医学遗传学染色体病

第四节 染色体病(染色体异常综合征),染色体畸变而引发的机体呈多种异常的疾病。,常染色体病： 1-22染色体畸变引发的疾病。 三体型、单体型、部分单体和部分三体。 三体综合征: 主要有21、18、13等。 单体综合征: 21、22及5P- 、13q- 等。,性染色体病： X、Y染色体畸变(结构、数目改变)引发的疾病。,一、常染色体异常综合征,染色体畸变对机体的效应： 剂量效应：重复或缺失，因基因产物的增减， 致代谢失衡而发病。 位置效应：倒位或易位; 打乱基因间固有位置 关系，致新相邻基因间的活性改变。,人类染色体上基因排列的比邻关系是恒定的。 易位、倒位改变了进化形成的固有比邻关系， 可造成新相邻基因间的失活、活性增强或降低。,染色体病临床特点(染色体病三联征) 先天性多发畸形。 生长发育迟缓和程度不同的智力低下。 皮肤纹理的特殊改变。,个体有三联征的二个，染色体异常概率4080%。,120染色体缺失-致死； 2122染色体缺失-亚致死； X、Y染色体缺失-非致命性。,群体染色体异常的发生率,染色体异常 三月内流产 母35岁的胎儿 活产儿,异常核型(总) 50% 2% 0.625%,数目异常 96% 85% 60%,平衡易位 10% 30%,结构异常 4% 5% 10%,胚胎细胞染色体数目异常的发生率远大于结构异常。,自然流产儿染色体异常的发生率,类 型 近似值%,三体 52 45,X 18 三倍体 17 四倍体 6 其它 7,一、先天愚型(21三体; Down s综合征; DS),临床表现：特殊面容，口半张，舌常伸出口外(伸舌 样痴呆)、多发畸型、智障及发育迟缓。 发 病 率：1/6001/800。,Down首述；1959法国Lejune证明本病是21染色体三 条所致，故称21三体综合征。 Lejune把染色体和疾病联系在一起，开创临床细胞 遗传学学科。,21三体多游离型(标准型), 少易位型或嵌合型。,易位型：46,XX(XY),14,t(14q21q) 占总数的34。 遗传或新发生。,标准型：47,XX(XY),21 占21三体总数的95。 母亲减数分裂时21不分离。 发病风险随母亲年龄增高而增大。,嵌合型：46,XX(XY)/47,XX(XY),21 占总数的12。 卵裂期，21不分离。,先天愚型的核型：,47,XY(XX),+21,（1)标准(游离)型21三体,21三体发生率随女性年龄增高而风险增大 15191/1250 20241/1400 25291/1000 301/900 321/750 351/350 381/175 391/140 401/100 421/65 441/40 451/25,母亲孕期接触射线、不适当服药等也与本病的发 生有关。,减数分裂不分离,21三体(女性),21三体(男性),21单体,(流产),游离型21三体的形成机制,核型多种，最常见Dq/21q。 14q/21q；约占59%； 13q/21q；约占22%； 15q/21q；约占19%。,（2) 易位型21三体,14 14,21,21 21,如；46,XX(XY),-14,+t(14q;21q)。,易位型21三体多新突变，也可亲代遗传。,女性为45,XX,-14,-21,+t(14q;21q)携带者的, 减数分裂时，因同源染色体特殊的联会、分离， 可随机组合出六种卵子类型。,少数是21q/21q核型: 即 46,XX(XY)-21,+t(21q;21q), 患者46条染色体，但实际多一条21号，故表现 先天愚型的症状。,21 21,21,A、正常：14、21； 23,B、易位：14q/21q；23,-14, +t(14q;21q),E、-14：-22,-14,F、-21：-22,-21,D、易位：14q/21q；23,-21,+t(14q;21q),C、易位：14q/21q；22,-14,-21,+t(14q;21q),女性14/21易位携带者六种卵子核型,六种卵子与正常精子结合后六种合子类型,A：正常人；46 B：易位携带者；45,-14,-21,+t(14q;21q) C：易位型先天愚型；46,-14,+t(14q;21q) D：易位型14三体；46,-21,+t(14q;21q) E：14单体； 45,-14 F：21单体； 45,-21,流产 死胎 死婴,14/21易位型形成机理图解,正常,21三体 （易位型）,14三体 （易位型）,平衡易位 携带者,21单体,14单体 流产,流产,流产,母亲是45,XX,-21,-21,+t(21q;21q)携带者时，她只 能生成两种都异常配子；无正常后代。,双亲之一21q/21q携带者，活产儿是21三体机率100%。,45,-21；致死，多早期(2-3月内)流产。46,-21,+t(21q;21q)活产儿是易位型先天愚型。,（A）21q/21q易位配子 （B）-21配子,A配子+正常合子；易位型21三体；46,(21q;21q)。 B配子+正常合子；21单体；45,-21。,21,21,46; 易位型21三体(先愚),45; 21单体(流产),21/21平衡易位染色体的传递机制,正常,易位,临床症状：,（3)嵌合型21三体,嵌合体症状典型或很轻，取决正常/异常细胞 比例；异常细胞在9%20%以下，可无临床症状。 临床所见嵌合体异常细胞约在25%60%之间。 智力低下程度有个体差异，IQ)在2540之间， 较轻患儿可接受教育。,核型：46/47, +21；约占12%。,21三体主要临床特征：【P93】 身体发育迟缓; 不同程度智力低下，出生低体重， 身高平均低23cm。新生患儿常有第三囟门，小头、 枕骨扁平。小耳、低位耳，40%先天性心脏病。 四肢较短，肌张力低，关节过度弯曲。 手短宽而肥，通贯掌、atd角大；小指一指横褶。 易患呼吸道感染，多夭折。 急性白血病的发病风险比正常人群高10-20倍。 急性巨核细胞白血病风险比常人高200-400倍。,男患者多不育，女患者偶有生育，再现风险较高。,21三体照片,脸园扁平，眼间距宽，外眼角上斜。 鼻根低平，舌大,张口流涎。,通贯掌频率较高 ； 50%单手或双手通贯掌(正常人单手发生率24%) 。 t点高位，atd角平均达640(一般410)。 无名指、小指常见桡侧箕，第五指一条指褶纹。 双足趾间距变宽 ，且拇趾球区胫侧弓形纹。,附皮肤纹理的类型： 皮纹由遗传决定，形成胚发1213周左右，且终生 不变。皮纹检查对辅助诊断染色体病具特殊意义。,一、正常人皮纹类型,1、指纹类型,指纹类型,箕形纹(L),斗形纹(W),弓形纹(A),尺箕(正箕;U),挠箕(反箕;R),螺形斗(Ws),环形斗(Wc),绞形斗(Wp),简单弓(A),蓬帐弓(At),变形斗(Wa),双箕斗 囊形斗,男女双手尺箕和斗占95%。 弓形纹和挠箕占5%。 1、4、5 指挠箕仅0.11%。 指纹类型有种族差异。,黄种人 棕 黑 白,斗 46.8 77.0 29.8 30.0,箕 51.2 22.1 63.0 64.5,弓 2.0 0.9 7.2 7.5,指纹类型种族差异,2、嵴纹的计算方法,计算指端皮纹条数称嵴纹计数。,指端纹心至三叉点画直线，统计线下皮纹条数。 斗形纹；两处三叉点，统计两条线下的皮纹条数， 相加除 2，取两次平均数。 箕形纹；计数线下皮纹条数一次。 弓形纹；无三叉点，皮纹条数为0。,TRC,男145147.7；皮纹较粗、较宽。,女127138.5；皮纹较细、较窄。,双手10指嵴纹相加=嵴纹总数(TRC),二、掌部褶纹,掌部褶纹,大鱼际区褶纹 小鱼际区褶纹 指基部三叉点 atd角、掌三叉点,远侧横褶纹,近侧横褶纹,大鱼际褶纹,远侧横褶纹,近侧横褶纹,大鱼际褶纹,掌长,t腕长,t距比=,手掌长度,t腕距,100%,t距比atd角,t 16% ； 45ot40%; 55o,a,d,t,掌腕褶纹,正常手 通贯手,猿 线,远侧横褶纹,近侧横褶纹,大鱼际褶纹,悉尼手 叉贯手 桥贯手,常见染色体病皮纹改变一览表,综合征 手指纹 掌褶纹 足 纹,21三体,尺箕增多,可达10个. 4和5指多挠箕；小指仅一指横褶,50%单或双手通贯掌，atd角 500,多胫弓或远箕,18三体,弓形纹可达710个, 第5指仅一指褶.拇指多挠箕. TRC,单或双手通贯掌 atd角 410,足趾弓型纹达810个,13三体,拇指多挠箕,弓形纹4个以上 TRC,atd角 500,拇趾球区腓侧弓形纹,45,X,斗多且大, 大箕. TRC200.,atd角 410,拇趾球区大斗,47,XXY,弓形纹或挠箕增多. TRC,80%患者atd角 500,足趾弓纹增多,5p-,斗形纹或弓形纹增多,80%患者atd角 410,球区开放型纹形,2、Patau(帕陶)综合征(13三体综合征）,（1）细胞遗传学检查(核型),游离型：47,+13；约占总数75%。 易位型：46,-14,+t(13q;14q)；占20%。 嵌合型：46/45/47,+13 46/47,+13; 占5% 。 游离型是配子发生时13不分离导致； 22+13+13配子+正常配子(23)47,+13。 嵌合型是胚发时不分离导致；46/45/47,+13。 易位型多发生在13、14染色体之间。,不同序号的染色体易位的发生率不同； 13/1458% 13/1338% 13/154% 可新发生，也可双亲之一(主要母亲)遗传而致。 双亲之一为携带者时，母亲常有习惯性流产史， 生患儿风险约1%5% (多流产)。 双亲之一是13q/13q易位型，流产率达100%。,小头、唇裂及腭裂、小下颌。 小眼、常见虹膜缺损，偶见独眼或无眼。 耳位低, 耳廓畸形，耳聋。鼻宽而扁平。 多指(趾), 摇椅足底。 男常隐睾，女常双阴道及双角子宫等。 胃肠、心、肾畸形常见。 常有通贯掌、atd角增大。 出生低体重，生长发育迟缓。 严重智力低下，存活较久患儿可有癫痫发作。,（2)临床症状 【P95】,头皮缺损,13三体患儿,13三体患儿,唇裂、腭裂,（3)预后,99%的13三体胚胎自发流产。 活产儿45%出生后1月内死亡， 70%出生6月内死亡，活1岁以上的极少。 嵌合体存活时间可稍长。 目前尚无特殊治疗方法，预后不佳。 应以预防为主。,3、18三体综合征(Edwards 综合征),(1)细胞遗传学检查-核型 游离型；47,XX(XY),+18；占80%。 嵌合型；46/47,XX(XY),+18；占10%。 易位型；占10%。 发病率：1/40001/5000；女男(3:1) 机 理：多由母亲减数分裂时，18不分离。,47,XY,+18,(2)临床症状,患者异常多样。出生低体重， 类似早产儿，吸吮差、反应弱， 肌张力亢进，发育迟缓。 头面部畸形；小头、头皮缺损、 前脑缺失、无嗅脑。唇裂、腭裂。 眼距宽、眼裂狭小、小眼、无或小眼球、角膜混浊。 耳低位、动物样耳。,耳低位,颈短，眼距宽、小眼、耳低位、动物样耳。,颈短 ，胸骨短。骨盆狭窄，常有脐疝或腹股沟疝。 8090%有先天性心脏病(右位心、室间隔缺损、 动脉导管未闭等）。 无脾。常有多囊肾、肾盂积水等。 男常见隐睾，女性大阴唇、阴蒂、 卵巢发育不良、双阴道、双角子宫。 摇椅样足底。,80%有78个弓形纹， 25%患者通贯掌。 患者特殊握拳姿势。,手呈特殊握拳,患者特殊握拳姿势 拇指紧贴掌心，三、四指弯 曲，二、五指压于其上; 或 二、三、四指弯曲，五指、拇指压其上。,(3)预防措施： 预后不佳，95%在胚胎期或胎儿期流产。 活产儿，30%一个月内死亡; 50%出生后二个月内死亡; 90%95%一岁内死亡; 5%的能活到3岁， 存活10岁的仅个别报道。 平均寿命约130天，嵌合型寿命较长。,羊水细胞荧光原位杂交 显示2和3荧光点细胞诊断： 46,XY/47,XY,+18,产前诊断,引产的胎儿,4、部分单体综合征 染色体部分缺失引发染色体病。,部分单体综合征种类多， 临床症状也较为严重， 常于婴幼儿期死亡。 以5p-、4p-、13q-较为常见。,(1) 5p-综合征(猫叫综合征),发病率：1/200001/50000。 常染色体结构畸变中占首位。 约占小儿染色体病的1.5%，女男。,1963年Lejeune首报，新生患儿哭声似猫叫。,核型：46,XX(Y),del(5)(5p15:)占80% 易位或环状染色体占10% 。 携带者的后代占10%15% 。 活产患儿多嵌合体；46/46(5p-) 多是新发生的突变。,5 5P-,临床表现： 初生患婴哭声似猫叫。低体重，严重智力低下， 发育迟缓，肌张力低下；小头，婴儿满月脸 、少 年逐渐成长脸。 眼距宽、外眼角下斜、 耳位低、面部有奇异 机警表情。 20%有先天性心脏病。 预后：多儿童期死亡， 少数活到成年。,5p14-15,5,猫叫综合征核型,（2)迪-乔治(Di-George)综合征,核型：22q11 带微小缺失。,临床表现：,胚胎期第三、四咽囊和第四鳃弓发育缺陷致 甲状腺、甲状旁腺发育缺陷。 免疫低下，主动脉弓缺如，常见大血管、耳、 鼻、口畸形。 又称 -咽囊综合征； 甲状旁腺-胸腺发育不全综合征。,（3）11p13-,核 型：46,(11p13-)微小缺失。,临床表现： 虹膜缺损，泌尿道畸形，智力低下。 易患Wilms瘤(肾母细胞瘤)和性腺母细胞瘤。,（4）13q14.2-14.3,核型：46,(13q14.2-14.3) 微小缺失。,临床表现： 易患视网膜母细胞瘤。,常染色体断裂综合征,某些序号染色体易自发断裂重排称染色体不稳定 性综合征。 携带不稳定染色体个体易患白血病和恶性肿瘤。,(1)布卢姆(Bloom综合征) AR遗传,患者自发SCE增加，是正常人的10倍。 犹太人多见；患者矮小，免疫缺陷。 日光过敏，日照后面部皮肤出现蝴蝶红斑。 易患白血病、淋巴肉瘤和其它恶性肿瘤。 病因：主要因 DNA内切酶缺陷所致。,(2)着色性干皮病(Xp）,日光照射后SCE增加。 遗传方式：AR 出生青少年均可发病。 发病率：1/25万；女略多男。,病因：DNA内切酶缺陷，损伤的DNA不能修复。,日光过敏，日照后皮肤出现红斑、水肿、干燥、 色素沉着、角化过度及萎缩等皮损。 易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等。,(3)Fanconi贫血(范可尼贫血；范可尼综合征型) 再生障碍性贫血-先天畸形综合征； 先天性再生不良性贫血；,遗传方式：AR 发 病 率：1/36万；杂合子1/300。,染色体自发断裂、重组、核内复制率均增高。 患者全血细胞减少，淋巴结萎缩，免疫缺陷， 生长迟缓，肢体多发畸形。 患白血病概率正常人20倍，易患恶性淋巴瘤。 病 因：患者核酸内切酶功能低下。,Fanconi(范可尼)贫血,（4)毛细血管扩张共济失调症(AT）,个体对线敏感，线照射后染色体SCE和断裂增加。发 病 率：1/4万。遗传方式： AR,患者进行性小脑共济失调，皮肤 毛细血管扩张，严重免疫缺陷。 患恶性淋巴瘤和淋巴性白血病机率高。 病 因：缺核酸内切酶，线损伤的DNA切除 修复功能缺陷。,面部毛细血管扩张,二、性染色体病,性染色体发病率约1/500； 约占总染色体病的1/3。 多因青春期第二性征发育不良就诊。,X、Y结构、数目的畸变引发的疾病。 Y有2.6Mb的片段与X染色体同源，减数分裂 时X和Y联会区，此区易 发生X和Y片段交换，致 性别决定基因易位,形成 46,XX男性或46,XY女性。,X Y,同源区段等位基因,非同源区段无等位基因,（一)先天性睾丸发育不全(Klinefelter综合征),1942年Klinefelter首报；称克氏综合征。 1959年Jacob证实患者多一条X染色体。 核 型：47, XXY；称47,XXY综合征 发病率：男性约1/850。 身高180cm以上男性；发病率为1/260。 不育男性中约占1/10。 发病率居染色体病的第三位。,嵌合型患者(46,XY/47,XXY)，正常 细胞比例大时，症状轻，可生育。,临床表现：阴茎和睾丸小、身材高、 第二性征差、四肢修长、有部分女 性特征，胡须少、无或小喉结、部 分伴有尿道下裂和隐睾。 1/4男患者乳房发育。 纯合体97%不育，曲精 管玻璃样变性，无精子。 多智力正常或轻度低下。易患糖 尿病、甲状腺病、哮喘和乳腺癌。,47, XXY患者,正常变性,克氏综合征外观,去势体征；男性睾丸小、阴经小、无胡须、无喉结、女性或男性乳房发育、身材较高。,180 cm：1/200190 cm：1/30200 cm：1/10,身高与发病率,纯合体：约1/2是母亲减数分裂时X不分离所致。 嵌合体：是合子卵裂时X不分离所致。,细胞遗传学检查,性染色质检查：多数患者X小体和Y小体各一。 核 型：多种，嵌合型患者症状轻。,47, XXY；约占80% 47, XXY/46, XY 47, XXY/46, XX 47, XXY/46, XY/45, X0 48, XXYY 48, XXXY;等。,Klinefelter综合怔(乳房发育),预防措施：,患者在青春期之前接受雄性激素治疗，可使第二性征有所发育。 一定的教育和训练可消除心理障碍，使患者变得主动开朗。 预后良好的可有生育能力。,(二) XYY综合征(超雄综合征),萨德贝格(Sandburg；1961)首报。 核 型： 游离型：47, XYY，占多数。 多体型：48,XXYY、48,XYYY、49,XYYYY 嵌合型：47,XYY/46,XY、45,X/49,XYYYY 发病率：0.11% 精神病患者中和收容所中高达3%。 身高2米以上的男性中高达10% 病 因：男性减数分裂时，Y不分离。,临床表现： 一般正常，瘦高，多180cm以上。 偶见尿道下裂、睾丸发育不良、 生育力下降，但大多数可以生育。 智力正常或稍低，人格异常，具 有攻击和反社会倾向。 监狱调查发现,刑事犯罪者本病 患者较多(3%)。,47, XYY,发病率：1/25001/5000 核 型-细胞遗传学检查,(三) 先天性卵巢发育不全综合征(45,X综合征) 先天性性腺发育不全综合征 杜纳氏综合征(Turner s syndrome),游离型：45,X; X、Y小体阴性；占60%。 嵌合型：45,X/46,XX、45,X/47,XXX 等占30%。 结构畸变： 46,X,i(Xq)、 46,X,i(Xp)、 46,XX(q-)、 46,XX(p-)占10%。 病 因: X不分离或早期卵裂时X丢失，部分缺失。,Turner综合征,颈蹼,约98% 45,X胚胎自然流产。 约占自然流产总数的18%-20%， 活婴发病率约1/25001/5000。 45,X；表型-女性。,45, X患者,颈蹼,临床症状：,女性身高120140cm； 智力一般正常或低下。 后发际低、肘外翻、50%患者 有颈蹼。卵巢条索状，有基质 而无滤泡，原发性闭经。,颈蹼,患者后发际低,发际低外生殖器幼稚,肘外翻,子宫发育不全；外生殖器幼稚；第二性征不发育。 阴毛稀少、无腋毛，无生育能力。 胸宽而平(盾状胸)，乳房发育差，乳间距宽。 约50%有主动脉狭窄和肾脏畸形。 多发性骨骼畸形，第四、五指指骨短。 指嵴纹总数增高，三叉点t或t等。,新生儿有以下症状可初步诊断为Turner综合征： 个体很小，手足淋巴水肿，有颈蹼。,45X；先天性卵巢发育不全外观,第二性征发育不良，乳间距宽，外阴 幼稚，无阴毛、无腋毛，肘外翻。,X缺失类型不同则临床表现不同。 X单体型：45,X; ，症状典型。 嵌 合 型：45,X/46,XX，症状轻。 结构畸变: 畸变部位不同表现不同。 Xp 有性腺决定基因 Xq 有身高决定基因 46,XX,p- ，身高正常，性腺发育不全。 46,XX,q- ，身材矮小，性腺发育正常。,决定身高,决定性腺,决定体征,决定发育,X,45,X 核型,（四）X三体综合征(47, XXX； “超雌”综合征),1959年Jacob首报；47,XXX女性。 发病率：女婴中1/1000-1200。 女精神病患者中4/1000。 约占全部女性的8/10000。 核 型：多数为纯合体， 47,XXX 少数为嵌合体，46,XX/47,XXX,病 因：母亲减数分裂X姐妹染色体不分离。,智力低下和畸形的严重程度与X的数目成正比。,临床表现：,47,XXX大多正常，可生育。 25%患者卵巢功能低下、原发或继发闭经、 乳房发育不良。 1/3患者有先天性心脏病，部分有精神障碍。 2/3患者智力稍低。 多因精神障碍或智力低下而被检出。,X失活是广泛的，但并不是完全失活，失活的X染色体上有部分基因仍保持一定活性。 据估计，人类X染色体上约1/3的基因可能逃避失活，有基因产物(图）。 因此当X染色体数目偏离正常时，个体就表现出多种临床异常症状。 如；47,XXY的个体不同于46,XY的个体； 47,XXX的个体不同于46,XX的个体，而且X染色体越多，表型异常越重。,已知 X 染色体失活的基因,已知 X 逃避失活的基因,（五）脆性X综合征(Fra X）,Xq27.3呈细丝样,有形似随体结构， 易在此处发生碱基扩增、断裂，称 脆性X染色体 染色体易断裂的部位称脆性部位。 1976年确定Xq27.3处有FMR-1基因， FMR-1与智力发育相关。 脆性X染色体导致的智力低下症侯 群称脆性X综合征(Fra X)。,细胞学检查：,用RFLP连锁分析法、DNA杂交分析、PCR扩增等方法检测FMR-1基因，可准确临床诊断或产前诊断。,脆性位点在一定条件下显现。 用缺乏叶酸的培养基培养，或加入5-氟脱氧尿苷、甲氨蝶呤、甲氧苄定等药物，都可使脆性位点显现比例提高。,主要特征：男Fra X；中、重度度智障、行为异常、语言障碍。 性格孤僻，长脸、方额前突、 大耳、 高腭弓、 嘴大唇厚、下 颌大并前突、淡兰色巩膜。,临床表现：,睾丸容积 = (长宽)2/6 15ml/个,男患者大睾丸，可达45ml 。 正常双睾丸容积=2530ml; 双睾丸容积30ml称大睾丸。 故称大睾丸综合征。,患者身高和上肢长度均比正常值低。 桡侧箕、斗形纹和弓形纹频率增加，通贯掌。患者 有胆怯、忧郁、被动、精神病倾向，部分有多动症。,智力正常的男性携带者主要表现精神发育不良，但 变化较大，如神经质、精神崩溃等。 女性携带者约有2/3表现正常，1/3表现程度不同智 力低下，以轻度为主。 男性群体发病率1/10001/1500。 男性智力低下患者中约1020%为本病引起。,(3)发病的分子机理,Xq27.3处有智力发育基因-1(FMR-1)。,FMR-1表达产物为RNA结合蛋白，作用机理不详。 FMR-1邻近有(C-C-G-C-C-G-C-C-G-)n重复序列。,(CCG)n扩增及相邻CpG岛甲基化抑制FMR-1表达 。 正常人FMR-1邻近的CCG拷贝数平均30(n=652)， 且CpG岛未甲基化。 FMR-1邻近CCG扩增是95%以上FraX发病原因。 依FMR-1扩增程度将突变分两种情况：,(1)FMR-1基因的前突变型(CCG230),FMR1-CCG由n=55230扩增至230时， 且CpG岛完全或高度甲基化。 男性(XfraY) 100%表现fra X综合征特点。 女性(XXfra ) 53%表现程度不同的智力低下。,少数患者由FMR-1基因的碱基置换和缺失引起。 目前已发现FMR-1基因1种错义突变和8种缺失型 或部分缺失型突变。,嵌合型(中间型)，约占15%，具前突变或全突变 以及较低程度的CpG甲基化。 (CCG)n 扩增亦可引发邻近CpG岛甲 基化，CpG岛过 度甲基化则抑制FMR-1正常表达而致病。,无突变 前 突 变 嵌 合 型 全 突 变,人群分布 正常人 正常男、女传递者 部分女患者 男、女患者 或女携带者 部分女携带者,（CGG)n 扩增片段bp数CpG岛甲基化FMR-1体细胞异质性Fra X位点智力低下,65418162无均表达无阴性无,52200160600无男、女均表达无阴性无,522002001606006005090%女表达率降低程度较低多为阳性轻中度,200600男100%男不表达广泛多为阳性男中重度,FraX综合征基因突变型与临床表现,内外生殖系统或副性征兼具两性特征的个体。,（六）两性畸型,患者有男、女两种性腺的称真两性畸型。 患者一种性腺，外生殖器具两性特征的- 称假两性畸型。,性染色体畸变、性激素紊乱或代谢紊乱均可 致两性畸形发生。 46,XX或46,XY个体，也可由其他原因而导致 生殖系统异常。,人类的性别包括；核 性 别（染色体性别） 性腺性别（卵巢、睾丸） 躯体性别（外生殖器） 激素性别（性激素） 心理性别（心理因素） 社会性别（社会因素） 正常人是协调统一的整体，性染色体畸变、 内分泌紊乱、性激素失调、单基因遗传病等， 均可导致两性畸形的发生。,（1） 真两性畸型,患者有独立存在的男女两性性腺，或男女两性 的性腺融合成为卵巢睾。 外生殖器及第二性征不同程度地介于两性之间。,约2/3患者外生殖器表现为男性。 其社会性别可为男性或女性。 核型有：46,XX； 46,XY； 46,XX/46,XY 46,XY/45,X； 46,XX/47,XXY 等。,按患者核型，真两性畸型有如下类型：,无论外表是男是女，患者均同时具有男性和 女性的两种性腺。 约占真两性畸型患者的50%以上。 男患者在青春期后会逐渐地出现女性的性征。 一侧为卵巢、输卵管及发育良好的子宫; 一侧为睾丸或卵巢睾，输精管发育不良。 外生殖器男性，无阴囊，有尿道下裂。 一般应早期激素及手术治疗。 病因：SRY基因易位致X或常染色体上。, 46, XX真两性畸型, 46, XY真两性畸型,核型：46,XY、46,XY/46,XX、46,XY/45,X。 表型：患者外表多男性，但第二性征似女性。 一侧睾丸，另一侧为卵巢睾，有输精管、 输卵管和子宫，但发育均不良。 阴囊中空，尿道下裂，阴毛女性分布。 病因：Y染色体SRY基因突变失活、缺失或 为嵌合体。46,XY/46,XX、46,XY/45,X, 46,XX/46,XY真两性畸型(嵌合型),46,XX/46,XY细胞比例不同，外表男或女。 一侧卵巢、一侧睾丸；或一侧睾丸、一侧为 卵巢睾。输精管、输卵管可发育良好。 外阴据不同核型细胞比例有不同分化； 若男性外阴，则尿道下裂。 若女性外阴，则阴唇皮下有包块(睾丸组织)。,手术矫正原则：一般治疗后不具男性功能的，应向 女性矫正，同时需切除睾丸或卵巢睾，以防癌变。, 46, XY/45, X真两性畸型,46,XY细胞占优势的，常一侧为发育良好的睾丸 和输精管，另侧为发育不好的卵巢和输卵管。 外生殖器多为男性，常有尿道下裂及隐睾。 外生殖器为女性的，阴道短浅，阴蒂肥大，阴唇 下有包块(睾丸组织)。 病人应据实际情况做外阴矫正，配合激素治疗。 隐睾病人应摘除隐睾，以防癌变。,（2）假两性畸型,假两性畸型患者体内仅有一种性腺， 睾丸或卵巢，但外表和第二性征则极 为模糊，兼有两性特征，常难以判定 其性别。 根据性腺不同分； 男性假两性畸型 女性假两性畸型,男性假两性畸型(男性女性化；睾丸女性化) 核型：46,XY,患者腹腔或腹股沟内常有睾丸组织 (8%癌变)，但外观却仿佛是正常女性。