（有机化学专业论文）黄酮8羧酸类化合物的合成与表征.pdf

摘要 摘要 黄酮类化合物具有广泛的生物活性及独特的可塑性结构，并且毒副作用很 小，近百年来引起了化学工作者浓厚的研究兴趣。而对黄酮类化合物的合成及 结构的修饰也是近年来许多药物学家和化学家研究的热点。其中的热点之一是 将羧基引入到黄酮母体上以增加其活性。本论文以黄酮羧酸类衍生物为研究对 象，合成了一系列黄酮8 羧酸类化合物，优化了合成条件，并对其结构进行了 表征。 论文的具体内容如下： 1 、调研了大量文献的基础上，系统地综述和评价了黄酮羧酸类化合物及其 衍生物的活性、合成及构效关系的研究进展，并在此基础上提出了本论文的选 题的意义和主要工作。 2 、研究了不同溶剂、反应物投料比、碱的用量及浓度对反应的影响，在此 基础上合成了4 个羟基查尔酮类化合物，其中3 个为未见文献报道的新化合物。 同时优化了其反应条件，为寻找绿色、环保的方法合成羟基查尔酮类化合物提 供了方向。 3 、研究了微波辐射条件下，以1 2 和d m s o 为氧化剂合成黄酮羧酸类化合物， 并在此基础上合成了8 个黄酮8 羧酸类化合物，通过红外、质谱和核磁对其结 构进行了表征，其中有7 个化合物为未见文献报道的新化合物。该法操作简单、 反应时间短、产率高，反应几乎定量进行。 4 、培养了1 个黄酮8 羧酸类化合物晶体，通过x 射线单晶衍射测试首次确 定了其晶体结构，为进一步研究黄酮类化合物的构效关系及药用机理提供了理论 依据。 关键词：黄酮8 羧酸；合成；表征；晶体结构 a b s t r a c t a b s t r a c t f l a v o n o i d sa r ec o m p o u n d sf u l lo fb i o l o g i c a la c t i v i t i e sa n ds p e c i a lp l a s t i c s t r u c t u r e ，a n dt h et o x i c i t yi se x t r e m e l ys m a l lw h i c ha t t r a c tm a n ys c i e n t i s t sf o rm o r e t h a no n eh u n d r e dy e a r s t os y n t h e s i z ef a l c o n o i da n dm o d i f ys t r u c t u r ei sah o tt o p i co f m a n yo r g a n i cc h e m i s t sa n dp h a r m a c yj u r i s t s t l l ec a r b o x y li si n t r o d u c e dt om a t r i xo f f a l c o n o i dw h i c hc a ni n c r e a s et h ea c t i v ei sah o tr e s e a r c ht o p i ci nt h i sf i e l d i nt h i s t h e s i s ，w eh a v es e l e c t e dt h ef l a v o n ec a r b o x y l i ca c i d sa st h et a r g e t ，s y n t h e s i z e d ， c h a r a c t e r i z e das e r i e so f f l a v o n e 8 c a r b o x y l i ca c i da n do p t i m i z e dt h er e a c t i o n c o n d i t i o n s t h i sp a p e rw a sc a r d e do u ta sf o l l o w s ： f i r s t l y , t h er e c e n tp r o g r e s s o ft h e b i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，s y n t h e s i s ，a n d s t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i po ft h ef l a v o n ec a r b o x y l i ca c i d sh a sb e e nr e v i e w e d e x t e n s i v e l yb a s e do nt h ed e t a i l e di n v e s t i g a t i o no fr e l a t e dl i t e r a t u r e s s e c o n d l y ，i tw a ss t u d i e da b o u tt h ee f f e c t so ns y n t h e s i sr e a c t i o no fd i f f e r e n t s o l v e n t s ，r a t i oo fr e a c t a n t s ，t h ed o s a g ea n dc o n c e n t r a t i o no fa l k a l ia n df o u rc h a l c o n e s c o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e d ，t h r e eo ft h e mw e r en e wc o m p o u n d sw h i c hh a v e n t b e e nr e p o r t e d t h e i rr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r eo p t i m i z e dt o o t h i ss y n t h e t i cr o u t e p r o v i d e d ad i r e c t i o nf o r t h er e s e a r c ho fs y n t h e s i z i n gc h a l c o n ei nag r e e n ， e n v i r o n m e n t a lp r o t e c t i o nm e t h o d t h i r d l y , t h es y n t h e s i so ff l a v o n ec a r b o x y l i ca c i d si nc o n d i t i o n so fm i c r o w a v e r a d i a t i o na n d1 2 d m s oa st h eo x i d a n tw a ss t u d i e d ，e i g h tf l a v o n e 一8 一c a r b o x y l i ca c i d c o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e da n dt h e i rr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r eo p t i m i z e d t h e i r s t r u c t u r e sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi r , h - n m ra n dm s ( e s i ) s e v e no ft h e mw e r en e w c o m p o u n d sw h i c hh a v e n tb e e nr e p o r t e d a d v a n t a g e so ft h i s m e t h o da r es h o r t r e a c t i o nt i m e ，s i m p l er e a c t i o np r o c e s sa n dh i g hy i e l d f o u r t h l y ，o n ec r y s t a l so ft h ef l a v o n e - 8 一c a r b o x y l i ca c i dd e r i v a t i v e sw e r eo b t a i n e d a n dt h e i rc r y s t a ls t r u c t u r e sw e r ed e t e c t e db yt h es i n g l ec r y s t a lx r a yd i f f r a c t i o n t h e i r c r y s t a ls t r u c t u r ew a ss t u d i e df o rt h ef i r s tt i m ew h i c hp r o v i d e dt h e o r e t i c a lb a s i sf o rt h e f u r t h e rs t u d i e so nt h es t r u c t u r e - a c t i v i t yr e l a t i o na n dp h a r m a c o l o g i c a lm e c h a n i s m k e yw o r d s ：f l a v o n e 8 一c a r b o x y l i ca c i d ；s y n t h e s i s ；c h a r a c t e r i z a t i o n ；c r y s t a ls t r u c t u r i i 学位论文独创性声明 学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特j j i j d l l 以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得南昌大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与 我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示谢意。 学位论文作者签名( 手写) ：唰，鹃 签字日期：易澎年肛月终日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解直昌太堂有关保留、使用学位论文 的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁 盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权直昌太堂可以将学位论文的全 部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描 等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究 所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通过网络向 社会公众提供信息服务。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位做作者答名：确日舟 剔醛钰掘略易 。、l 、 签字日期：办。吕年j z l 月万日 签字日期：w 吁年- 明巧日 第1 章文献综述 第1 章文献综述 1 1 引言 黄酮类化合物是一类重要的天然有机化合物，广泛存在于高等植物及羊齿 植物的根、茎、叶、花、果实等中，是许多中草药的有效成分【l 】。由于生理活性 多种多样【2 4 1 ，近年来引起了国内外化学家、药物学家的广泛重视，研究进展很 快。1 9 7 4 年，国内外已发表的黄酮类化合物仅1 6 7 4 个，而至u 1 9 9 8 年，黄酮类 化合物总数则己超过5 0 0 0 个，它们多数以苷类形式存在，其中以黄酮醇类最为 常见，约占1 3 ，其次为黄酮类，约占1 4 以上，其余则较少见。最初黄酮类化 合物仅在染料方面应用，自上世纪2 0 年代，国外把槲皮素【5 1 、卢丁应用于临床后， 此类化合物才引起人们的重视。研究发现黄酮类化合物具有广谱的药理活性和 较低毒性【刨，现已成为国内外天然药物开发利用研究的热点。特别是近年来对其 化学结构与生物活性的相关性研究( s t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ，s a r ) 越来越 受重视，这对从自然界中寻找黄酮类先导化合物( 1 e a dc o m p o u n d s ) 和进行结构 改造或修饰，以及对创制新药都具有重要意义【”。因此设计合成新型、高效、低 毒的黄酮类化合物成为当今药物合成及有机合成的研究热点。其研究方向之一 是便是将羧基引入到黄酮母体上以增加其生物活性。目前国内外已有少量关于 黄酮羧酸化合物的合成及构效关系的研究报道。研究表明，羧基在黄酮母体的 位置对黄酮的生物活性有较大影响，其它基团如羟基、烷基等的导入也会改变 其生物活性。 本论文设计并合成了一系列黄酮8 羧酸类化合物，用i r ，h - n m r 、质谱等 进行了表征。并对其中有1 个化合物的分子结构用单晶x - 射线衍射仪进行了表 征，对其分子间作用力进行了研究，为研究黄酮类化合物的构效关系提供了理 论依据。 1 2 黄酮羧酸类化合物的结构 黄酮类化合物( f l a v o n o i d s ) 是以2 苯基色原酮为母核的一大类化合物( 图 1 1 ) ，广泛存在于水果、蔬菜、种子、花粉、树皮和药用植物中【8 - 1 1 1 。天然黄酮 类化合物母核上通常含有一o h 、- o c h 3 等取代基，由于此类助色团的存在使该类 第1 章文献综述 化合物多显黄色，而且结构中具有碱性氧原子，所以也曾把此类化合物称做黄 碱素类化合物。根据黄酮类化合物的化学结构进行分类【眨】，主要有黄酮醇 ( f l a v o n o l s ) 、黄酮( f l a v o n e s ) ，黄烷酮( f l a v a n o n e s ) 、异黄酮( i s o f l a v o n e s ) 、黄烷醇 ( f l a n a n o l s 或儿茶酚c a t e c h i n s ) 、花青素( a n t h o c y a n i n s ) 、二氢黄酮醇( d i h y d r o f l a v o n o l s ) 以及查尔酮( c h a l c o n e s ) 等八类。 o 图1 12 苯基色原酮结构式 黄酮羧酸类化合物具有黄酮类化合物的基本构架，具有某些相同的功能基 团的同时，又具有羧基这一特殊的取代基团，目前关于羧基对黄酮类化合物生 物活性的影响尚没有系统定论。本文对黄酮羧酸类化合物的构效关系进行了归 纳总结。 1 3 黄酮羧酸类化合物的活性研究 据近年来国内外的研究证实，黄酮类化合物既是药理因子，又是重要的营 养因子，是一类新发现的营养素，对人体具有重要的生理保健功效。由于黄酮 类化合物种类多，生物活性差别大，研究其结构与活性的关系，寻找活性更强 的黄酮类化合物一直是人们研究的热点之一。 到目前为止，人们主要还是对天然植物中存在的黄酮类化合物进行研究， 特别是对黄酮母核上有羟基、甲氧基、烷氧基等取代基一类化合物的构效关系 进行了较系统性研究。研究表明：黄酮母核上的羟基数目越多，抗氧化性越强 1 3 - 1 5 】；羟基成苷后，抗氧化能力下降；黄酮类化合物抗氧化性与羟基的位置也 有关，c 3 ，c 5 位羟基可增强化合物的抗氧化性，当b 环酚羟基数目相同时，含邻 二酚羟基的黄酮的抗氧化活性明显优于b 环含间二酚羟基的黄酮【1 6 】；4 位羰基 的存在增强抗氧化能力。黄酮和黄烷酮a 环的5 和7 位有甲氧基时，显示最强 2 第l 章文献综述 的抗炎活性；c 5 位上有羟基活性明显降低；c 2 和c 3 位双键对活性并不重要；c 3 位甲氧基对活性无影响；b 环上的甲氧基，可使抗炎活性有中等程度的降低。黄 烷酮c 5 和c 7 位有羟基存在则无活性；无吡喃环的查耳酮使活性大大降低。黄酮 c 2 ，c 3 位双键，酚羟基取代模式及数目和羟基甲氧基取代以及b 环上存在邻二 酚羟基，都影响其抗癌效果【 1 。b 环和c 环对黄酮类化合物抗肿瘤活性影响大； 且b 环负电性越高，活性越强，而c 环正电性越高，活性越强【1 8 】。o n o k 等人【1 9 2 0 】 对各种黄酮类化合物进行抗h i v 活性构效关系进行了研究。s a r t o rl 等人1 2 l 】对 2 7 种黄酮化合物抑制胰肽酶e 和白明胶酶的活性进行了研究。 我们对黄酮羧酸类化合物进行了系统文献检索，发现在国外已有少量黄酮 单羧酸化合物的合成及构效关系研究报道。研究发现，黄酮羧酸类化合物具有 有趣的药理活性【2 2 】，如抗癌活性f 2 3 之4 1 ，解痉特性【2 5 之7 1 ，抑制胃酸分泌【2 8 】等，此外， 还有几种黄酮羧酸有抗过敏作用2 9 。3 1 。m e z w a a g s t r a 等【3 4 】合成了一系列6 至 8 位羧基取代的黄酮类化合物，讨论了羧基和喹啉取代黄酮的构效关系。他们的 研究表明，羧基和喹啉基团的的相关取代位置对于黄酮类化合物与病毒的亲合 性至关重要，羧基的取代位置可以是6 一，7 一和8 一位，羧基在8 一位时黄酮与病毒 的作用效果最好，其次是6 一位。羧基定位之后，在同环上，其他基团的取代对 活性的影响不大或没有影响。 至今为止，国内外尚未见多羧基取代的黄酮类化合物的合成及其活性的研 究报道。 1 3 1 抗菌、抗炎活性 w a l e n t a 【3 5 】等通过鲁米诺发光试验研究了黄酮一3 一羧酸衍生物抑制小鼠腹膜 渗出细胞形成氧自由基的作用。通过测试其抑制炎症细胞合成l t b 4 的作用，研 究了其对脂肪氧化酶的抑制活性；并测试了它们的最小中毒量。研究结果表明， 黄酮- 3 - 羧酸衍生物能抑制炎症细胞形成氧自由基，且具有高效、低毒及良好的 兼容性，可应用于消炎及其过敏症状。 m e z w a a g s t r a 3 4 , 3 6 】等通过查尔酮路线合成了一系列6 和8 位羧基黄酮并研 究了它们对哮喘发病过程中的炎症介质白三烯( 1 e u k o t r i e n e ) d 4 的抑制作用。他 们的研究表明，羧基和喹啉基团的相关取代位置对于黄酮羧酸类化合物活性的 影响至关重要。羧基在8 位时作用效果最好，其次是6 位。羧基定位之后，在同 环上，其他基团的取代对活性的影响不大或没有影响。其取代基团与位黄对化 第1 章文献综述 合物活性的影响如下图： n i t r o g e nc o n t a i n i n gh e t e r o c y c l e s i n t r o d u c t i o no fh a l o g e n so ram e t h y lg r o u p d o e sn o tl a r g e l yc h a n g et h ea f f i n i t y 图1 - 2 取代基团与位置对黄酮化合物活性的影响图 1 3 2 抗过敏活性 d o r i a 3 7 1 等通过测试黄酮一6 一羧酸衍生物对大鼠产生的亲细胞性抗体的抑制 作用，研究了其抗过敏活性。研究表明：黄酮- 6 - 羧酸衍生物具有抗过敏作用。 因此该类化合物可用来治疗变应性哮喘、过敏性鼻炎、干草热、荨麻疹、皮肤 病等。其中以2 一异丙基一黄酮- 6 - 羧酸的活性最高，可作为高效的口服抗过敏药。 除此之外，黄酮一6 一羧酸衍生物还具有解痉活性。 1 3 3 抗癌活性 v a l e n t i t 3 8 】等合成了一系列黄酮一2 一羧酸，同时研究了它们的抗癌活性，其 中7 一氟一黄酮一2 一羧酸能够显著的增加巨噬细胞的酶溶解性。另外，s h u d o 3 9 j 合成了一系列新的黄酮羧酸化合物，并研究了其诱导恶性细胞( 如肿瘤细胞和白 血病细胞) 的分化作用，其中部分化合物的活性比维甲酸( 视黄酸) 的活性更强。 k a g e c h i k a 4 0 】等的研究结果表明大多数黄酮一4 一羧酸衍生物是白血病细胞 h l 6 0 细胞分化的潜在诱导因素，具有类维生素a 的作用，其中无取代的黄酮 一4 一羧酸无活性，6 一位被叔丁基取代的黄酮一4 一羧酸活性很弱，而7 一位被叔 丁基取代的黄酮一4 一羧酸具有较高的活性。 1 3 4 治疗风湿类疾病 g e s s o n 4 l 】用s c h i n d l e r l 拘方法，对i l 1 ( 白细胞介素一1 ) 的试验以环己酰亚胺 为参比，对i l 6 ( 白细胞介素- 6 ) 和t n f 口( 肿瘤坏死因子) 以地塞米松为参比， 4 第1 章文献综述 研究了黄酮一7 一羧酸类化合物对i l 1 、i l - 6 和t n f a 分泌物的抑制作用。研究表明： 黄酮- 7 - 羧酸类化合物对i l 1 、i l 一6 具有很强的抑制作用。可以用于治疗人畜的 风湿类疾病，如关节炎和类风湿性关节炎。 1 3 5 抗心血管疾病 i n o u e 4 2 1 等合成了一系列3 一甲基黄酮- 8 - 羧酸衍生物并对其活性进行了研 究，结果表明该类物质具有扩张冠状血管，增加冠脉血流量等活性，可用来治 疗心绞痛，预防心肌梗塞的突发等冠心病。另外它还是m 胆碱受体阻断药的中 间体，通过静脉注射治疗呼吸系统、泌尿系统及胃肠系统的各种疾病。该物质 目前已用于治疗心绞痛和心肌梗塞等冠心病。 1 3 6 调节内分泌系统 h i r o y u k ik a g e c h i k a t 4 3 】和c r e u z e t ；m a r i e h e l e n e 】等对4 一羧基黄酮衍生物 的构效关系进行了分析比较，研究表明：无取代的4 一羧基黄酮完全没有活性， 在6 一位和7 一位连上烷基卜( c h 3 ) 2 c h 2 c h 2 c ( c h 3 ) 州，其活性是4 一羧基黄酮的 2 7 倍。7 一位被n 基团取代的4 一羧基黄酮对醛糖还原酶有抑制作用。该类化合物 可用于预防及治疗由糖尿病引发的眼睛和神经方面的并发症，作利尿剂效果也 很好，并且在治疗皮肤病及癌症等方面有潜在的用途。此外，有研究发现6 一羧 基黄酮衍生物具有抑制组胺引起的胃酸分泌过多等作用【4 扪。 1 4 黄酮羧酸类化合物的合成方法 黄酮类化合物的制备方法一般有提取法和化学合成法两种。从天然产物中 提取黄酮能量消耗大，时间长，不利于黄酮类化合物母核活性的保护，得率和 含量低，尤其是存在溶剂残留。与提取法相比，化学合成法具有生产成本低、 工艺简单、产率高、纯度高等优点。 本文对黄酮羧酸类化合物的合成方法进行了系统文献检索，至今为止国内 尚未见黄酮羧酸类衍生物合成的报道，国外有少数黄酮单羧酸类衍生物的研究， 尚未见多羧基黄酮类化合物研究报道。其合成方法大致分为两大类：一类是用 带有羧基的原料经一系列化学反应得到黄酮羧酸类衍生物；另一类是以无羧基 的黄酮为原料，经过一系列反应导入一个羧基得到黄酮羧酸类化合物。迄今为 止，黄酮羧酸主要是通过查耳酮路线和p 一丙二酮路线m 】合成的，在此基础上， 5 第1 章文献综述 许多化学工作者对这两条路线做了一定的改进，得到了较好的结果。 1 4 1 查尔酮路线 查耳酮路线主要包括中间体查耳酮的合成和查耳酮的关环两个部分。中间 体的合成一般采用醇酮缩合反应，该反应经典、成熟；然后中间体再用s e 0 2 或 1 2 d m s o h 2 s 0 4 体系氧化关环。 2 羟基查尔酮的氧化关环是合成黄酮的重要方法，人们对不同的氧化体系 进行了探索。已开发的氧化体系主要有如下几种：d d q d i o x a n e t 4 7 1 、h d m s o 4 8 1 、 h t r i e t h y l e n e g l y c o l t 4 9 l 、d c c m e t h a n o l t 5 0 1 、i n b r 3 s i l i c ag e l s q 、d i p h e n y ld i s u l f i d e f 5 2 j 、 n i 0 2 一d i o x a n e 5 3 l 、m e 3 s i n 3 一d m f 5 4 1 、n a l 0 4 d m s o f 5 5 1 、t r i s ( 4 一b r p h e n y l ) a m i n e l i c l 0 4 5 6 l 等( 图1 3 ) 。 o o x i d a n t p h o 图i - 32 羟基查尔酮的氧化关环 p h 该路线主要分两步：第一步由取代的苯乙酮和苯甲醛衍生物进行羟醛缩合 反应得羧基取代的查尔酮，第二步将查尔酮羧酸在不同条件下关环得黄酮羧酸 ( 图1 4 ) 。第一步中根据反应物上取代基的不同，可选择不同的碱。第二步是合 成黄酮羧酸的关键，除可用溴【5 7 】在碱性条件下进行催化关环，碘催化闭环也是 合成黄酮羧酸的有效方法。c a v a l e i r o t 5 8 。5 9 】等将2 一苄氧基一6 一羟基查耳酮在催化 剂碘的作用下，于d m s o 中回流，合成了5 位取代的黄酮化合物( 图1 5 ) 。作者 的研究结果表明，当5 一位及2 一位有羧基时，该法同样适用，且产率较高，副 产物较少。 查尔酮路线原料易得，操作简便。反应条件比较温和，是合成黄酮羧酸的 经典方法。其缺点是第一步反应时间长，反应产率较低，第二步关环容易形成 副产品噢口弄( a u r o n e s ) ，总产率不高。 6 第1 章文献综述 h 图1 4 查儿酮路线合成黄酮羧酸类化合物 o ho o ho 一 ( a ) d m s o 1 2 ( c a t a l y t i ca m o u n t ) , r e f l u x , 3 0 m i n ( b ) d m s o 1 2 ( c a t a l y t i ca m o u n t ) ，r e f l u x , 2 h 图1 - 51 2 - d m s o 催化合成羟基黄酮 1 4 2b 一丙二酮路线 该路线的合成过程见图1 - 6 。在该路线中，一般是将2 一羟基苯乙酮与芳甲酰 氯在吡啶作用下形成酯，所得酯再用碱处理发生分子内的克莱森缩合( 即 7 第1 章文献综述 b a k e r - v e n k a t a r a r n a n 重排) 反应，形成p 一丙二酮化合物，再经酸催化闭环生成黄 酮化合物。在重排步骤中，常用k o h ( 或n a o h ) c 5 h 5 n 为反应体系，也可使 用n a o h d m s o ，n a i l d m s o 等。人们曾对此法进行改进，如用碳酸钾【6 0 。6 ， 有机锂试剂6 2 1 以及相转移催化法等 6 3 粕】，将邻羟基苯乙酮直接转化为p - g i - 酮，使得酯化和重排两步反应一步进行。 r o + h 3 c 1 o ，b a s e r 2 啼r r 2 竺0 r oo 图1 - 6b 丙二酮路线合成黄酮羧酸类化合物 该路线反应条件比较温和，反应产率较查耳酮路线高， 的经典方法，但路线中r 2 为羧基的原料不易得。 1 4 3 其它方法 y 弋。o o r e t y b c o o - e t i l l a ：x = h ，v = i - i , z = h a f p h e n y l b ：x = h ，y = o m e z = h ，a 唧h e n y l c ：x = o m e ，y = o m e ，z 2 h 乒r = p h e n y l d ：x = h ，y = o m e z = h ，a t = 2 t h i e n y l e ：x = o m e ，y = i z = o m e a r = 2 一f u r y t i v 一 ；y o 也是合成黄酮羧酸 v a ：x = h ，y = h ，z _ h ，忡h e n y l v i a ：x _ h ，y h ，z - i - l a 唧h e n y l b ：x = h ，y = o m e z = h a r = p h e n y lb ：x = h ，y = o m e ，z = h ，a r = p h e n y l c ：x = o m e y = h z = o m e a t = 2 f u r y i c ：x = o m e ，y = h , z = o m e ，a t = 2 - f m y l 图1 7 黄酮3 羧酸化合物的合成 8 圣 a b c 第1 章文献综述 h o r m i 【6 刀等合成了一系列黄酮一3 一羧酸化合物，合成路线如图1 7 ，该路线首次 将s n v 反应用于黄酮的合成，但由于反应原料不易得，该路线并未得到广泛的推广。 g e s s o n 6 8 1 等通过在无羧基的黄酮母体上先导入磷酸基，再将磷酸基转化为 羧基( 图1 8 ) 合成了一系列黄酮一7 一羧酸类化合物。该法以价格较高的黄酮为原 料、醋酸钯为催化剂，其生产成本太高，不利于工业生产。 毗啶 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一d - c h 2 c 1 2 99 9 叼 图1 - 8 黄酮7 羧酸类化合物的合成 v a r m a 【6 卅等把p 一丙二酮化合物吸附在蒙脱土上，用微波加热1 1 5 m i n ，实 现了环化脱水步骤，以较高的收率合成了黄酮化合物。该方法反应条件温和、 时间短、操作简单、收率较高，是一种非常有前景的方法( 图1 9 ) 。g e o r g ew k a b a l k a 等【7 0 】也证实了微波法的方便快速性。 m o n t m o r i l l o n i t ek10 - - - - - - - - - - - 卜 m w ，1 - 1 5 m i n r 图1 - 9 微波辅助法合成黄酮羧酸类化合物 9 o 超十 + 第1 章文献综述 1 5 本论文的选题的意义和主要工作 r ，一民 r i = 5 - b r ，5 一c i ，5 - n 0 2 o c o c h ； a i c l ， 富r 1 o k o h i - - - - - - 一 e t o h h 2 0 c o o h r 2 - - h , 2 - c o o h , 4 - c o o h r 2 图1 1 0 本论文的主要研究工作图示 综上所述，黄酮羧酸类化合物具有广泛的生物活性，在药物、食品等方面 都显示了诱人的应用前景。设计合成具有新的、高效、低毒的黄酮羧酸类化合 物并对黄酮羧酸类化合物的构效关系进行研究成为当今药物及有机合成领域内 的热点之一。 本论文主要研究工作如下( 如图1 1 0 所示) ： 1 、以5 溴代水杨酸为原料，合成了本论文的关键中间体3 乙酰基5 溴代2 羟基苯甲酸 2 、研究了以水作溶剂条件下，考查了反应物投料比、碱的浓度等对反应的 影响，在此基础上合成了5 个羟基查尔酮类化合物，其中有4 个为未见文献报 l o 一匆 第1 章文献综述 道的新化合物，并优化了其反应条件，为寻找高效、绿色、环保的方法合成羟 基查尔酮类化合物提供了方向。 3 、研究了微波辐射条件下，以1 2 和d m s o 为氧化剂合成黄酮羧酸类化合物， 合成了1 0 个黄酮8 羧酸类化合物，优化了其反应条件，并通过红外、质谱和核 磁对其结构进行了表征。其中有9 个化合物为未见文献报道的新化合物。该法 操作简单、反应时间短、产率高，反应几乎定量进行。 4 、培养了1 个黄酮8 羧酸类化合物晶体，通过x 射线单晶衍射测试首次确 定了其晶体结构，为进一步研究黄酮类化合物的构效关系及药用机理提供了理 论依据。 第2 章3 乙酰基5 溴代2 羟基苯甲酸的合成 第2 章3 乙酰基5 溴代2 。羟基苯甲酸的合成 2 1前言 3 乙酰基5 溴代2 羟基苯甲酸是合成黄酮8 羧酸类化合物的重要的中间 体，该化合物的合成是本论文的关键环节。本论文以5 溴代水杨酸为原料，经 酰基化合成该化合物。本论文先用乙酸酐对羟基进行酯化后，得2 。乙酰氧基5 溴代苯甲酸。酚酯在l e w i s 酸存在下加热，可发生酰基重排反应。重排可以在硝 基苯、硝基甲烷等溶剂中进行，也可以不用溶剂直接加热进行。本论文中酚酯 的对位被溴基占据，故主要产物为邻位重排产物，即目标产物。考虑到硝基苯 的毒性，本论文采用无溶剂，直接加热的方法进行对反应物进行重排。再用无 水三氯化铝重排，得目标化合物3 乙酰基5 溴代2 一羟基苯甲酸。 2 2 实验试剂及仪器 2 2 1 主要实验试剂 表2 1 实验试剂 第2 章3 乙酰基一5 溴代2 羟基苯甲酸的合成 2 33 乙酰基5 溴代2 羟基苯甲酸的合成： 2 3 1 反应式 乙酸酐 - 浓h 2 s 0 4 b r o c o c h 3 h o o c 无水a i c l 3 - - - - - - - - 1 6 0 o h c o c h 3 b r 图2 - i3 乙酰基5 溴代2 羟基苯甲酸的合成路线 2 3 2 实验步骤 在干燥三颈瓶中加入5 一溴水杨酸1 0 0 9 、乙酸酐1 0 2 m l ( 两物质的质量比 为1 ：1 ) 。在磁力搅拌下滴入两滴浓硫酸，固体迅速溶解并变成无色透明溶液， 几分钟后溶液中又析出固体。将混合液取出倒入1 0 0 m l 冰水中，析出白色固体 后抽滤，滤饼用水洗涤两次。将过滤后的白色固体溶解于1 0 0 m l 乙酸乙酯中，溶 解完全后倒入分液漏斗中，用6 0 r a l 饱和食盐水洗2 次，用无水硫酸钠干燥，再倒 入圆底烧瓶中进行旋蒸。最终得到产物1 0 5 9 ，产率8 8 0 。 在一个装有机械搅拌，冷凝管( 冷凝管上接有c a c l 2 干燥管和n a o h 溶液尾 气处理装置) 的干燥三颈烧瓶中加入2 乙酰氧基5 溴代苯甲酸5 1 9 ，无水 a i c l 3 8 1 9 ( 两种物质的质量比约为l ：3 ) 。油浴加热，加热到1 4 5 。c 左右时，混 合物熔融，继续加热到1 6 0 ，混合物变成棕黄色泡沫，控制油浴在此温度下继 续搅拌加热0 5 h 左右，此过程中泡沫慢慢硬化并最终使得搅拌难以进行，停止 加热和搅拌装置让其自然冷却到室温。冷却到室温后，将其倒入碾钵中碾成粉 末状后倒入含有l o m l 浓盐酸的4 0 9 冰水中，用5 2 m i 乙酸乙酯萃取，用3 0 m l1 nh c l 洗，再用2 0 m l 饱和食盐水洗，之后用无水硫酸钠干燥，将其旋蒸后，再用二氯甲烷洗， 得棕黄色的粉末1 8 9 ，产率3 5 3 。( 文献产率3 6 【”1 ) 2 3 3 产物鉴定 ( 1 ) 熔点：1 9 9 7 2 0 1 3 【文献参考值2 0 0 1 【7 1 1 】。 ( 2 ) 红外谱图： 如图2 5 所示，其i r ( k b r 压片) v c m 一：3 0 7 5 9 3 ( - o h ，- c o o h ) ； 1 6 5 5 5 9 ( c = o ) ；1 5 9 5 2 4 ，1 4 3 1 1 4 ( - p h ) ；8 6 6 7 1 ，8 1 6 2 6 ( 一p h ) 。 第2 章3 乙酰基5 溴代2 羟基苯甲酸的合成 图2 23 乙酰基5 溴代2 羟基苯甲酸的红外谱图 2 4 本章小结 ( 1 ) 以5 溴代水杨酸为原料，经两步酯化、重排合成了本论文的关键中间 体3 乙酰基5 溴代2 羟基苯甲酸 ( 2 ) 利用熔点、i r 表征了产物。为下一步合成黄酮8 羧酸类化合物奠定了 基础。 1 4 第3 章查尔酮类化合物的合成 第3 章查尔酮类化合物的合成 3 1前言 查尔酮类化合物广泛存在于自然界中，是一类存在于甘草、红花等多种药用 植物的天然有机化合物，其基本骨架结构为l ，3 一二苯基丙烯酮 7 2 , 7 3 】，是植物体 内合成黄酮的前体，其本身也有重要的药理作用。如抗肿瘤作用【_ m 】、抗炎作用 【7 5 】、镇痛作用【7 6 1 、抗溃疡作用【7 7 】、抗病毒作用【7 8 】、抗菌作用【7 9 1 、抗真菌 作用【8 0 1 、抗疟疾作用洲等。这是由于查尔酮类化合物分子具有较大的柔性，能 与不同的生物受体结合，表现出多方面的生物学活性。l a l i b e r t e 早在1 9 6 7 年就报 道了查耳酮具有抗蛲虫作用【8 2 1 ，何克勤等报导查尔酮的抗过敏作用，表现了多 种药理作用【8 3 1 。v i n c e n z o 在2 0 0 0 年发现了类黄酮化合物中的查尔酮，具有化学预 防和抗肿瘤活性【8 4 1 。 查尔酮及其衍生物的经典合成方法是芳醛和苯乙酮衍生物在有机溶剂中用 醇钠或氢氧化钠作催化剂进行缩合，但反应体系对设备腐蚀较大，产物不易分离 且污染严重。近年来也有报道采用金属有机化合物【8 5 】、n a o h 和卜丁基- 3 - 甲基 六氟磷酸咪唑盐【8 6 】、k f a 1 2 0 3 旧等作为碱性催化剂在溶液中合成查尔酮，这些 反应都在有机溶剂中进行，例如乙醇、甲醇、d m f 等。这些有机溶剂多数对环境 有一定危害。 为了降低查尔酮合成反应中有机溶剂和强酸、强碱的污染，越来越多的科 学家将有机合成的研究重点放在对环境无污染的绿色合成上。最近，一些以水 作为反应溶剂的绿色有机合成已有文献报道，如c l a i s e n 重排、a l d o l 缩合、 d i e l s a l d e r 反应、m i c h a e l ) ) h 成、k n o e v e n a g e l 缩合等。用水作为有机反应的溶剂 具有价廉、无污染、产物易于分离、产物损失较少等优点，因此作为实现“绿 色化学 的一个重要途径越来越引起人们的关注。本论文以水作溶剂，采用经 典的羟醛缩合法完成了一系列查尔酮的合成。 3 2 实验试剂及仪器 3 2 1 主要实验试剂 1 5 第3 章查尔酮类化合物的合成 表3 1 实验试剂 傅里叶红外光谱仪f t s 4 0 型 质谱联用仪( e s i ) b r u k e r4 0 0u l t r a s h i e l d 核磁共振仪 精密增力电动搅拌器j j 1 型 循环水泵s h z d ( i i i ) 型 z k 8 2 a 型真空干燥箱 显微熔点仪( 未校正) 电热恒温水浴锅h h s 2 型指针式 美国b i o r a d 公司 美国沃特斯公司 德国b r u k e r 公司 常州国华电器有限公司 巩义市英峪予华仪器厂 上海市实验仪器总厂 x 4 a 北京福凯仪器有限公司 上海电子光学技术研究所沪粤科学仪器厂 3 3 5 溴2 羟基查尔酮3 ，一羧酸的合成 3 3 1 反应式 3 3 2 实验步骤 图3 15 溴2 羟基查尔酮3 羧酸的合成反应式 于5 0 m l 锥形瓶中加入3 一乙酰基一5 - 溴代2 一羟基- 苯甲酸3 2 9 ，氢氧化钠水溶 液1 2 m l ，少量溶剂，冰浴下冷却至0 c 后，加入相应比例的苯甲醛，常温下用 磁力搅拌器搅拌，反应混合液立即变为黄色，慢慢地变成血红色。 1 6 一 方淼 第3 章查尔酮类化合物的合成 用t l c 跟踪至反应进行完全。将血红色的反应混合液倒入1 0 0 m l 烧杯中， 冰浴下慢慢滴加1 0 的稀盐酸，不断用玻璃棒搅拌，溶液中析出淡黄色的固体， 继续加盐酸至混合液p h 值在3 4 之间。然后对含有淡黄色固体颗粒的悬浊液进 行抽液过滤，滤饼用水洗2 3 次，干燥，得产品，用d m f 乙醇重结晶得纯品， 最高产率7 0 9 。 3 3 3 结果与讨论 ( 1 ) 溶剂对反应的影响： 溶剂对反应产率的影响见下： 表3 3 溶剂对反应产率的影响 从表3 3 中数据可知，该反应在水做溶剂时的产率较高，其原因之一可能是 产物在水中的溶解度比在有机溶剂中小，产物损失少。 ( 2 ) 反应物投料比( n ( 3 - 乙酰基一5 - 溴代- 2 羟基苯甲酸) ：n ( 苯甲醛) ) 对反应 的影响 反应物投料比对反应产率的影响见下表： 表3 - 4 反应物投料比对反应产率的影响 从3 - 4 表中数据可知，苯甲醛的用量增多可提高反应产率，反应物的投料比 增至1 ：1 2 以后对反应的产率影响不是很大。其原因可对能是苯甲醛在碱性条件 下发生康尼查罗反应消耗了部分苯甲醛。 ( 3 ) 碱的浓度对反应的影响 n a o h 的浓度对反应产率的影响见下表： 1 7 第3 章查尔酮类化合物的合成 表3 5n a o h 的浓度对反应产率的影响 从表3 5 中数据可知，碱的浓度越大，产率越高，但当产率高于2 5 时，产 率反而下降，其原因为碱的浓度过高，苯甲醛的康尼查罗反应加剧，导致反应 产率下降。 3 3 4 产物鉴定 ( 1 ) 熔点：2 1 5 2 1 7 1 。 ( 2 ) 红外谱图： 如图3 2 所示，其i r ( k b r 压片) v c m ：3 4 3 2 0 2 ( 一o h ，- c o o h ) ； 1 6 7 7 2 2 ( - c = o ) ；1 6 3 6 0 8 ( c = c ) ；1 5 9 7 6 0 ，1 5 6 0 1 7 ，1 4 3 6 2 6 ( - p h ) ；8 6 3 1 8 ，8 1 0 4 4 ， 7 6 3 4 8 ( p h ) 。 图3 - 25 溴2 羟基查尔酮3 羧酸的红外谱图 结论：实验结果表明，以水做溶剂、n a o h 为催化剂是一种高效、环境友好 的合成查尔酮的方法，实验的最佳反应条件为：n ( 3 乙酰基5 溴代2 羟基苯 甲酸) ：1 1 ( 苯甲醛) = 1 ：1 2 ，碱的浓度为2 5 ，5 溴2 羟基查