（化学工程与技术专业论文）氨噻肪酸结晶过程研究.pdf

、l s ? 飞q 摘要 氨噻肟酸结晶过程研究 摘要 受头孢菌素巨大市场的刺激和推动，国内药物中间体产量得到迅速发 展，我国己逐渐成为世界上最主要的头孢菌素医药中间体供应国。目前国 内产量比较大的抗生素侧链中间体主要有氨噻肟酸、三嗪环、d 对羟基苯 甘氨酸及其邓钾盐等。氨噻肟酸作为多个第三、四代头孢菌素的7 位氨基 侧链中间体，普遍采用以乙酰乙酸乙酯为原料经过肟化、醚化、溴化、蒸 馏、环合、水解、结晶生成含水氨噻肟酸，再经过脱水、过滤、干燥得到 无水氨噻肟酸，才可用于合成a e 活性酯或直接用于头孢类药物的合成。 g m p 规范认为药物合成过程中中间体的质量对最终产品的质量具有 重要的影响，因此对中间体的质量也不断提出更高的要求。近年来，国内 氨噻肟酸的生产能力增加十分迅速，但在生产工艺和产品质量等方面仍然 存在一些问题。因此，从实验及理论的角度对氨噻肟酸生产过程中的关键 工艺步骤进行研究，对于进一步提高氨噻肟酸的产品质量和降低生产成本 具有十分重要意义。 虽然国内外的研究人员已经对于氨噻肟酸的合成工艺进行了比较充 分的研究，但是对其反应结晶过程和脱水重结晶过程还没有见到相关的文 献报道。而结晶工艺水平直接影响了最终产品的质量和收率，在整个氨噻 肟酸的生产过程中具有非常重要的地位。为使氨噻肟酸在生产过程中质量 和收率保持稳定并减低成本，本文针对氨噻肟酸的反应结晶和脱水重结晶 i 摘要 过程进行了系统的实验和理论研究，获得了较好的结果。 首先，对氨噻肟酸的水解反应结晶工艺进行了优化研究，确定了最佳 的工艺条件。通过对氨噻肟酸的脱水重结晶过程分析，提出了一种共沸脱 水新工艺并进行了实验研究。新脱水工艺得到的氨噻肟酸为立方晶体，平 均粒径比原工艺的大，分布也更好。新脱水工艺获得的氨噻肟酸可直接用 于下一步的合成，省去原工艺的过滤和烘干工序。这不但减少了过滤和烘 干过程造成的氨噻肟酸的损失，提高了产品收率，而且节省设备投资，简 化生产过程。 氨噻肟酸通常以含水晶型( 晶型i ) 和无水晶型的方式存在。实验 发现，新脱水工艺获得的氨噻肟酸晶型( 晶型i i i ) 与原工艺获得的氨噻 肟酸晶型( 晶型i i ) 明显不同。通过使用s e m 、t g 、d s c 、红外光谱、 拉曼光谱、x 射线衍射等分析测试方法对氨噻肟酸的晶体结构情况进行 表征，确定了三个不同晶型的晶体结构和晶胞参数。晶型i ( 含水晶体) 属于单斜晶系，空间群为c 2 ，晶胞参数为a = 1 1 1 4 ，b = 1 5 6 3 ，c = 1 1 8 0 ， 仅= 丫= 9 0 0 0 。，p = 9 6 5 9 。晶型i i ( 原工艺获得的无水晶体) 属于正交 晶系，空间群为p b c n ，晶胞参数为a = 1 0 8 6 ，b = 2 2 2 9 ，c = 6 5 4 ，a = 丫= p = 9 0 0 0 0 。晶型i i i ( 新工艺获得的无水晶体) 属于正交晶系，空间群为 p b c n ，晶胞参数为a = 6 6 5 ，b = 9 8 9 ，c = 1 9 0 3 ，0 【= 丫= p = 9 0 0 0 。结果 表明氨噻肟酸晶体i i i 是一种新晶型，在以往的文献中未见报道。 结晶过程中溶液体系对于产品的晶体晶型和收率具有很大的影响，固 液相平衡数据是结晶过程设计与工艺优化的重要依据。为了探索对氨噻肟 酸结晶溶液体系进行改进的可能性，本文采用激光法对氨噻肟酸在不同的 摘要 纯溶剂和混合溶剂( 水与甲醇、乙醇、乙二醇) 中的结晶固液平衡数据进 行了测定。为将氨噻肟酸的溶解度和温度及混合溶剂的初始浓度同时进行 关联，本文基于改进的a p e l b l a t 方程和j o u y b a n a c r e e 模型提出一个新的 混合溶剂中溶解度模型。新的混合溶剂模型只是温度和混合溶液的组成的 函数，可以不用纯溶剂里的溶解度，直接对药物在不同温度下任意组成的 混合溶液中的溶解度进行关联和预测。研究表明，新的混合溶剂模型不仅 适用于氨噻肟酸，也可以用于三嗪环、d 对羟基苯甘氨酸及其邓钾盐等药 物中间体溶解度数据的关联。 结晶动力学是结晶操作和结晶器设计的基础，本文在间歇的m s m p r 结晶器中对氨噻肟酸的反应结晶动力学进行了研究。依据体积无关模型， 采用矩量变换法对结晶过程的粒数衡算方程进行了求解，得到了氨噻肟酸 成核速率方程和生长速率方程。结果表明，随着过饱和度的增加，晶体生 长速率大于成核速率。在一定的范围内，较大的过饱和度和搅拌强度有利 于氨噻肟酸晶体的生长。 在氨噻肟酸结晶热力学及结晶动力学实验研究的基础上，建立了氨噻 肟酸反应结晶过程的数学模型。以结晶热力学和结晶动力学实验数据为依 据对该模型进行了求解。结果表明随着反应结晶温度的升高，氨噻肟酸的 初始收率迅速增加，在达到一定时间后，收率趋于稳定，因此继续增加停 留时间对于收率没有明显的影响。另外，随着反应结晶温度的升高，氨噻 肟酸的晶体粒径增大，但收率降低。在一定的温度和搅拌转速下，盐酸的 滴加速率对于氨噻肟酸晶体的粒度和粒度分布几乎没有影响。该模型与实 验结果基本一致，可以用于优化氨噻肟酸反应结晶过程的参数，对工业生 i 摘要 产具有一定的指导意义。 关键词：氨噻肟酸，反应结晶，重结晶，晶型，混合溶液模型，固 液平衡，结晶动力学 a b 钉r a c t s t u d yo nc r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s o f a t m a a a b s t r a c t w i t ht h ep r o d u c t i o no fp h a r m a c e u t i c a li n t e r m e d i a t e sp r o m o t e db yt h e h u g em a r k e to fc e p h a l o s p o r i nr a p i d l yd e v e l o p m e n t ，c h i n ah a sb e c o m et h e w o r l d s l e a d i n gp r o d u c e r o f p h a r m a c e u t i c a l i n t e r m e d i a t e s ( z ) 一2 一 ( 2 - a m i n o t h i a z o l - 4 一y 1 ) 一2 - m e t h o x y i m i n o a c e t i ca c i d ( a t m a a ) ，t h i o t r i a z i n o n e ( t r z ) a n dd ( 一) - p h y d r o x y p h e n y l g l y c i n ed a n es a l t ( d - h p g ) e t ca r ea m o n g t h el a r g e s td o m e s t i cp r o d u c t i o no ft h ea n t i b i o t i cs i d e - c h a i n a t m a a ，i sas i d e - c h a i ni n t e r m e d i a t eo ft h et l l i r da n df o u r t hg e n e r a t i o no f c e p h a l o s p o r i n a t m a ai sg e n e r a l l ys y n t h e s i z e df r o me t h y la c e t o a c e t a t ev i aa p r o c e s s w h i c hi n c l u d e st h e f o l l o w i n gs t e p s ：o x i m a t i o n ，m e t h y l a t i o n ， b r o m i n a t i o n ，d i s t i l l a t i o n ，c y c l i z a t i o n ，f i l t r a t i o n ，h y d r o l y s i sa n dr e a c t i v e c r y s t a l l i z a t i o n f i n a l l y , a n h y d r o u sa t m a au s e d f o r t h es y n t h e s i st h e a e - - a c t i v ee s t e ro rc e p h a l o s p o r i ni sr e - c r y s t a l l i z e df r o mt h ea q u e o u sm e t h a n o l o re t h a n o lm i x t u r e st h r o u g hd e h y d r a t i o n ，f i l t r a t i o na n dd r y i n g i ng m pc r i t e r i o n ，t h ea w a r e n e s so ft h ee f f e c to ft h e q u a l i t yo f i n t e r m e d i a t e so nt h eq u a l i t yo ft h ef i n a lp r o d u c t si nd r u gs y n t h e s i si m p o s e s h i g h e rr e q u i r e m e n t so nt h eq u a l i t yo fi n t e r m e d i a t e s i nr e c e n ty e a r s ，a l t h o u g h t h ep r o d u c t i o nc a p a c i t yo fa t m a a r a p i d l yi n c r e a s i n g ，t h e r ea r es t i l ls o m e a b s t r a c t t e c h n o l o g i c a la n dq u a l i t yp r o b l e m si ni t sp r o d u c t i o np r o c e s s e s t h e r e f o r e ， o p t i m z a t i o no ft h ek e ys t e p si n v o l v e di nt h ea t m a ap r o d u c t i o np r o c e s s b a s e do ne x p e r i m e n t a la n dt h e o r e t i c a ls t u d yi sn e c e s s a r ya n di m p o r t a n c ef o r i m p r o v i n gt h eq u a l i t yo fa t m a a a n dr e d u c i n gt h ep r o d u c t i o nc o s t a l t h o u g ht h e r ea r ean u m b e ro fr e s e a r c hr e p o r t sa b o u tt h es y n t h e s i so f a t m a a ，t h ed a t ac o n c e r n i n gt h er e a c t i v ec r y s t a l l i z a t i o na n dr e c r y s t a l l i z a t i o n o fa t m a aa r es c a r ei nt h eo p e nl i t e r a t u r e i nf a c t ，t h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s i sv e r yi m p o r t a n ti nt h ep r o d u c t i o no fa t m a as i n c ei td i r e c t l ya c c o c i a t e d w i t ht h eq u a l i t ya n dy i e l do fa t m a a t h e r e f o r e ，i nt h i sp a p e re x p e r i m e n t a l a n dt h e o r e t i c a l i n v e s t i g a t i o n s a b o u tt h er e a c t i o n c r y s t a l l i z a t i o n a n d d e h y d r a t i o nr e c r y s t a l l i z a t i o np r o c e s so fa t m a ah a v eb e e ns y s t e m a t i c a l l y c a r r i e do u t t h eo p t i m a lc o n d i t i o n sf o rt h eh y d r o l y s i sr e a c t i v e c r y s t a l l i z a t i o no f a t m a aw a sf i r s t l yd e t e r m i n e db a s e do ne x p e r i m e n t a ls t u d i e s s t a r t i n gf r o m t h ea n a l y s i so ft h ep r o c e s so ft h ed e h y d r a t i o nr e c r y s t a l l i z a t i o no fa t m a a ，a n e wt e c h n o l o g yw a sp r o p o s e da n dw a se x p e r i m e n t a l l yi n v e s t i g a t e d t h e a t m a ac r y s t a l so b t a i n e d u s i n g t h en e w t e c h n o l o g y o fd e h y d r a t i o n r e c r y s t a l l i z a t i o na r ei nt h ef o r mo fc u b i c ，w h i c hd i a m e t e r sa r el a r g e rt h a nt h a t o ft h ea t m a ac r y s t a l so b t a i o n e dv i at h eo r i g i n a l p r o c e s sa n d n a r r o w l y a t m a ah a sb e e nc h a r a c t e r i z e di nt e r m so fs e m ，t gd s c ，i r ，r a m a na n d x r d t e c h n i q u e s f o re a c hp o l y m o r p h ，ac r y s t a ls y s t e mh a sb e e na s s i g n e da n d i t sc e l lp a r a m e t e r sh a v eb e e nd e t e r m i n e d p m ii sm o n o c l i n i c ，w i t has p a c e g r o u po fc 2 i t sc e l lp a r a m e t e r sa r ea sf o l l o w i n g ：a = 1 1 1 4 ，b = 1 5 6 3 ，c = 11 8 0 ，a = 丫= 9 0 0 0 0 ，p = 9 6 5 9 0 p m i ii so r t h o r h o m b i c ，w i t has p a c eg r o u p o f p b c n i t sc e l lp a r a m e t e r sa r ea sf o l l o w i n g ：a = 1 0 8 6 ，b = 2 2 2 9 ，c = 6 5 4 ，a = 丫= p = 9 0 0 0 0 p m - i i ii so r t h o r h o m b i c ，w i t has p a c eg r o u po f p b c n ，i t sc e l l p a r a m e t e r sa r ea sf o l l o w i n g ：a = 6 6 5 ，b = 9 8 9 ，c = 1 9 0 3 ，a = y = 1 3 = 9 0 0 0 0 t h es o l v e n ts y s t e mu s e df o rc r y s t a l l i z a t i o ns i n g n i f i c a n t l yi n f l u e n c e st h e f o r ma n dy i e l do ft h ep r o d u c tc r y s t a l s t h ed a t ao fs o l i d - l i q u i de q u i l i b r i u mo f c r y s t a l l i z a t i o ns y s t e m sa r et h ef o u n d a m e n t a l sf o rt h ed e s i g na n do p t i m a i z a t i o n o fc r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s i no r d e rt op r o b et h ep o s s i b i l i t yo fi m p r o v i n gt h e s o l v e n ts y s t e m so fa t m a a c r y s t a l l i z a t i o n ，i nt h i sp a p e r , t h es o l i d l i q u i dp h a s e e q u i l i b r i u md a t ao fa t m a a i nv a r i o u ss o l v e n t sa n ds o l v e n tm i x t u r es y s t e m s ( h 2 0w i t hm e t h a n o l ，e t h a n o la n dg l y c 0 1 ) h a v eb e e nm e a s u r e di nt e r m so fa t r a n s f o r m a t i o nm e t h o d e q u a t i o n so fn u c l e a t i o nr a t ea n dc r y s t a lg r o w t hr a t e w e r eo b t a i n e dv i ar e g r e s s i o no ft h ee x p e r i m e n t a ld a t ao fa t m a ad y n a m i c c r y s t a l l i z a t i o nu s i n gl e a s ts q u a r em e t h o d t h er e s u l t s i n d i c a t et h a tw i t h i n c r e a s eo f d e g r e eo f t h es u p e r s a t u r a t i o n ，t h er a t eo fc r y s t a lg r o w t hw i l le x c e e d t h er a t eo fn u c l e a t i o n a sac o n s e q u e n c e ，h i g h e rd e g r e eo ft h es u p e r s a t u r a t i o n a n d h i g h e rs t i r r i n gs t r e n g t hw i l lf a c i l i t a t et h ec r y s t a lg r o w t ho f a t m a a a b s t r a c t b a s e do nt h e a n a l y s i s o ft h e c r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s a n dt h e t h e r m o d y n a m i ca sw e l la st h ek i n e t i ce x p e r i m e n t a lr e s u l t s ，a m o d e lt h a t d e s c r i b e st h er e a c t i v ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s so fa t m a ai na q u e o u ss o l u t i o n w a se s t a b l i s h e d w i t ht h i sm o d e l ，t h er e a c t i v e c r y s t a l l i z a t i o np r o c e s s o f a t m a ai n a q u e o u ss o l u t i o nh a sb e e ns u c c e s s f u l l ys i m u l a t e d t h er e s u l t s s h o w e d ，i nt h ei n i t i op e r i o dt h ey i e l do fa t m a a w i l lr a p i d l yi n c r e a s ew i t h i n c r e a s i n gt i m e ，a f t e raw h i l e ，i tg r a d u a l l yr e a c h e sac o n s t a n tv a l u e ；f u r t h e r i n c r e a s eo ft i m ew i l ln o th a v es i g n i f i c a n ti n f l u e n c eo nt h ey i e l d i n c r e a s i n g t e m p e r a t u r ew i l lr e s u l ti na ni n c r e a s eo ft h ep a r t i c l es i z e ，b u tad e c r e a s eo ft h e a t m a a y i e l d t h er a t eo fa d d i n gh c ls o l u t i o nh a sb a s i c a l l yn oe f f e c to nt h e p a r t i c l es i z ea n di t sd i s t r i b u t i o n i ti se x p e c t e dt h a tt h em o d e lc a nb eu s e dt o o p t i m i z et h eo p e r a t i o np a r a m e t e r so ft h ec r y s t a l l i z a t i o np r o c e s so fa t m a a ， w h i c hp r o v i d e sag u i d e l i n ef o r t h ep r o d u c t i o no f a t m a a k e y w o r d s ：( z ) 一2 一( 2 一a m i n o t h i a z o l - 4 一y 1 ) 一2 - m e t h o x y i m i n o a c e t i ca c i d ， r e a c t i v ec r y s t a l l i z a t i o n ，r e c r y s t a l l i z a t i o n ，p o l y m o r p h ，h y b r i dm o d e l ， s o l i d - l i q u i dp h a s ee q u i l i b r i u m ，c r y s t a l l i z a t i o nk i n e t i c s v 目录 目录 】【 1 的发展1 存在的主要问题3 z l 第二章氨噻肟酸生产工艺研究7 2 1 文献综述7 2 1 1 氨噻肟酸生产工艺研究状况7 2 1 2 目前国内主要的生产工艺情况分析8 2 2 氨噻肟酸乙酯水解工艺研究。1 1 2 2 1 实验药品1 2 2 2 2 实验仪器和装置1 2 2 2 3 实验步骤13 2 2 4 实验结果与讨论1 3 2 3 氨噻肟酸脱水工艺研究1 6 2 3 1 实验仪器和装置1 7 2 3 2 实验药品1 8 2 3 3 实验步骤18 2 3 4 实验结果和讨论1 8 2 4 小结。2 4 第三章氨噻肟酸晶体结构与晶型研究2 7 3 1 文献综述2 7 3 1 1 晶体结构2 7 3 1 2 多晶型现象2 9 3 1 3 晶型药物的检测分析方法3 1 3 2 试验研究3 4 3 2 1 试验药品和试剂3 4 3 2 2 晶体分析和表征3 4 3 3 实验结果与讨论3 5 3 3 1 密度测定结果3 5 3 3 2t g d s c 分析3 5 3 3 2 扫描电子显微镜分析( s e m ) 3 9 3 3 3 红外光谱分析4 0 3 3 4 拉曼光谱分析4 2 3 3 5x 射线粉末衍射数据及其指标化4 3 目录 3 3 小结4 7 第四章氨噻肟酸在混合溶液中热力学研究4 9 4 1 文献综述4 9 4 1 1 固液相平衡理论4 9 4 1 2 溶解度模型5 0 4 1 3 混合溶液中的溶解度模型5 1 4 1 4 氨噻肟酸在纯水中的溶解度随p h 值的变化5 5 4 2 氨噻肟酸在混合溶液中的溶解度新模型5 6 4 2 1 混合溶液中溶解度新模型的导出5 6 4 2 2 混合溶剂模型的验证5 9 4 3 实验研究：6 0 4 3 1 实验原料及仪器6 0 4 3 2 溶解度测定6 1 4 4 实验结果及讨论6 3 4 4 1 氨噻肟酸溶解度测定结果6 3 4 4 2 p h 对氨噻肟酸溶解度的影响6 7 4 4 3 三嗪环溶解度测定结果6 9 4 4 4d 对羟基苯甘氨酸邓钾盐溶解度测定结果7 0 4 5 小结。7 3 第五章氨噻肟酸反应结晶动力学研究7 5 5 1 文献综述7 5 5 1 1 成核过程7 5 5 1 2 晶体生长7 7 5 1 3 晶体生长动力学模型7 9 5 1 4 结晶动力学的研究方法：8 0 5 2 氨噻肟酸反应结晶动力学模型的建立与求解8 2 5 3 实验研究。8 3 5 3 1 实验药品和试剂8 3 5 3 2 实验装置。8 4 5 3 3 实验操作步骤8 5 5 3 4 数据测定8 5 5 4 结果与讨论8 8 5 4 1 氨噻肟酸结晶动力学参数回归8 8 5 4 2 温度对氨噻肟酸动力学过程的影响8 8 5 4 4 悬浮密度和搅拌强度对成核动力学的影响9 0 5 4 5 过饱和度对氨噻肟酸反应结晶过程的影响9 2 5 4 6 停留时间对氨噻肟酸晶体粒度的影响9 2 5 5 小结9 2 第六章氨噻肟酸反应结晶过程模拟与优化9 5 6 1 文献综述9 5 6 1 1 解析法9 5 目录 6 1 2 矩量变换法9 6 6 1 3 正交配置和有限元正交配置法9 6 6 1 4 分级离散法9 6 6 2 结晶过程模型的建立和求解9 6 6 2 1 粒数衡算方程9 7 6 2 2 质量衡算方程9 7 6 2 3 溶解度方程和动力学方程9 8 6 2 3 模型求解9 8 6 3 氨噻肟酸反应结晶过程模拟1 0 1 6 3 1 结晶过程模型可靠性验证。1 0 1 6 3 2 温度对粒度分布的影响1 0 3 6 3 3 搅拌转速对结晶过程的影响1 0 4 6 3 4 盐酸滴加速率对粒度分布的影响1 0 5 6 4 小结10 6 第七章结论与建议。1 0 7 7 1 结论1 0 7 7 2 创新点1 0 9 7 3 建议1 0 9 参考文献l l l l | | 5 录1 1 9 j 1 5 【谢1 4 5 研究成果及发表的学术论文1 4 6 作者及导师简介o 1 4 7 c o n t e n t s c h a p t e r 1i n t r o d u c t i o n co n t e n t s 1 1i n d u s t r i a lc r y s t a l l i z a t i o n 1 1 2t h ed e v e l o p m e n to fc e p h a l o s p o r i na n di n t e r m e d i a t e 1 1 3t h em a i ni s s u e so f p r o d u c t i o no f a t m 魄a 3 1 4t h ec o n t e n t so f t l l i s1 1 1 e s i s _ 4 c h a p t e r 2a n a l y s i sa n do p t i m i z a t i o nt h e p r o d u c t i o np r o c e s so fa t m a a 2 1i n t r o d u c t i o n 7 2 1 1b r i e fo f p r o d u c t i o np r o c e s so fa t m a a 7 2 1 2a n a l y s i st h ep r o d u c t i o no fa t m a a 7 2 2 0 p f i m i z a t i o no f t h eh y d r o l y s i sr e a c t i o nc r y s t a l l i z a t i o n 1 l 2 2 1e x p e r i m e n t a ld r u g sa n dr e a g e n t s 1l 2 2 2e x p e r i m e n t a li n s t r u m e n t sa n dd e v i c e s 1 2 2 2 3e x p e r i m e n t a ls t e p l3 2 2 4r e s u l t sa n dd i s c u s s i o n 13 2 3o p t i m i z a t i o no f t h ed e h y d r a t i o nr e - c r y s t l l i z a t i o n 16 2 3 1e x p e r i m e n t a ld r u g s a n dr e a g e n t s 1 7 2 3 2e x p e r i m e n t a li n s t r u m e n t sa n dd e v i c e s 18 2 3 3e x p e r i m e n t a ls t e p 18 2 3 4r e s u l t sa n dd i s c u s s i o n 18 2 4c o n c l u s i o n s 2 z i c h a p t e r s 3 s t u d yo fc r y s t a l l i n es t r u c t u r ea n dp o l y m o r p h a b o u t ! i ( t m a a 2 7 3 1i n t r o d u c t i o n ：1 7 3 1 1c r y s t a l l i n es t r u c t u r e 2 7 3 1 2p o l y m o r p h