IC50 0.25 M), 减少EAD 扩张血管改善心肌缺血 作用失活通道，呈使用依赖性,为什么胺碘酮等多通道阻滞剂地位获得提升,TdP的发生机理,三层心肌不应期差异 早期后除极 透壁折返,心衰或心肌肥厚时，中层心肌Ikr，APD，复极离散增大,EAD,M细胞,二、室性心律失常的药物治疗,临床表现,非持续性室速 (NSVT, Nonsustained VT ) 发作持续时间30秒，能自行终止。 持续性室速 (SVT Sustained VT) 发作持续时间大于30秒，需药物或电复律才能终止。,室速心电图,AVR单导联室速鉴别诊断流程,aVR导联起始 R 波,宽QRS心动过速的处理,不能明确心动过速的类型：可考虑电转复，或静脉应用胺碘酮。 有器质性心脏病或心功能不全的患者：不宜使用利多卡因，也不应使用索他洛尔、普罗帕酮、维拉帕米或地尔硫。,推荐药物：受体阻滞剂、胺碘酮 胺碘酮： a. 不接受ICD的替代 b. 接受ICD的辅助，减少放电 c. 心功能尚好的VT/VF二级预防 d. MI、HF的NSVT治疗 注意副作用（甲减、肺间质纤维化、肝功能等）,推荐远期VT/VF防治的药物,2008抗心律失常药物指南,受体阻滞剂是 VT/VF防治基本用药 a. VT/VF高危者、幸存者、ICD植入者都应该用受体 阻滞剂(除非有禁忌症) b. MI、HF者应长期常规应用阻滞剂,2008抗心律失常药物指南,ESC2012,心衰合并室性心律失常患者应去除诱因，如电解质紊乱，应用的致心律失常药物，心肌缺血。 (、C) 选用ACE/ARB、-受体阻滞剂以及醛固酮拮抗剂作为心衰合并室性心律失常患者的理想治疗(、A) 对冠心病引起心律失常的患者应考虑血运重建 (、C),心衰合并室性心律失常的治疗建议,2010获得性LQTS的防治专家共识,获得性LQTS尖端扭转型室速的心电图预警,1. QTc500ms时， QTc用药后延长60ms 药物获得性TdP危险性显著增加； 2. Tp-Te间期延长：反应跨室壁复极离散度增加，TdP更容易发生； 3. 频发早搏：形成短-长-短周期，可诱发TdP； 4. 室早呈R on T型 5. 窦性心搏的QT-U波形态改变 6. T波电交替,TdP的紧急处理,停药： 发生QT间期延长及TdP发生时，应立即停止该药。 除颤： 当患者存在持续性TdP及室颤时，应立即体外除颤。,补镁： 应当立即静脉给予硫酸镁，无论血清镁的水平如何，首选静推硫酸镁2g，不能终止时，可再给一次硫酸镁2g。 补钾： 将血钾浓度水平需要保持在4.55.0mmol/L。,快速起搏: 可经心房、心室的电极导线给予临时心脏起搏，以起搏频率70ppm起搏，借此减少长间期诱发TdP。 提高心率的药物： 还可应用增快心率的阿托品或异丙肾上腺素，进而提高心率，缩短QTc间期,获得性LQTS的预防策略,慎用可延长QTc间期的药物 主要为I类药物和III类药物（胺碘酮除外） 大环内酯类抗生素、三环类抗抑郁药物、特非那定等抗过敏药物 注意药物代谢与分布对QTc间期的影响 大剂量用药、肝肾功能障碍影响药物排泄、药物间相互作用等均可导致血药浓度增高，而易于引起TdP。,病例,静推利多卡因200mg无效； 静推胺碘酮450mg,为什么？ 怎么办？,室速/室颤风暴,24 小时内自发2次或2次以上的室速或室颤，需要紧急治疗的临床症候群，称为室速/室颤风暴（交感风暴、电风暴、儿茶酚胺风暴、ICD电风暴等）。,引自：2006年室性心律失常的诊疗和SCD预防指南（ACC/AHA/ESC）,病因及易患人群,心室电风暴的促发因素,心肌缺血及心衰加重 电解质紊乱：低钾、低镁等 药物影响：负性肌力 QT延长 利尿剂 自主神经影响：自主神经功能失平衡 ICD有痛治疗,(+),交感激活后对离子通道的有害作用 交感激活后，受体被激动与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A 磷酸化,K+外流,Na+内流,Ca+内流,交感风暴的发生机制,AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路 及离子通道的作用,Na+内流,K+外流,Ca+内流,类似IV类药,类似I类药,类似III类药,心室电风暴的处理,心室电风暴的处理,艾司洛尔,起效时间5min ，达峰时间5min，半衰期9min， 作用维持10min后迅速降低，20-30min作用消失，停药后24h内88%药物以无活性的酸性代谢产物由尿中排出。 用法 ：0.25-0.5mg/Kg IV,1min 0.05-0.2mg/Kg /min维持,美托洛尔,起效时间 2min ，达峰时间 10min， 作用维持 4-6h 用法：2.5-5mg IV 10min 总量0.2mg/Kg 15分钟后改口服,（三）针对病因和诱因的治疗 1、血运重建 2、改善心功能 3、纠正电解质紊乱 4、其他 （四）ICD和ICD联合药物治疗 （五）镇静、麻醉、消融等,心室电风暴的处理,（二）胺碘酮预防电风暴,四、稳心颗粒循证医学 临床试验,单离子通道,多离子通道,多离子通道+非离子通道,抗心律失常药新观念 多离子通道阻滞和非离子通道作用,心电学不均一性: 多离子通道阻滞剂 心肌重塑: 非离子通道阻滞剂 受体阻滞剂，他汀类，ACEI，ARB等,稳心颗粒科学组方,稳心颗粒,君药：党参,使药：甘松,臣药：黄精,佐药：三七、琥珀,补中益气，安精神、止惊悸,开郁散滞，疏理肝脾之气，使君臣药补而不滞,补脾气、滋心阴，辅助党参益气生血,三七：行淤、止血、定痛，兼有补益之力 琥珀：活血化瘀，平肝安神,君臣佐使，诸药合用，共奏益气养阴、定悸复脉、活血化瘀之功,稳心颗粒临床试验,研究目的：进一步评价步长稳心颗粒治疗心律失常（房性早搏、室性早搏）的安全性和有效性。 研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照优效性设计。（全国60家医院） 样本量：共2400例， 房性早搏 稳心颗粒组：600例 安慰剂组：600例 室性早搏 稳心颗粒组：600例 安慰剂组：600例,入组标准,符合心律失常（房性早搏、室性早搏）诊断标准者； 早搏大于360次/小时或大于8640次/24小时 ； 年龄18岁到75岁，性别不限； 自愿受试并签署知情同意书。,试验概述,试验疗程：4周。 用药方法： 试验组：服用稳心颗粒， 每次1包（9g），每日3次； 对照组：服用安慰剂， 每次1包（9g），每日3次。,观察指标,血、尿常规、 凝血指标、 生化检查（肝功能、肾功能、电解质）和血脂、血糖、 十二导联心电图 动态心电图（Holter）。,稳心循证研究已经在国际临床研究机构注册,24小时动态心电图（Holter）结果 FAS分析和PPS分析的结果均表明：经Wilcoxon检验，室性早搏次数疗效分布，稳心颗粒用药组和安慰剂组组间差异均有统计学意义(P0.05)。 PPS结果分析，室性早搏治疗疗效有效率： 稳心颗粒用药组 84.79% 安慰剂组 39.85%。,室性早搏组,室性早搏组自觉症状单项症状疗效分析,1 心悸疗效 经Wilcoxon检验，稳心颗粒组和安慰剂组心悸疗效的总有效率(显效+有效) 分别为79.31%和47.98%，组间差异均有统计学意义(P0.05)。,2 胸闷疗效 经Wilcoxon检验，稳心颗粒组和安慰剂组胸闷疗效的总有效率(显效+有效) 分别为81.25%和48.64%，组间差异均有统计学意义(P0.05)。,2019/9/3,49,可编辑,3 失眠疗效 经Wilcoxon检验，稳心颗粒组和安慰剂组失眠疗效的总有效率(显效+有效) 分别为76.46%和47.16%，组间差异均有统计学意义(P0.05)。,4 乏力疗效 经Wilcoxon检验，稳心颗粒组和安慰剂组乏力疗效的总有效率(显效+有效分别为77.88%和43.89%，组间差异均有统计学意义(P0.05)。,房性早搏,24小时动态心电图（Holter）疗效 FAS分析和PPS分析的结果均表明：经Wilcoxon检验，房性早搏次数疗效分布，组间差异均有统计学意义(P0.05)。 PPS结果分析，房性早搏治疗有效率 稳心颗粒组 82.66% 安慰剂组 42.41%。,心室肥厚，心力衰竭，心肌缺血等,稳心颗粒通过选择性阻滞晚钠电流抑制触发性室性心律失常 Pacing Clin Electrophysiol 2013 Feb 25,稳心颗粒治疗室性心律失常的最新成果,采用经冠脉灌注兔左室楔形组织块对稳心颗粒进行研究发现： 稳心颗粒可通过阻滞晚钠电流产生抑制室性EADs、DADs及触发性心律失常作用 ； 缩短心室复极时程并减小跨壁复极离散度；,可消除IKr阻滞剂（如多非利特）对左室复极的反向使用依赖性改变； 减少钠内流，间接减轻细胞内钙超载； 一些经典的钠通道阻滞剂，如Ia类的奎尼丁、Ib类的利多卡因及Ic类的氟卡尼相比，稳心颗粒阻滞快钠通道的同时具有较小的使用依赖性 对ICa,L无明显影响，具有弱负性肌力作用。,四、心律失常非药物治疗,介入性治疗,外科治疗,经 导 管 消 融,植入 装置,I C D、CRT,心脏起搏器,心动过速,心动过缓,存在问题：手术平台要求高 医疗费用高,病例1,35221（39.0%）,动态心电图,术后心电图,610 0.9%,五、缓慢性心律失常治疗 -参仙升脉口服液,病态窦房结综合征概念,1.定义 窦房结及其周围组织的病变，导致起搏功能和/或冲动传导障碍，产生一系列心律失常的综合表现。,窦房结 (SA Node),正常儿童中有65%存在窦房阻滞; 心电图发现有窦性心动过缓或窦性停搏患者0.4%; SSS在植入永久性心脏起搏器中所占比例： 美国：52%（1981） 中国：50.1-52.0%（2002-2005）,2.发病率, 一定比例的猝死 脑、心、肾等重要器官供血不足 心动过缓性心肌病 继发性恶性室性心律失常 早搏和快速房性心律失常 脑梗塞 加速衰老,3. 可能可以引起的危害,4. 分型,缓慢型:经典型或基本型 慢快型:慢 - 快综合征 快慢型:快 - 慢综合征 双结病/全传导系统病变型,病态窦房结综合征治疗,起搏治疗 药物治疗 其他治疗 -基因治疗与细胞治疗 构建生物起搏的模式,1.起搏治疗,窦房结功能障碍适应证： (2008 ACC/AHA/HRS植入永久性心脏起搏器指南) 明显的临床症状、晕厥、黑矇、阿-斯综合征等和慢-快综合征需用抗心律失常药、洋地黄类药者。,心尖起搏时心室激动顺序异常,室间隔,心尖部,左右室游离壁,心底部,右室心尖部,室间隔,先后激动右、左室游离壁,左室基底部,向心性收缩,起 搏,正 常,2. 饮鸩止渴之西药治疗,阿托品：口干、瞳孔扩大、视力模糊、视觉调节功能麻痹、咽喉烧灼感、吞咽困难!,异丙肾上腺素：皮肤潮红、头痛、眩晕、震颤、 口干、恶心、恶性心律失常 ！,麻黄素：皮肤潮红、视力模糊、眩晕、口干、 排尿困难、腹胀等 !,中药治疗的现状与前景,提供较好心率支持； 没有明确的致心律失常作用; 能够保持原来的生理性起搏，介乎当前起搏治疗中所强调的房室结优先的原则； 对暂不能安装起博器的患者(经济条件不允许或当地无法安装起搏器等)可改善症状，延长生命；,第一个 专门治疗缓慢性心律失常的专利中成药,特点1：由天然植物受体调节剂组成,红 参：强心，能消除某些药物引起的心律失常 淫羊藿（仙灵脾）：淫羊藿总黄酮（）选择性阻断肾上腺素受体 枸杞子：滋补肝肾。与温补肾阳药同用既达阴中求阳、又使全方温而不躁 麻 黄：麻黄碱能激动、两种受体，兴奋心脏，使心收缩加强、心输出量增加,研发历程,1988年北京中医药大学开始研制 1990年荣获“国家中医药管理局中医药科学技术进步奖三等奖” 1995年荣获“北京市科学技术进步奖三等奖” 2000年获中药新药证书：国家级三类中药新药 2008年山东步长制药有限公司获生产批号：国药准字Z20080183 2009年1月山东菏泽制药厂获GMP证书 2009年4月正式上市,特点2：显著提高心率，改善心功能,整体：甲醛致家兔窦房结减慢模型试验 器官：Langendorff离体大鼠心脏工作模型试验 细胞：羊伪腱细胞内微电极电生理实验 分子：膜片钳离子通道实验,动物实验,特点2：平均心率12次/分钟,表1 治疗前后心率变化（次/分）,注：1）治疗前后比较，P0.01；2）治疗后与心宝丸组比较，P0.001。,参仙升脉口服液期临床试验总结：中国中医科学院广安门医院等,临床研究,305,137,特点2：有效改善头晕、黑矇、乏力等症状,表2 参仙口服液治疗前后症状变化（例）,50%,临床研究,参仙升脉口服液期临床试验总结：中国中医科学院广安门医院等,注：心慌、气短乏力、腰膝酸软、头晕、黑朦、舌有瘀斑、舌体胖大治疗前后比较，P0.05；晕厥、舌质淡暗、迟脉、结脉治疗前后比较，P0.01。,特点3：窦缓及病窦综合征疗效明显,表3 参仙口服液对窦性心动过缓、病窦综合征疗效（例）,94.25,91.80,临床研究,参仙升脉口服液期临床试验总结：中国中医科学院广安门医院等,表4 病窦综合征治疗前后阿托品试验阳性数变化表（例）,50%,74,47,特点3：对窦缓及病窦综合征疗效明显,临床研究