2型糖尿病心血管并发症干预-我们的干预时机对了吗？

2型糖尿病患者心血管合并症的干预-我们的时机选对了吗？,血糖管理与并发症关系的探索与实践,1970,1990,2000,2010,SAVORN=16492,心血管终点的里程碑研究-研究持续时间,UKPDS 33. Lancet 1998;352:83753.,降低微血管并发症的风险，但不降低大血管疾病风险,ACCORD. N Engl J Med 2008;358:254559.,并未显著减少主要心血管事件,ADVANCE. N Engl J Med 2008;358:256072.,未显著减少主要心血管事件,STENO-2研究：强化治疗可降低主要复合心血管终点,传统治疗,强化治疗,累积死亡率(%),随访年份,Gaede P, et al. N Engl J Med 2008;358:58091.,53%,Scirica B, et al. N Engl J Med 2013;369:131726.,SAVOR沙格列汀 VS 安慰剂,16,000例患者,糖尿病持续中位病程：10.3年,中位随访时间：2.1年,确诊心血管疾病或多种风险因素,White W, et al. N Engl J Med 2013;369:132735.,EXAMINE阿格列汀 VS 安慰剂,5,380例患者,糖尿病持续中位病程：7.2年,中位随访时间：1.5年,近期心肌梗死或不稳定心绞痛住院,主要终点:心血管疾病死亡，非致命性心肌梗死或非致命性中风,主要终点事件的发生率(%),主要终点:心血管疾病死亡，非致命性心肌梗死或非致命性中风,(天),风险比为1.00(95%CI，0.89-1.12)P0.001非劣性P=0.99代表优效性,(月),主要终点事件的发生率(%),Scirica B, et al. N Engl J Med 2013;369:131726.,White W, et al. N Engl J Med 2013;369:132735.,SAVOR,EXAMINE,风险比为0.96(单侧重复CI上限，1.16)P=0.32代表优效性,主要终点:心血管疾病死亡，非致命性心肌梗死或非致命性中风,主要终点事件的发生率(%),主要终点:心血管疾病死亡，非致命性心肌梗死或非致命性中风,(天),风险比为1.00(95%CI，0.89-1.12)P0.001非劣性P=0.99代表优效性,(月),主要终点事件的发生率(%),Scirica B, et al. N Engl J Med 2013;369:131726.,White W, et al. N Engl J Med 2013;369:132735.,SAVOR,EXAMINE,风险比为0.96(单侧重复CI上限，1.16)P=0.32代表优效性,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,糖尿病持续时间,年,干预太晚，胜利之门将彻底向我们关闭,UKPDS 33. Lancet 1998;352:83753; UKPDS-PTM. Holman R, et al. N Engl J Med2008;359:157789; STOP-NIDDM. Chiasson J-L, et al. JAMA 2003;290:48694; STENO-2.Gaede P, et al. Lancet 1999;353:61722; STENO-2 FOLLOW-UP. Gaede P, et al. N Engl JMed 2008;358:580591. ADVANCE. N Engl J Med 2008;358:256072; ProACTIVE.Dormandy J, et al. Lancet 2005;366:127989; ACCORD. N Engl J Med 2008;358:254559;VADT. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:12939; EXAMINE. White W, et al. N EnglJ Med 2013;369:132735; SAVOR. Scirica B, et al. N Engl J Med 2013;369:131726.,心血管终点研究的糖尿病患病病程,15%,相对风险降低率心肌梗死,P=0.01,49%,相对风险降低率心血管事件,P=0.03,新诊断糖尿病,糖耐量受损,UKPDS-PTM强化(SUs/胰岛素)Vs 常规治疗,STOP-NIDDM阿卡波糖降低PPG Vs 安慰剂,Holman R, et al. N Engl J Med 2008;359:157789；Chiasson J-L, et al. JAMA 2003;290:48694.,早期干预可降低大血管并发症,1型糖尿病心血管并发症与干预时机(DCCT/EDIC),预先定义的心血管并发症累积发病率,时间(年),强化治疗,常规治疗,风险降低42% Vs常规治疗(95% CI, 9-63%;P=0.02),DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med 2005;353:264353.,基线平均糖尿病病程：5.5年,预先定义的心血管并发症累积发病率,时间(年),强化治疗,常规治疗,风险降低42% Vs常规治疗(95% CI, 9-63%;P=0.02),DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med 2005;353:264353.,由于糖尿病患者病程不长，因此，强化干预是可以降低大血管并发症的发病率,糖尿病,罹患糖尿病的年数,Engerman RL, Kern T. Diabetes 1987;36:80812.,干预时机与血糖控制和视网膜病变的关系,糖尿病,罹患糖尿病的年数,Engerman RL, Kern T. Diabetes 1987;36:80812.,血糖控制好且早,糖尿病,罹患糖尿病的年数,血糖控制好且早,2,每只眼睛毛细血管微动脉瘤数量,Engerman RL, Kern T. Diabetes 1987;36:80812.,糖尿病,罹患糖尿病的年数,血糖控制好但迟,Engerman RL, Kern T. Diabetes 1987;36:80812.,糖尿病,罹患糖尿病的年数,血糖控制好但迟,29,每只眼睛毛细血管微动脉瘤数量,Engerman RL, Kern T. Diabetes 1987;36:80812.,糖尿病,罹患糖尿病的年数,血糖控制差,Engerman RL, Kern T. Diabetes 1987;36:80812.,糖尿病,罹患糖尿病的年数,血糖控制差,42,每只眼睛毛细血管微动脉瘤数量,Engerman RL, Kern T. Diabetes 1987;36:80812.,不可逆的病理生理性改变,新诊断糖尿病,心血管结局,好,坏,新诊断的糖尿病患者心血管结局的利和弊,超重,较少的心血管风险因素,好,坏,新诊断糖尿病,心血管结局,体重减轻,糖化血红蛋白降低,低血糖风险低,血压降低,新诊断糖尿病,心血管结局,超重,最低的心血管风险因素,好,坏,总体来看，新诊断糖尿病患者的心血管结局是利弊,长期的糖尿病,好,坏,心血管结局,病程较长的糖尿病患者心血管结局的利和弊,超重,高血压,高脂血症,动脉粥样硬化,好,坏,长期的糖尿病,心血管结局,持续的高糖毒性,好,坏,长期的糖尿病,心血管结局,超重,高血压,高脂血症,动脉粥样硬化,体重减轻,糖化血红蛋白降低,低血糖风险低,血压降低,持续的高糖毒性,总体来看，病程较长的糖尿病患者的心血管结局获益越少,高脂血症,持续的高糖毒性,越早治疗，获益越大，越晚治疗，获益越少,多变量调整后平均血糖与住院死亡率之间的关联,平均血糖(mg/dL),优势比,糖尿病,Adapted from Kosiborod M, et al. Circulation. 2008;117:101827.,参考：平均血糖，100到110 mg/dL,ELIXA. /ct2/show/NCT01147250 Accessed: 29 July 2014. EXSCEL. /ct2/show/NCT01144338 Accessed: 29 July 2014; https:/www.dtu.ox.ac.uk/EXSCEL/protocol.php Accessed: 6 August 2014. DECLARE. /ct2show/ NCT01730534 Accessed: 29 July 2014. SUSTAIN-6. /ct2/show/NCT01720446 Accessed: 29 July 2014. TECOS. /ct2/show/NCT00790205 Accessed: 29 July 2014. ADVANCE-ON. /ct2/show/NCT00949286 Accessed: 29 July 2014. C-SCADE. /ct2/show/NCT01131676 Accessed: 29 July 2014. LEADER. /ct2/show/NCT01179048 Accessed: 29 July 2014. ADVANCE. N Engl J Med 2008;358:256072.,我们的探索还在继续,这些完成的和在进行的研究给了我们哪些启示？,启示之一：早期干预是关键的第一步,0,UKPDS,平均病程(年),8,11.5,10,ADVANCE,ACCORD,VADT,随访30年后，与常规组相比显著降低心血管并发症风险,强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异,强化降糖较常规治疗死亡率增加,强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异,尽管降糖药物相似，病程越长强化治疗的收益越低,启示之二：糖尿病治疗要强调多因素干预,多因素干预在平均病程6年的患者中显著降低心血管事件达53%,因此，合理控制多重危险因素是达到糖尿病治疗目标的关键步骤之一,53%,启示之三：长病程且合并心血管疾病患者不宜降糖过激,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,P=0.04,死亡人数 (%),年,强化治疗,标准治疗,IGC: 强化血糖控制,ACCORD研究,启示之四：一定要重视低血糖的危害,对心血管有益,对心血管有害,风险化,VADT研究,风险比,启示之五：,长病程、合并心血管疾病及心血管高危患者