抗恶性肿瘤药.ppt

抗恶性肿瘤药AntineoplasticDrugs,抗恶性肿瘤药的药理作用机制,抗肿瘤作用的细胞生物学机制抗肿瘤药物作用的生化机制,一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制,细胞周期是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类：周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）周期非特异性药物（cellcyclenon-specificagents,CCNSA）,Cellcycle,二、抗肿瘤药物作用的生化机制,干扰核酸生物合成干扰蛋白质合成与功能嵌入DNA干扰转录过程影响DNA结构与功能影响激素平衡,常用的抗恶性肿瘤药,抗代谢药(antimetabolites)干扰蛋白质合成与功能的药物(drugsthatinfluencingprotinesynthesis)嵌入DNA干扰转录过程的药物(drugsthatinfluencingtranscriptionprocessbyinsertionintothebacterialDNAmolecules)影响DNA结构与功能的药物(drugsthatdamagethestructureofDNA)影响体内激素平衡的药物(steroidhormonesandtheirantagonists),抗代谢药(antimetabolites)（一）叶酸拮抗药,甲氨蝶呤Methotrexate,【药理作用与机制】,竞争性抑制二氢叶酸还原酶（dihydrofolatereductase，DHFR），阻断二氢叶酸（dihydrofolate,FH2）还原成四氢叶酸（tetrahydrofolate,FH4），从而使N5，N10-甲烯四氢叶酸（N5，N10-Methylene-FH4）减少。,【体内过程】,小剂量口服吸收较好；分布于肠道上皮、肝脏、肾脏、皮肤、腹水及胸膜渗出物等；不能通过血脑屏障，可通过鞘内注射给药来杀灭CNS内的肿瘤细胞；主要以原形经肾排泄。,【临床应用】,急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌和膀胱癌，也可用于CNS白血病；小剂量应用可治疗一些非癌性疾病如银屑病、类风湿性关节炎等；同种骨髓移植和器官移植。,【不良反应】,常见副作用：骨髓抑制、胃肠道毒性、脱发、皮疹和红斑等；肾毒性：应用时应注意碱化和水化尿液，同时监测血药浓度；肝毒性：大多数患者表现为可逆的血清转氨酶升高；肺毒性：儿童可能出现咳嗽、呼吸困难、发热及发绀；CNS毒性：由鞘内注射导致，表现为亚急性脑脊膜激惹征、颈项强直、头疼和发热等；禁忌证：孕妇禁用。,抗代谢药（二）嘧啶拮抗药,氟尿嘧啶Fluorouracil尿嘧啶氟尿嘧啶,【药理作用与机制】,在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP），FdUMP与胸苷酸合成酶（thymidylatesynthase）及N5，N10-甲烯四氢叶酸结合形成三重复合物，游离的胸苷酸合成酶减少，使脱氧尿苷酸（dUMP）不能生成脱氧胸苷酸（dTMP）,因而DNA合成减少。FdUMP可以伪代谢物掺入RNA分子中,影响RNA及蛋白质的合成及功能,最终使细胞死亡,【体内过程】,口服吸收差，多采用静脉注射给药；能较好穿透入各种组织，包括CNS；经肝脏代谢，一部分转化为二氢氟尿嘧啶和尿素从尿中排出，一部分转化为CO2从肺中呼出；可采用肝动脉内注射或腹膜内注射给药。,【临床应用】,主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等；局部应用治疗皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。,【不良反应】,常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃疡、脱发、骨髓抑制；长期全身给药可见“手足综合征”；肝动脉内注射给药的不良反应是短暂的肝毒性，偶而引起胆管硬化。,阿糖胞苷Cytarabine,【药理作用与机制】,在细胞内脱氧胞苷激酶（deoxycytidinekinase）作用下转化为三磷酸胞苷（ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶（DNApolymerase），也可直接以伪代谢物形式掺入DNA分子，终止核苷酸链的延长。抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。,【体内过程】,不作口服，需静脉给药；治疗CNS白血病时需要进行鞘内注射；Ara-C可在各组织中进一步氧化脱氨形成ara-U，两者都经肾脏排泄；,【临床应用】,主要与硫鸟嘌呤（tioguanine，6-TG）及DNR联合用于治疗急性非淋巴细胞白血病，对成人的急性非淋巴细胞性白血病特别有效。,【不良反应】,主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻和严重的骨髓抑制；偶见肝功能障碍；大剂量应用或鞘内注射可引起癫痫或精神状态改变；,抗代谢药（三）嘌呤拮抗药,巯嘌呤Mercaptopurine,【药理作用与机制】,在次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT）的作用下生成巯嘌呤核苷酸（MPRP），即硫代次黄嘌呤核苷酸，硫代次黄嘌呤核苷酸可竞争性抑制次黄嘌呤核苷酸（IMP）转变为腺苷酸（AMP）和鸟苷酸（GMP），并和腺苷酸一样可以负反馈抑制嘌呤的从头合成。,【体内过程】,口服吸收不稳定且个体差异大，在肝脏有首过效应；别嘌呤与6-MP合用时，注意调整6-MP的用量；原形药物及其代谢产物经肾排泄。,【临床应用】,主要用于急性淋巴细胞白血病缓解期的维持治疗。,【不良反应】,常见不良反应有胃肠道毒性和骨髓抑制。也可见肝毒性。,抗代谢药,羟基脲Hydroxyurea抑制ribonucleotidereductase，使NDP不能转化为二磷酸脱氧核苷（dNDP），从而抑制DNA合成。口服吸收完全，主要以原形经肾排泄。用于慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症等骨髓增殖性疾病，黑色素瘤等。主要不良反应为骨髓抑制。,(四)核糖核苷酸还原酶抑制药,Mechanismofactionofantimetabolites.,干扰蛋白质合成与功能的药物（一）微管蛋白抑制药,长春碱类药物长春碱和长春新碱VinblastineandVincristine,【药理作用与机制】,与微管蛋白结合，抑制微管蛋白装配成纺锤体，使细胞停止于有丝分裂中期，无法进行复制，而发挥其细胞毒性作用。,【体内过程】,静脉注射给药后，快速分布于各组织；经肝脏P450酶系统代谢，从粪便排出；肝药酶抑制药与长春碱类一同使用可增加它们的毒性。,【临床应用】,VLB用于治疗睾丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤；VCR用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病、肾母细胞瘤、尤文氏软组织肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的肿瘤。,【不良反应】,VLB的主要不良反应是骨髓抑制，表现为白细胞减少；VCR的主要不良反应是神经毒性；两药共有的不良反应有胃肠道反应、脱发及注射外渗时的局部毒性。,紫杉碱类药物紫杉醇Paclitaxel,【药理作用与机制】,与-微管蛋白结合，稳定微管结构而抑制其解聚，持续阻滞细胞从有丝分裂中期转向后期，使细胞停止于GM期。,【体内过程】,静脉注射给药；大多数药物与血浆蛋白结合，主要经肝P450酶系统代谢，由胆道排泄；少数药物以原形由尿液排出。,【临床应用】,用于治疗乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌等上皮性肿瘤。,【不良反应】,急性超敏反应；中性粒细胞减少；心脏毒性；其他外周神经感觉障碍、脱发等。,紫杉特尔Taxotere作用机制和体内过程与paclitaxel相似。作为一线药物治疗转移性乳腺癌有较好疗效，也可用于治疗卵巢癌、头颈部癌和非小细胞肺癌。易溶于水，较少发生急性超敏反应。可引起外周神经感觉障碍，恶心、呕吐等胃肠道症状。,干扰蛋白质合成与功能的药物(二)干扰核糖体功能的药物,三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱HarringtonineandHomoharringtonine抑制真核细胞蛋白质合成的起始阶段，使核糖体分解，释出新生肽链。主要用于急性粒细胞白血病，对单核细胞白血病也有效。不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，偶有脱发。大剂量应用可引起血压下降、心悸，部分病例有心肌损害。应作静脉缓慢滴注，不作静脉推注和肌内注射。,干扰蛋白质合成与功能的药物(三)影响氨基酸供应的药物,左旋门冬酰胺酶L-asparaginase催化门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨,使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺而抑制它们的生长。正常细胞能自身合成门冬酰胺,故影响较小静脉或肌内注射给药。用于淋巴系统的恶性肿瘤,尤其是急性淋巴细胞性白血病和T细胞性淋巴瘤。主要不良反应是超敏反应,多见于第二次给药后,嵌入DNA干扰转录过程的药物,放线菌素D蒽环类药,DrugsthatinfluencingtranscriptionprocessbyinsertionintothebacterialDNAmolecules,放线菌素DDactinomycinD通过分子中的一个苯氧环结构连接两个等位的环状肽链，此肽链可与DNA分子的脱氧鸟嘌呤发挥特异性相互作用，使dactinomycinD嵌入DNA双螺旋的小沟中，与DNA形成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特别是mRNA的合成。抗瘤谱较窄，用于肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤等。常见不良反应有恶心、呕吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制较明显。,蒽环类药Anthracyclines柔红比星（daunorubicin,柔红霉素,daunomycin,DNR）多柔比星（doxorubicin,DOX,阿霉素,adriamycin,ADM）表柔比星（epirubicin,EPI）伊达柔比星（idarubicin,去甲氧柔红霉素,demethoxydaunorubicin,IDA）人工合成的米托蒽醌（mitoxatrone）,【药理作用与机制】,嵌入DNA分子与细胞膜结合脂质过氧化作用产生氧自由基,【体内过程】,Daunorubicin和doxorubicin需静脉给药；可以与血浆蛋白结合并广泛分布于各组织，但不能进入CNS；经肝脏代谢，主要由胆道排泄，也可经肾排泄。Epirubicin较易在肝脏进行葡萄糖醛酸化作用而失活。Idarubicin的脂溶性较高。,【临床应用】,Daunorubicin：急性淋巴细胞性白血病和急性粒细胞性白血病。Doxorubicin：具广谱抗肿瘤活性。用于血液系统恶性肿瘤，特别是急性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤；也用于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、头颈部癌等实体瘤。Epirubicin：与doxorubicin相似。Idarubicin：急性粒细胞白血病的一线治疗，急性淋巴细胞白血病的二线治疗。Mitoxatrone:急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌等,【不良反应】,心脏毒性是不可逆的最严重的不良反应，其他有骨髓抑制、胃肠道反应和脱发等。Daunorubicin的心脏毒性和骨髓抑制最为严重；epirubicin的不良反应均比doxorubicin轻；idarubicin骨髓抑制严重，有时可见心脏毒性；Mitoxatrone较少发生心脏毒性，可见骨髓抑制和胃肠道反应。,影响DNA结构与功能的药物（一）烷化剂,双功能基团烷化剂：氮芥类、亚硝脲类、塞替派和白消安分子上有两个烷化基团，可与细胞内各种功能基团发生烷化反应。DNA分子双链或单链上鸟嘌呤N-7的烷化可引起DNA链内、链间或分子间的交叉联结，阻碍DNA的复制，并使细胞的有丝分裂受到破坏。也可引起碱基脱失或DNA链的断裂，或复制时碱基配对错误。单功能基团烷化剂：非典型烷化剂如达卡巴嗪和甲基苄肼分子上仅有一个烷化基团，不能使DNA链交叉联结,氮芥类：,氮芥Mechlorethamine化学性质非常不稳定，必须在静脉注射前配置成水溶液。给药后迅速离开血液，分布无选择性，首先接触的组织摄取药物最多。在体内经胆碱的摄取过程进入细胞，形成活性中间产物而发挥烷化作用。常见不良反应有严重的恶心和呕吐、骨髓抑制及脱发。静脉注射时外渗会引起严重的组织损伤。主要用于MOPP方案（mechlorethamine、vincristine、procarbacine和prednisone）治疗霍奇金病，对一些实体瘤也有效。,氮芥类：,环磷酰胺和异环磷酰胺CyclophosphamideandIfosfamide在肝细胞色素P450酶系统的作用下分别转化为活性代谢产物磷酰胺氮芥和异磷酰胺氮芥才能发挥细胞毒性作用。具有较广的抗瘤谱，可以用于淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和小细胞肺癌等。对CTX耐药的患者，IFO仍有效。CTX可作为免疫抑制药用于自身免疫性疾病。不良反应除恶心、呕吐、腹泻和脱发外，最主要的毒性反应为骨髓抑制和出血性膀胱炎。,氮芥类：,美法仑Melphalan可以口服或静脉给药。用于淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤。主要不良反应是骨髓抑制和脱发。,氮芥类：,苯丁酸氮芥Chlorambucil口服吸收稳定。主要抑制淋巴系统，用于慢性淋巴细胞性白血病和低度恶性的非霍奇金淋巴瘤。毒性反应主要为骨髓抑制。,亚硝脲类,本类药物包括：卡莫司汀（carmustine）、洛莫司汀（lomustine）和司莫司汀（semustine）。脂溶性高，口服给药吸收较好。易透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，与血浆中浓度相平行。用于脑部原发肿瘤（星形胶质细胞瘤和室管膜瘤等）、脑转移瘤和脑膜白血病。与其他药物合用治疗淋巴瘤和某些实体瘤。不良反应为延迟性骨髓抑制，消化道反应和肝肾毒性。,乙烯亚胺类和烷基磺酸酯类,乙烯亚胺类：塞替派Thiotepa脂溶性，可进入脑脊液。口服或静脉给药，也可膀胱内、腔内、动脉内或肌内注射给药。腔内注射治疗癌性渗出物，局部灌注治疗浅表膀胱癌，对乳腺癌、血液系统恶性肿瘤等也有效。不良反应有骨髓抑制、黏膜炎、皮疹和CNS毒性。烷基磺酸酯类：白消安Busulfan口服给药，吸收较完全。适用于慢性粒细胞白血病。主要不良反应是骨髓抑制，长期应用可致肺纤维化、闭经、睾丸萎缩等。,非典型烷化剂,达卡巴嗪Dacarbazine主要与adriamycin、bleomycin和vinblastine联合（ABVD方案）治疗霍奇金病，也与其他药物联合用于软组织肉瘤和黑色素瘤等。常见副作用为严重的恶心和呕吐，偶见骨髓和肝毒性。静脉注射外渗可引起严重的疼痛和组织坏死。甲基苄肼Procarbazine主要用于MOPP方案治疗霍奇金病，也用于非霍奇金淋巴瘤、肺癌和脑肿瘤。常见副作用为恶心和呕吐，主要毒性反应为骨髓抑制，也可发生CNS毒性。,影响DNA结构与功能的药物（二）铂类化合物,顺铂Cisplatin卡铂Carboplatin奥沙利铂Oxaliplatin,顺铂Cisplatin在血浆高氯离子环境中保持无活性状态，进入细胞内将氯解离后，二价铂与DNA分子上的碱基结合，可形成DNA分子链内或链间的交叉联结，也可使蛋白质与DNA分子联结，破坏DNA的结构和功能。静脉给药后，迅速与血浆蛋白结合，分布于肝、肾、膀胱等，只有20%40%的药物由尿缓慢排出。,抗瘤谱较广，对多种实体瘤有较高疗效，如卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌和头颈部癌等。与vincristine、bleomycin和etoposide等合用具协同效应。可损伤肾小管引起较严重的肾毒性.其他不良反应有严重的恶心和呕吐、神经毒性、骨髓抑制,长期应用多表现为贫血,卡铂Carboplatin作用与cisplatin相似，并有交叉耐药。用于顽固性卵巢癌以及肺癌、睾丸癌、膀胱癌和头颈部癌等。不良反应主要是骨髓抑制，少有肾毒性，消化道毒性和耳毒性较低。,奥沙利铂Oxaliplatin抗癌活性高、抗瘤谱广、与cisplatin无交叉耐药，可抑制某些对cisplatin耐药的肿瘤细胞。用于卵巢癌、胃癌、结肠癌和黑色素瘤等。骨髓抑制轻微，无肾毒性，恶心呕吐发生率比cisplatin小，无严重听力损害。突出的不良反应是外周感觉神经异常。,影响DNA结构与功能的药物（三）破坏DNA的抗生素,博来霉素Bleomycin在体内形成DNA-BLM-Fe2+复合物，经氧化变为Fe3+复合物，释放出的电子与O2发生作用形成过氧化物或过氧化氢基团，它们可攻击DNA分子的磷酸二酯键，使DNA双链或单链断裂。Fe3+复合物通过氧化还原作用又可重新生成Fe复合物。与其他药物联合用于霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤和睾丸癌。肺毒性是最严重的不良反应。皮肤反应有红斑、角化过度和溃疡，以皮肤受压区域先受影响。很少或不发生骨髓抑制。,丝裂霉素CMitomycinC在体内转化为活性分子使DNA双链交叉联结，也能使部分DNA链断裂。用于肝癌、肺癌、胃癌、直肠癌和头颈部癌等。常见不良反应有恶心、呕吐和明显的骨髓抑制，以及肝功能障碍、间质性肺炎和肾毒性。,影响DNA结构与功能的药物（四）拓扑异构酶抑制药,拓扑异构酶抑制药：喜树碱和羟喜树碱CamptothecineandHydroxycamptothecine能特异性地与拓扑异构酶结合，形成药物-酶-DNA复合物，使DNA双链合成中断，产生细胞毒性作用。Camptothecine用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。Hydroxycamptothecine用于原发性肝癌、食管癌、胃癌、头颈部癌、膀胱癌和白血病等。不良反应有泌尿系统刺激、胃肠道反应、骨髓抑制，少数出现脱发。Hydroxycamptothecine不良反应较轻，泌尿系统的副作用明显轻于camptothecine。,拓扑异构酶抑制药：依利替康和拓扑替康IrinotecanandTopotecan为半合成的喜树碱类药。Irinotecan是一个前药，在体内迅速水解为7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）时才能发挥抑制拓扑异构酶的作用。用于治疗进展型结肠癌和直肠癌。主要不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、恶心、呕吐和脱发等。Topotecan用于初始化疗或序贯化疗失败的转移性卵巢癌及一线化疗失败的小细胞肺癌病人，对血液系统恶性肿瘤、神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤也有效。不良反应为中性粒细胞减少等，腹泻较少见,拓扑异构酶抑制药：依托泊苷和替尼泊苷EtoposideandTeniposide通过与拓扑异构酶结合，使断裂的DNA双链不可重新连接。Etoposide用于治疗小细胞肺癌、睾丸癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和白血病有较显著的临床活性。Teniposide用于儿童白血病等。不良反应有骨髓抑制、过敏反应、恶心和呕吐，注射过快可发生低血压。,影响体内激素平衡的药物,雌激素类药Estrogens：ethinylestradiol或diethylstilbestrol可用于前列腺癌和绝经五年以上的乳腺癌。大剂量estrogens通过负反馈抑制下丘脑分泌促性腺激素释放激素及垂体分泌黄体生成素，减少睾丸间质细胞androgen的合成和分泌，尚可直接对抗androgen，从而抑制前列腺癌组织的生长。绝经前的乳腺癌患者禁用estrogen类药。,（一）雌激素类药和雌激素拮抗药,Estrogen受体拮抗药：他莫昔芬和托瑞米芬TamoxifenandToremifeneTamoxifen的化学结构与diethylstilbestrol类似，可竞争性拮抗estrogen与受体结合，阻断estrogen的作用。Tamoxifen也有微弱的拟estrogen活性。用于辅助性治疗绝经后伴estrogen受体和(或)黄体酮（progesterone）受体阳性的乳腺癌患者。常见不良反应有体温升高、体液潴留、恶心、呕吐、皮疹等。,影响体内激素平衡的药物,雄激素类药Androgens：testosteronepropionate、fluoxymesterone和testosteroneenanthate可抑制垂体分泌促性腺激素，减少卵巢雌激素的合成和分泌，也有抗雌激素作用及对抗催乳素的乳腺癌刺激作用。用于晚期乳腺癌和乳腺癌转移者。很大程度上被无男性化现象的雌激素拮抗药取代。,（二）雄激素类药和雄激素拮抗药,氟他胺Flutamide合成的非甾体androgen拮抗药。代谢产生的活性羟基衍生物可以与雄激素受体结合，阻断睾酮的作用。用于前列腺癌的治疗。,影响体内激素平衡的药物（三）孕激素类药,一定剂量的孕激素类药（progestins）如megestrol和medroxyprogesteroneacetate等，可以抑制垂体分泌促性腺激素。用于姑息性治疗对激素敏感的转移性乳腺癌和绒毛膜上皮癌。某些不能耐受tamoxifen的乳腺癌患者，可改用megestrol。Megestrol还可改善癌性恶病质患者的食欲。,影响体内激素平衡的药物（四）糖皮质激素类药,常用的糖皮质激素类药（glucocorticoids）有hydrocortisone、prednisone、methylprednisolone和dexamethasone。可以抑制淋巴组织，减少淋巴细胞生成，且无骨髓抑制。联合细胞毒性药物治疗急、慢性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤，也可减轻癌症并发症如高血钙、脑水肿、发