微量白蛋白尿的基础及临床.ppt

微量白蛋白尿的基础及临床,慢性肾脏病（CKD）的定义,1.肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3个月，可有或无GFR下降，可表现为下面任意一条：病理学检查异常肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常2.GFR60ml/min/1.73m23个月，有或无肾脏损伤证据,K/DOQI，2002,前言,肾脏病领域扩大，强调肾损伤证据和GFR评估提示早期发现和干预的重要性,慢性肾脏病临床行动计划（K/DOQI）,分期临床情况GFR（ml/min/1.73m2)采取措施1肾损害90诊断和治疗GFR正常或升高合并症的治疗，延缓肾病进展，控制CVD发生危险因素2肾损害，GFR轻度6089估计肾病进展的快慢3肾损害，GFR中度3059评估和治疗并发症4GFR严重下降1529为肾脏替代治疗作准备5肾功能衰竭0.05）高TG/低HDL8.3%正常血脂4.3%（p=0.012）,李青等，上海医学，2003；26(1)：7,MAU的诊断,UAE20-200ug/min或ACR10-25mg/mmol3-6月内3次阳性结果影响因素：尿路感染、运动、发热、充血性心衰、妊娠、饮食往往缺乏临床症状，多需筛查发现筛查对象：有CKD高危因素DM、HT、家族史、自身免疫病、药物等,K/DOQI，2002,尿液检测有关注意事项,尿白蛋白/肌酐比清晨第一次尿比较好，随意尿样也可以与Cr比值校正了脱水引起的尿液浓度变化缺点：女性、老年人Cr排泄低，结果偏高UAE检测24h尿标本一夜尿标本（12h）优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响,K/DOQI，2002,MAU的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进行诊断？MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？MAU相关的循证医学证据？MAU的防治策略？,MAU人群有哪些潜在危险性？,心血管疾病总死亡率中风肾脏疾病进展其它,危险性,MAU在DM、HT标志全身血管内皮细胞的损伤,HOPE研究,n=3577MAU发生率：DM33%非DM15%MAUvs非MAU总死亡率相对危险度2.09（1.84-2.38）主要心血管事件相对危险度1.83倍因心衰入院相对危险度3.22倍（2.54-4.10）,NEJM2000;342(3):145,2型DM中MAU与心血管发病率及死亡率的关系,MAU是2型DM死亡率的预测指标,MattockMBetal.Diabetes1992;41:736,RitchieCMetal.DiabetesMed1995;12(3):261,死亡率,死亡率,28%,4%,47%,21%,P0.01,P20,戒烟,激素治疗与MAU危险性,口服避孕药第二代第三代,激素替代治疗使用5年使用5年,绝经前,1.90（1.23-2.93）2.04（1.28-3.25）1.39（0.63-3.06）,绝经后,2.05（1.12-3.77）1.28（0.37-4.50）2.56（1.32-4.97）,MonsterTBMetal.ArchIntMed2001;161:2000-2005,MAU与代谢综合征（1）,澳大利亚，1075例代谢综合征患者：MAU危险性为普通人群的2-4倍MAU发生率：男性22.2%，女性26.9%34%女性和42%男性MAU患者伴代谢综合征,AmJHypertens2003;16(11pt1):952,Diabetologia;2000;43(11):1397,MAU与代谢综合征（2）,美国，6217例，20yMAU和CKD危险性分别5.85和3.19倍肾脏损害机制：可能高胰岛素血症RAS肥胖高血压高瘦素血症脂代谢紊乱微炎症状态,AnnInternMed2004;140(3):167,MAU的定义？发生机制如何？MAU的发生率？如何进行诊断？MAU人群有哪些潜在危险？发生MAU的危险因素？MAU相关的循证医学证据？MAU的防治策略？,循证医学,ARB研究人群例数发表杂志/时间MARVAL缬沙坦2型DM/MAU332Circulation2002IRMA2伊贝沙坦HT/2型DM/MAU590NEnglJMed2001CALM赖诺普利/坎地沙坦2型DM/HT/MAU199JHumanHyper2004ACEICALM赖诺普利/坎地沙坦2型DM/HT/MAU199JHumanHyper2004PREVENDIT福辛普利MAU854AHA2003,MARVAL,英国，332名2型DM/MAU,Wheeldonetal.DatapresentedatASH2001,MARVAL,高血压组血压和AER,Valsartan80mg/dAmlodipine5mg/d,*P0.001,*,Wheeldonetal.DatapresentedatASH2001,332名2型DM/MAU,MARVAL,结论：在血压降低相同程度情况下，Valsartan比Amlodipine在减少2型DM患者的UAE方面更有效,主要事件比例,P=0.09,P=0.004,P=0.001,进展至DN,Parving,DatapresentedatASH2001,IRMAII,多个国家，590例2型DM/MAU/正常肾功能/HT随访2年,9%,-6%,-46%,安慰剂,Irbesartan300mg,Irbesartan150mg,白蛋白排泄率,Parving,DatapresentedatASH2001,IRMAII,n=590，随访2年,CANDESARTAN,FELODIPINE单用及联用作用于微量白蛋白尿,双盲、安慰剂对照、交叉试验（治疗4周）n=31,尿白蛋白排泄变化(mg/ml),Morganetal.AmJHypertens2002;15:544-549,-100,-80,-60,-40,-20,0,多中心、双盲、前瞻性、随机对照199患者2型糖尿病/高血压/微量白蛋白尿比较赖诺普利和坎地沙坦的肾脏保护作用,CALM研究,CALM研究,CALM研究,坎地沙坦16mgn=42,赖诺普利20mgn=43,坎地沙坦+赖诺普利n=46,坎地沙坦16mgn=49,赖诺普利20mgn=46,坎地沙坦+赖诺普利n=49,0-10-20-30-40-50-60,ACR%,P=0.04,DBP,P0.001,P0.001,0-5-10-15-20,治疗24周后尿白蛋白/肌酐比（ACR）及舒张压（DBP）,预防肾脏和血管晚期疾病的干预研究（PREVENDIT）,尿蛋白(%),-31.43*,-29.5*,0-10-20-30,3月4年,*vsbaselinep5年，2型DM确诊即应检测UAE之后仍需每年复查，以早期发现DN发现MAU，应进行积极干预,早发现、早干预,MAU的防治策略,控制体重限制蛋白质摄入控制血压、血糖、血脂ACEI/ARB阿司匹林其他,限制蛋白饮食DM出现肾损伤，蛋白摄入即应0.8g/kg/d戒烟血糖和血压控制是DN防治的基础治疗措施HbA1c目标：7%降压靶目标：130/80mmHg注意夜间/白天血压比！降脂治疗,MAU的防治策略,ADA，2004,夜间高血压的监测与治疗,夜间BP及BP节律紊乱是MAU的重要危险因素BP正常的DM患者，应进行动态血压评估，早期发现夜间高血压及血压节律紊乱血压控制情况的评估应包括动态血压夜间高血压患者，通过夜间给药更好控制血压,ACEI、ARB是目前唯一有大量循证医学证实的DN防治的有效干预措施！,ADA(美国糖尿病协会)治疗指南,1型DM伴不同程度蛋白尿不论有无HT，首选ACEI治疗延缓肾病进展2型DM伴高血压患者伴MAUACEI/ARB均可延缓进展至大量蛋白尿2型DM伴HT、大量蛋白尿、肾功能不全ARB可延缓肾病进展如果一类药物不能耐受，可选择另一类替代,DiabetesCare，2004,CKD患者高血压治疗策略,推荐所有CKD患者改进生活方式控制BP、减低心血管事件发生对DN和伴蛋白尿的非DN患者，ACEI/ARB为首选药物加用其他药物来降低心血管事件发生率和控制BP需遵循JNCVII指南CKD患者药物治疗并发症较普通人群高，应加强监测除血压外，还应监测尿蛋白来评估降压药的疗效,NKFK/DOQI，2004,ACEI和ARB的应用,ACEI和ARB可安全地应用于大多数CKD患者两者在降压/蛋白尿/延缓肾功能衰竭方面疗效相当中至大剂量使用或两者联用肾脏保护作用主要副作用为低血压、GFR及高血钾GFR患者应加强监测并进行评估监测频率取决于患者基础状况及随访情况,NKFK/DOQI，2004,降低系统高血压降低球内高压（间接作用）扩张出球小动脉扩张入球小动脉降低球内高压（直接作用）,肾保护机制1.有效降低肾小球内高压,A改变肾小球滤过膜孔径屏障增加大孔物质通透性ACEI阻断A生成减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过,肾保护机制2.改善肾小球滤过膜选择通透性,A刺激肾小球细胞ECM产生A刺激PAI生成纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）ECM降解ACEI阻断A生成，减少ECM,肾保护机制3.减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积,阻滞ACE途径，抑制Ang作用抑制所有AT1、AT2受体效应加强KKS作用，BK降解Ang-(1-7)扩血管，降压，血管保护，调节水钠平衡长期应用有ACE-escape现象,ACEI,ARB,完全阻断AngII与AT1受体结合的效应增强AT2受体结合后效应激肽释放酶活性，BK,在肾病中参数比较,参数ACEIARB蛋白尿尿酸*肾小球滤过率高钾血症?血压下降AT2受体刺激,*Occursonlywithlosartan,ACEI+ARB联合应用,RAS非经典途径产生大量Ang长期ACEI治疗发生“ACE-escape”现象AngII及醛固酮水平恢复到治疗前水平肾脏局部RAS阻断比系统RAS阻断更重要,更完全阻断RAS途径,理论上ACEI与ARB对RAS和缓激肽系统有协同作用循证医学已证实ACEI与ARB联合治疗肾脏病的有益结果,K/DOQI，2004,常用药物及剂量,ACEI及AT1RA与蛋白结合率,巯基类培垛普利20%卡托普利30%西垃普利24%羧基类贝那普利97%依那普利50%次膦酸基类雷米普利60%福辛普利95%,氯沙坦及缬沙坦94-97E-317499%伊贝沙坦90%,ACEI/ARB使用注意事项,ACEI副作用,咳嗽GFR下降血钾升高其它过敏反应（神经血管性水肿、皮疹）血象异常（白细胞减少等）,脱水患者禁用孕妇禁用与促红细胞生成素合用，可影响其疗效与NSAIDs合用时，可影响ACEI降压疗效，并致SCr异常升高使用中注意测量立卧位血压,ACEI注意事项,透析病人ARB/ACEI选择,蛋白结合率高的药物不易被血透清除，无需调整剂量福辛普利（95%）、贝那普利（97%）氯沙坦（99%)、伊贝沙坦（90%）、缬沙坦（94-97%）蛋白结合率低的药物透中/透后可能发生血压波动卡托普利（30%）、依那普利（50%）、西拉普利（24%）大剂量ACEI可影响EPO疗效,出现GFR下降时的处理及监测,K/DOQI，2004,ACEI/ARB使用后GFR急剧下降时需考虑的可能原因,药物性损害：血液动力学效应（ACEI，ARB等）过敏反应肾毒性作用快速进展的肾脏病：肾小球肾炎系统性血管炎多发性骨髓瘤,肾灌注减少（肾前性）：低血压细胞外液减少心衰肝脏疾病泌尿道梗阻：尿路结石盆腔肿瘤前列腺增生后腹膜纤维化,肾动脉疾病高血压危象,K/DOQI，2004,ACEI/ARB的使用,除降压外，更重要是肾脏保护作用ACEI/ARB单药翻倍或两者联用的肾保护作用得到循证医学证实使用中注意监测肾功能及血钾水平BP下降不宜过快，尤其对于DM患者使用后注意测立卧位BP,K/DOQI，2004,MAU的进展及预后,DM出现MAU后转归的报道6-14年内6085%发展至临床蛋白尿（回顾性研究）10年30-45%进展至临床蛋白尿，更有30%可消退对MAU的早期筛查、危险因素的认识及干预措施的加强对改善预后可能发挥作用,Actaendocronol,1982;100:555DiabetesCare,2001,24:1972,386例持续MAU1型DM，随访6年进展至显性蛋白尿19%6年累积MAU消退发生率58%MAU消退标准：连续两个2年期之间，UAE50%与MAU消退相关因素：-MAU持续时间短-糖化血红蛋白8%-SBP115mmHg-TG、Tch,NEJM,2003.348(23)：2285,1型DM中MAU的消退,小结,MAU反映肾小球损害，也是全身血管内皮受损的标志MAU往往缺乏临床症状，需筛查发现对CKD高危人群，尤其DM、HT应重视MAU的早期筛查一旦出现MAU，应评估其危险因素并进行积极干预，以降低DN临床蛋白尿发生和心血管疾病相关死亡率若能够早期发现、及时干预，MAU并非不可逆,反映早期慢性肾功能损伤指标：缺乏理想的指标肾功能指标：经典、常用：同位素GFR、Scr、Ccr公式计算Ccr：Cockcroft-Gault公式MDRD公式新建指标：Iohexol-GFR、血CystatinC浓度测定,各种指标的敏感性、特异性有待于进一步比较确定,肾小球滤过率（GFR）,同位素法检测GFR的金标准放射性污染、价格、设备等因素限制了临床应用血清肌酐（Scr）受多因素决定及影响单纯Scr指标不能用来评价肾功能(K/DOQI)内生肌酐清除率（Ccr）Ccr过高估算了GFR,随肾功能这种偏差需留取24h尿，病人依从性差，样本误差大,公式法校正GFR,通过建立数学模型，从Scr推算GFR或CcrMDRD公式考虑年龄、性别、种族等因素及部分血清指标模型建立于肾