（应用化学专业论文）手性氮氧配体的合成及其在硫醚不对称氧化反应中的应用.pdf

大连理工大学博士学位论文 摘要 光学活性的亚砜是一种重要的手性辅助试剂，广泛应用于不对称合成，而且手性 亚砜也是许多药物中的生物活性基团，可以应用在医药领域。因此，手性亚砜的制备具 有重要的理论意义和应用价值。二十多年来，人们通过很多方法来制备手性亚砜，其中 手性s c h i f f 碱钒体系催化硫醚不对称氧化反应，由于其所用氧化剂为h 2 0 2 ，并且具有 反应条件温和以及产率高等优点被认为是迄今为止所发现的最有效的方法之一。 本文设计合成了三类手性配体：( 1 ) 十六个3 芳基取代水杨醛手性s c h i f f 碱配体 l 1 ，l 1 6 及两个手性s c h i f f 碱配体l 1 7 和l 1 8 ；( 2 ) 两个以四氢喹啉为骨架的手性氮氧配体 l 1 9 和l 2 0 ；( 3 ) 具有双手性中，心的s c h i f f 碱配体l 2 1 和具有三手性中心的s c h i f f 碱配体 l 2 2 。 以3 0 h 2 0 2 为氧化剂，手性s c h i f f 碱配体l 1 l 1 8 v o ( a c a c ) 2 催化体系在苯甲硫醚不 对称氧化反应中获得了高的产率和中等至较高的对映选择性。考察了s c h i f f 碱配体的水 杨醛单元和氨基醇单元取代基性质对反应活性和对映选择性的影响。结果表明，氨基醇 部分的结构空问位阻越大，产物亚砜的对映选择性越高；在取代水杨醛3 位的芳基上引 入溴原子会使对映选择性明显提高；溴原子所在的位置对反应的对映选择性有一定影 响。在优化反应条件下，l 1 3 v o ( a c a c ) 2 体系催化4 溴苯甲硫醚和2 萘甲硫醚不对称氧化 反应，e e 值分别为8 0 和9 0 。 优化了手性氮氧配体l ”v o ( a c a c ) 2 体系催化苯甲硫醚不对称氧化反应条件，其中， 优化溶剂为丙酮，它的毒性低于b o l m 催化体系的优选溶剂一二氯甲烷。在优化反应条 件下，l ”v o ( a c a c ) 2 体系催化硫醚不对称氧化反应可以得到较高的产率( 8 0 - 9 5 ) 和较 好的对映选择性( 6 6 7 7 e e ) 。而苯酚单元3 、5 位带溴原子的手性配体l 功在钒催化 苯甲硫醚不对称氧化反应中表现出较差的手性诱导作用。 本文还研究了l 1 v o ( a c a c ) 2 和l 2 v o ( a c a c ) 2 体系的催化性能和循环使用性能。以 丙酮为溶剂，3 0 h 2 0 2 为氧化剂，两种体系催化苯甲硫醚氧化反应分别可以循环使用 两次和三次，但产物亚砜的对映选择性很低。 关键词：手性亚砜；硫醚；不对称氧化；s c h i f f 碱配体；氮氧配体 手性氮氧配体的合成及其在硫醚不对称氧化反应中的应用 s y n t h e s i so f c h i r a ln ，o l i g a n d sa n dt h e i ra p p l i c a t i o n si na s y m m e t r i c o x i d a t i o no fs u l f i d e s a b s tr a c t o p t i c a l l ya c t i v es u l f o x i d e sh a v eb e e nw id e l yu s e di na s y m m e t r i cs y n t h e s i sa si m p o r t a n t c l a s so fc h i r a la u x i l i a r i e s a sw e l la sb i o a c t i v ei n g r e d i e n t si nt h ep h a r m a c e u t i c a li n d u s t r y t h e r e f o r e t h ep r e p a r a t i o no fc h i r a ls u l f o x i d e sh a ss i g n i f i c a n ta c a d e m i ca n da p p l i c a t i o nv a l u e i nt h el a s tm o r et h a nt w e n t yy e a r s v a r i o u sm e t h o d sh a v eb e e nd e v e l o p e df o rt h ep r e p a r a t i o n o fc h i r a ls u l f o x i d e s t h ea s ) 吼m e t r i co x i d a t i o no fs u l f i d e sc a t a l y z e db yc h i r a ls c h i f f b a s e v a n a d i u ms y s t e mh a sb e e nc o n s i d e r e da so n eo ft h em o s te f f e c t i v em e t h o d sd i s c o v e r e d t h u sf a rf o rh y d r o g e np e r o x i d ea so x i d a n t ，m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，h i g hy i e l d sa n ds oo i l w i t ht h i sc o n t e x t ，t h r e et y p so fc h i r a ll i g a n d sh a v eb e e nd e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d ，w h i c h w e r es i x t e e n3 a r y ls u b s t i t u t e ds a l i c y l a l d e h y d ec h i r a ls c h i f f b a s el i g a n d sl 1 l ”，t w oc h i r a l s c h i f fb a s el i g a n d sl 1 t a n dl 1 8 t w oc h i r a ln 。o 1 i g a n d sl 1 9a n dl 2 0b a s e d o n t e t r a h v d r o q u i n 0 1 i n eb a c k b o n e ，s c h i f fb a s el i g a n dl 儿w i t ht w oc h i r a lc e n t e r s ，a n ds c h i f fb a s e 1 i g a n dl “w i t ht h r e ec h i r a lc e n t e r s t h ec a t a l y t i cs y s t e mo fc h i r a ls c h i f fb a s el i g a n d sl l _ l 1 8 v o ( a c a c ) 2a f f o r d e dh i g hy i e l d s a n dm o d e r a t et og o o de n a n t i o s e l e c t i v i t i e sf o rt h ea s y m m e t r i co x i d a t i o no fp h e n y lm e t h y l s u l f i d e t h ee f f e c t so ft h es u b s t i t u e n t so nb o t ht h es a l i c y l a l d e h y d eu n i ta n dt h ea m i n oa l c o h o l u n i to fs c h i f fb a s el i g a n d so na s y m m e t r i cs u l f o x i d a t i o nw e r ee x p l o r e d t h er e s u l t si n d i c a t e t h a tt h el a r g e rs t e r i ch i n d r a l i c ei nt h ea m i n oa l c o h o lu n i to fs c h i f fb a s el i g a n d s1 e a d st oh i g h e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y i n t r o d u c t i o no fb r o m oa t o m st o t h e3 - p o s i t i o no ft h ea r y l g r o u po f s u b s t i t u t e ds a l i c y l a l d e h y d ec a ne n h a n c et h ee n a n t i o s e l e c t i v i t yo fs u l f o x i d e s t h ep o s i t i o no f b r o m oa t o m sh a sd e f i n i t ei n f l u e n c eo nt h es u l f o x i d a t i o no fe n a n t i o s e l e c t i v i t y u n d e rt h e o p t i m i z e dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，t h ea s y m m e t r i co x i d a t i o no f4 - b r o m o p h e n y lm e t h y ls u l f i d ea n d 2 一n a p h t h y lm e t h y ls u l f i d ec a ng i v e8 0 e ea n d9 0 e ec a t a l y z e db yl v o ( a c a c h r e a c t i o nc o n d i t i o n so fa s y m m e t r i co x i d a t i o no fp h e n y lm e t h y ls u l f i d ec a t a l y z e db yc h i r a l n o 1 i g a n dl 1 9 v o ( a c a c ) ，h a v eb e e no p t i m i z e d t h eo p t i m i z e ds o l v e n ti sa c e t o n e ，w h i c hi s l e s st o x i ct h a nm e t h y l e n e c h l o r i d eu s e df o rb o l mc a t a l y t i cs y s t e m h i g hy i e l d s ( 8 0 9 5 ) a n dg o o de n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( 6 6 一7 7 e e ) w e r eo b t a i n e df o rt h ea s y m m e t r i co x i d a t i o no f s u l f i d e sc a t a l y z e db yl 1 w o ( a c a c ) 2s y s t e mu n d e ro p t i m i z e dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，w h i l et h e l i g a n dl 2 0c o n t a i n i n gb r o m oa t o m so nt h e3 一a n d5 - p o s i t i o n so ft h ep h e n o lu n i td i s p l a y e d l o w c h i r a l i n d u c e m e n tf o rt h ea s y m m e t r i co x i d a t i o no fp h e n y l m e t h y ls u l f i d e 大连理工大学博士学位论文 t h ec a t a l 即i cp r o p e r t i e sa n dr e c y c l i n gc a p a b i l i t i e so fl 2 1 v o ( a c a c ) 2a n dl 2 2 v o ( a c a c ) 2 s y s t e m sw e r ee x p l o r e d t h et w oc a t a l y t i cs y s t e m sc a nb er e c y c l e dt w i c ea n dt h r e et i m e s ， r e s p e c t i v e l y ，w i t hv e r yl o we n a n t i o s e l e c t i v i t i e sf o rt h eo x i d a t i o no fp h e n y lm e t h y ls u l f i d e w i m3 0 h 2 0 2a so x i d a n ti na c e t o n e k e yw o r d s ：c h i r a ls u l f o x i d e s ，s u l f i d e ，a s y m m e t r i co x i d a t i o n ，s c h i f fb a s el i g a n d ， n 0 - l i g a n d 独创性说明 作者郑重声明：本博士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得大连理 工大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志 对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 作者签名： 型l 涵堑日期：趁墨。互：f 雾 大连理： 大学博士研究生学位论文一 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位论文版权使用 规定”，同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理工大学可以将本学位论文的全部或部分内 容编入有关数据库进行检索，也可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论 文。 作者签名： 到涵驽 导师签毫：熏掬 型呈年王月4 日 大连理工大学博士学位论文 引言 手性亚砜作为手性辅助试剂广泛应用在不对称合成中，包括不对称m i c h a e l 加成反 应、c c 键形成反应、羰基的还原反应、d i e l s a l d e r 反应以及自由基加成反应等。光学 纯的手性亚砜也是许多药物中的生物活性基团，许多生物活性分子中都含有一个亚磺酰 基的手性结构，而且立体化学不同的对映体具有不同的生理活性及代谢作用。同时，手 性亚砜还可以作为有用的手性配体应用于对映选择性催化反应中。因此，光学活性的手 性亚砜的制备具有重要的理论意义和应用价值。 近二十多年来，化学家们对手性亚砜的制备进行了深入细致的研究。大量研究表明， 潜手性硫醚不对称催化氧化法是获得光学活性亚砜最有效的途径。因此，探索高活性、 高化学和对映选择性的硫醚不对称催化体系一直是催化和有机合成领域中最受人们关 注的研究方向之一。手性过渡金属络合物催化体系由于具有结构明确、可以通过改变配 体结构和中心金属调控催化体系的活性、选择性和稳定性的特点而备受关注。 1 9 8 4 年，k a g a n 和m o d e n a 小组同时报道了应用改良的s h a r p l e s s 氧化体系对一系列 潜手性硫醚进行不对称氧化研究的开创性工作。此后二十多年来，人们对过渡金属催化 不对称氧化潜手性硫醚的研究已取得了许多成果。目前文献报道的硫醚不对称氧化过渡 金属催化体系按照手性配体分类主要包括：具有双手性中心的二醇( 酚) t i 、具有三手性 中心的三醇胺m ( m = t i ，z r ) 、手性s a t e n ( s a l a n ) 一m ( m = t i ，m n ，v ，n b ) 、手性卟啉m ( m = f e ，m n ) 和手性s c h i f f 碱m ( m = v ，f e ) 催化体系。 1 9 9 5 年，b o l m 等人报道了一种催化性能良好且非常实用的硫醚不对称催化氧化体 系一s c h i f f 碱v o ( a c a c ) 2 催化体系。2 0 0 3 年，他们又报道了类似的s c h i f f 碱f e ( a c a c ) 3 催 化体系。这类催化体系具有许多优越之处：手性配体结构简单，催化剂对硫醚氧化具有 高化学选择性和较好的对映选择性，采用价廉易得的绿色氧化剂h 2 0 2 作为氧源，反应 条件温和等。因此，近几年来这一催化体系引起人们的广泛关注。然而，b o l m 体系仍 存在对映选择性不高、原料价格贵、尤其是s c h i f f 碱f e ( a c a c ) 3 体系中硫醚的转化率较低 以及对底物的普适性不好等缺点。 本论文旨在b o l m 体系的基础上，从天然手性氨基酸出发，设计合成一系列3 一芳 基取代水杨醛s c h i f f 碱配体，研究这些配体在硫醚不对称氧化反应中的催化性能，侧重 考察官能团对反应对映选择性的影响；参照s c h i f f 碱配体的结构，设计合成一类新型手 性配体一以四氢喹啉为骨架的手性氮氧配体，考察其在硫醚不对称氧化反应中的催化性 能；设计合成具有双手性中心和三手性中心的s c h i f f 碱配体，考察这两种分子量较大的 多手性配体在硫醚不对称反应中的催化活性和循环使用性能。 手性氮氧配体的合成及其在硫醚不对称氧化反应中的应用 1 文献综述 1 1 引言 随着自然演变、生命的产生和发展，生命体内的手性征成为普遍现象。生命物质如 蛋白质、核酸、多糖( 如淀粉、纤维素等) 都是手性的，并且其组成部分如氨基酸、核苷 酸及单糖等也都是手性的，它们在生命体内几乎都是以单一构型存在的。生物活性的手 性化合物，如药物，与它的受体部位以手性的方式相互作用。手性化合物的对映异构体 虽然在结构上很相似，物理性质( 如溶解度、熔点、沸点等) 也基本相同，但对生物体而 言，许多手性化合物的对映异构体具有截然不同的表现。例如，左旋的苯并吗啡具有止 痛作用，但不成瘾，而右旋的苯并吗啡只有弱的止痛作用，且易成瘾；s 构型的天冬酰 胺有苦味，而月构型的天冬酰胺具有甜味； s r 构型的反应停是强烈的致畸剂，而尺构型 的反应停则是具有镇静和止吐作用的药物。 随着人们对手性识别过程和对映体在手性环境中性质认识的深入，对参与生命活动 过程的手性化合物，如医药、农药、香料等精细化学品的商品化提出了越来越严格的要 求。许多药物不再允许以消旋体形式上市，正是由于这个原因和手性药物的高附加值， 手性药物( 包括农药) 已经成为制药与精细化工业高度关注的焦点。因此，获得光学纯的 手性化合物已经成为当代化学家所面临的最具有挑战性的任务之一。获得光学纯化合物 的方法很多，一般分为手性拆分法、从天然产物中提取、生物酶合成法、化学计量型不 对称合成以及不对称催化法。不对称催化法具有手性增殖性、高对映选择性、经济且易 于实现工业化的优点，是最有前途，同时也是最具有挑战性的合成手性化合物的方法。 不对称催化法的普遍特点是潜手性底物来源广泛、价廉易得，反应条件温和，立体选择 性好，( r ) 异构体和( 研异构体同样易于生成，可适用于生产不同需要的目标产物。它作 为手性技术应用于合成工业，尤其是涉及到人类健康和巨大市场需求而崛起的高科技产 业手性药物工业，备受人们的关注。 在不对称合成领域中，硫醚不对称氧化反应一直受到广泛的关注。硫醚不对称氧化 可以使潜手性的硫醚转化为手性亚砜化合物，手性亚砜不仅是重要的手性辅助试剂1 2 5 j ， 广泛应用于多种不对称合成反应中【昏9 1 ，而且由于其含有具有生物活性的手性亚磺酰基 团而广泛地应用于医药领域，比如，2 0 0 0 年，全世界销售额最高的药物之一是含手性亚 砜结构的药物( s ) 一奥美拉唑( e s o m e p r a z o l e ) 睇j 。 近二十多年，手性亚砜的制备方法一直是非常活跃的研究领域【1 0 ，】，并得到了很大 的发展。其制备方法主要分为以下几类：( 1 ) 化学及酶拆分消旋体亚砜化合物 1 2 , 1 3 】；( 2 ) 大连理工大学博士学位论文 硫醚的酶催化氧化【1 4 】；( 3 ) 硫醚非对映选择性氧化【1 5 】；( 4 ) 手性氧化剂对映选择性氧化硫 醚 1 6 , 1 7 ；( 5 ) 手性金属络合物诱导的硫醚不对称氧化【1 8 , 1 9 ；( 6 ) 手性亚磺酰衍生物的亲核取 代 2 0 , 2 1 】；( 7 ) 水解手性螺环叼4 硫化合物【2 2 ，2 3 】；( 8 ) 手性金属络合物催化硫醚不对称氧化【2 4 】 等方法。对于手性亚砜的制备方法，除了方法( 2 ) 一酶催化氧化硫醚和方法( 8 ) 一金属催 化剂催化硫醚不对称氧化之外，其它所有的制备方法均需化学计量的手性助剂。迄今为 止，制备光学活性亚砜的最有效方法是通过对映选择性的催化氧化硫醚，而酶和手性金 属络合物催化剂是高效的对映选择性催化剂。然而，生物酶价格高、稳定性差、应用底 物有限、选择性难以调节等不尽人意之处使生物酶催化体系的应用受到限制。 除酶催化以外，直到1 9 8 4 年，人们才找到了手性过渡金属络合物不对称氧化硫醚的 催化体系，即k a g a n 矛d m o d e n a m 时报道的改良f 1 9 s h a r p l e s s 不对称催化氧化体系。这种氧 化体系成功地对一系列硫醚进行不对称氧化，并取得了很高的对映选择性。许多研究小 组相继在这一领域进行了广泛深入的探索研究，并成功地开发了一系列手性金属络合物 催化体系，包括具有双手性中心的二醇( 酚) 钛和手性三醇胺金属( t i ，z r ) 络合物、s a l e n ( s a l a n ) 金属( t i ，m n ，v ，n b ) 络合物、卟啉金属( m n ，f e ) 络合物、手性s c h i f 蹴一金属( v ，f e ， t i ) 络合物及其它的手性金属络合物催化剂。这些催化体系用于硫醚不对称氧化都取得 了一定的进展，现对硫醚的不对称催化氧化的研究状况作一介绍。 1 2 具有双手性中心的二醇( 酚) 一钛催化硫醚不对称氧化体系 1 2 1 改良的s h a r p i e s s 氧化体系k a g a n 体系 、 1 9 8 4 年，k a g a n 等人【2 5 】起初以对甲苯基苯甲硫醚为底物，溶剂为二氯甲烷，温度为 2 0 ，用s h a r p l e s s 试剂 t i ( o i p r ) 4 ：( r ，月) d e t ：t b h p = 1 ：1 ：2 进行硫醚不对称氧化 反应，但只得到外消旋的亚砜。后来向s h a r p l e s s 试剂中加了几滴水却得到了意想不到 的结果，这种改良了的s h a r p l e s s 试剂称为k a g a n 试剂。随后，k a g a n 等人【2 6 j 发现，催 化剂为化学计量的t i ( o i p r ) 4 ，氧化剂为叔丁基过氧化氢( t b h p ) ，加入等当量的水，对 于芳基甲基硫醚不对称氧化反应，可以得到对映选择性为7 5 9 0 e e 的手性亚砜。同 时，k a g a n 等人发现当枯烯过氧化氢( c h p ) 代替叔丁基过氧化氢( t b h p ) 作氧化剂，催化 剂用量仍为化学计量时，对甲苯基苯甲亚砜的对映选择性可提高至9 6 e e 。 为了使该体系能以催化量的催化剂进行硫醚不对称氧化，1 9 8 7 年，k a g a n 小组弘 进行了更深入的研究，他们发现当用枯烯过氧化氢( c h p ) 代替叔丁基过氧化氢( t b h p ) 作氧化剂，同时在催化剂形成之前加入分子筛，可以实现2 0m 0 1 催化剂量的氧化，而 且不影响反应的对映选择性。k a g a n 小组【2 8 2 9 】进一步研究发现，当将原来的体系中的水 手性氮氧配体的合成及其在硫醚不对称氧化反应中的应用 改为异丙醇，并且加入4 am s ，可以实现1 0m 0 1 催化剂量的不对称氧化，产物亚砜的 对映选择性高达9 5 e e 。 1 2 2 改良的s h a r pfe s s 氧化体系m o d e n a 体系 m o d e n a p o 与k a g a n 同时报道了利用改良的s h a r p l e s s 不对称环氧化试剂进行硫醚的 氧化反应。m o d e n a 体系的最优条件是：化学计量的钛络合物 t i ( o i , p r ) 4 ：( r ，尺) d e t ： t b h p = 1 ：4 ：1 作催化剂，反应温度为2 0 ，以甲苯或1 ，2 二氯乙烷作溶剂【3 1 】；反应 的产率和对映选择性与k a g a n 体系基本一致，而且产物的绝对构型也遵循k a g a n 的经验 规律。 目前，k a g a n 体系对映选择性氧化的机制仍然不清楚。由于氧化产物亚砜和配体 d e t 的绝对构型有高度相关性，可以推测：在氧化体系 t i ( o i p r ) 4 ：( r ，尺) d e t ：h ，0 = l ： 2 ：1 【2 6 j 中，催化活性组分是通过一个叩氧桥连接的钛活性二聚体1 ；而在氧化体系 t i ( o i - p r ) 4 ：( r 月) d e t ：i - p r o h = 1 ：4 ：4 和4 am s 2 9 1 中，催化活性组分是含有一个异丙 醇分子的钛络合物单体2 。在两个活性中间体1 和2 中，d e t 均作为一个三齿配体与钛 配位，氧化剂中的过氧基团与钛形成野2 。配位。m o d e n a 体系所形成的过渡态与k a g a n 体 系是一致的，均形成了通过一个，7 氧桥连接的钛活性二聚体1 。 h e e 1 0 2 c 、专泳乏 h r 。 x 2 x = o i - p re = c 0 0 i - p r 图1 1k a g a n m o d e n a 催化体系可能的催化活性组分 f i g 1 1p o s s i b l ea c t i v es t r u c t u r e so ft h ek a g a n - m o d e n ac a t a l y t i cs y s t e m r 、 r 球 留、，秭m 大连理工大学博士学位论文 19 9 9 年，p o t v i n d 、组吲用n m r 对k a 2 a n m o d e n a 催化体系进行仔细研究认为催化活性 中间体很可能是3 ，而不是1 或2 ( 图1 1 ) 。 1 2 3 改良的k a g a n 体系 s z a b 6 等人【3 3 】发现k a g a n 体系在氧化含有两个的取代基的硫醚底物4 时得到了7 7 e e 的氧化产物( s ) 奥美拉唑5 。v o nu n g e 等人【3 4 】通过在k a g a n 体系中添加有机碱二异丙 基乙胺后，结果发生了突破性的变化，奥美拉唑5 的对映选择性高达9 4 e e 以上， 并且实现了奥美拉唑公斤级的制备，相应的奥美拉唑钠盐的对映选择性大于9 9 5 c e 。 研究发现要获得高的对映选择性，加入适当的碱和硫醚底物中存在苯并咪唑或咪唑的 n h 官能团是至关重要的。 h 3 c 4 d 洲3 叱c 图1 2 硫醚4 和( 回- 奥美拉唑5 f i g 1 2s u l f i d e4a n de s o m e p r a z o l es 珂叱 h 5 e s o m e p r a z o l e 对于改良的k a g a n 体系催化合成( 回奥美拉唑5 ，s z a b 6 提出了可能的反应机理【j j j ： t i ( o i e r ) 4 和限s r ) d e t 原位形成络合物6 ，6 与过氧化物发生矿配位，形成络合物7 ， 接下来7 将硫醚底物4 氧化生成9 ，此步骤是决速步骤，9 是通过一个8 的结构得到的， 最后脱去络合物，得到( 回奥美拉唑5 ，继而，再进入下一次循环。s z a b 6 推测在8 的结 构中可能存在氢键。正是由于存在氢键，使得底物为咪唑或苯并咪唑硫醚衍生物时，底 物与络合物中配体间的相互作用更加稳定，从而得到非常高的对映选择性。如果底物咪 唑或苯并咪唑的n 上的h 被甲基取代后，由于没有氢键，导致手性络合物与杂环底物 间的相互作用减弱，致使对映选择性降低( 一r r l i 乙内久r 一、“ a g g r e g a t e s 2 6 图1 6 手性三醇胺一钛( 1 v ) 络合物催化的硫醚氧化机理 f i g 1 6m e c h a n i s mi ns u l f o x i d a t i o nb yc h i r a lt i ( i v ) t r i a l k a n o l a m i n ec a t a l y s t 产 l 大连理工大学博士学位论文 通过动力学研究和理论计算推断催化活性组分2 7 具有双亲核性。一方面作为硫醚的 亲电性氧给体；另一方面，作为亚砜的亲核性氧给体，而且在催化氧化硫醚过程中，亲 核性起主导作用【47 1 。l i c i n i 等进一步研究发现催化剂的形成机制为：( 1 ) 催化剂的结构与 金属t i ( i v ) $ d 配体2 4 的配比有关，当过量配体2 4 存在时，形成多核聚集体2 6 ，并由过量 的氨基三醇配体2 4 桥合多个钛单体所组成；( 2 ) 在过量氧化齐i j c h p 作用下，单核2 5 和多 核聚集体2 6 都转化为催化活性中间体2 7 ( 图1 6 ) 4 8 , 4 9 】。 1 3 2 手性三醇胺一锆催化体系 19 9 9 年，l i c i n i 矛l l n u g e n t d 、组1 5o j 首次报道了z r ( i v ) 催化的硫醚不对称氧化。利用c 3 对称的手性配体2 4 b 和z r ( i v ) 生成了一种高效的催化剂2 9 ( 图1 7 ) 。研究表明无水条件下 制备的催化齐1 j 2 8 几乎没有催化活性。然而，水合的z r ( i v ) 络合物2 9 却具有很高的催化活 性。利用2m 0 1 的催化齐e j 2 9 ，可以得到对映选择性高达8 0 9 0 e e 的亚砜产物。此外这 种催化剂具有高的底物普适性，对大量的芳基烷基硫醚均显示了较好的对映选择性，尤 其是对硫醚s 原子两侧取代基立体差异不大的底物也给出了高的对映选择性。研究还发 现随着催化剂量的增加，产物的对映选择性也得到了提高。 o h p h 少p h o 人 、 l p h 、o 2 4 b d c e ，2 0 一卜v 封、 ( 1 ) h 2 0 ( 2 5e q ) n 2 d c m 。2 0 ( 2 ) s o l v e n tr e m o v a l ( 3 ) z r ( n b u o ) 4 ( 1e q ) d c m 2 0 z r 2 。( 13 b ) 2 ( n b u o ) ( o h ) n h 2 0 m ( 5 ) h e x a n es t r i p p i n g 2 9 n = 3 4 图1 7 手性三醇胺醇一锆( i v ) 络合物的合成 f i g 1 7s y n t h e s i so fc h i r a lz r ( i v ) 一t r i a l k a n o l a m i n ec a t a l y s t s 1 4 手性卟啉一金属络合物催化硫醚不对称氧化体系 1 4 1 手性卟啉一铁络合物催化体系 1 9 9 0 年，g r o v e s 5 1 】和n a r u t a i s 2 】分别报道了利用卟啉f e ( i i i ) 不对称催化氧化硫醚的 开创性工作。用p h i o 作氧化剂，在g r o v e s 体系中，0 1m 0 1 的催化剂存在下，产物亚 砜的对映选择性不超过5 0 e e ，化学产率为6 7 - -