口服降糖药物临床应用.ppt

一些亚太地区国家20-79岁人群中糖尿病的患病率,InternationalDiabetesFederation.DiabetesAtlas2nded.2003.,糖尿病的患病率（%）,2000年和2025年糖尿病患者人数最多的三个国家,DiabetesCare1998;21(9):1414-1431,糖尿病人数（百万）,糖尿病的危害,糖尿病带来的巨大问题：发达国家第三位死因中国城市人口第四位死因用于糖尿病及并发症治疗的费用逐年增加,糖尿病的流行：亚洲危机,“WhatAIDSwasinthelast20yearsofthe20thcentury,diabetesanditsconsequenceswillbeinthefirst20yearsofthiscentury”,PaulZimmet.Time,December2002,糖尿病可导致多种并发症,1FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99S102。2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672676.4GrayRP26(Suppl.1):S78S79.,糖尿病视网膜病变成年人致盲的首要原因,糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2,心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4,卒中危险性增加2-4倍3,糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5,外周血管病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5,HbA1c,Skyler:EndoMetClNAm1996,糖尿病并发症的进展与HbA1c水平的相关性,BasedonDCCTData,血糖控制的益处,DCCT1Kumamoto3UKPDS4HbA1c9%to79%to7%8%to7%视网膜病变63%69%1721%糖尿病肾病54%70%2433%神经病变60%大血管并发症21%*16%*,Notstatisticallysignificantininterventionanalysis.,1DCCTResearchGroup.NEnglJMed.1993;329:977986.3OhkuboY,etal.DiabetesResClinPract.1995;28:103117.4UKProspectiveDiabetesStudyGroup(UKPDS)33:Lancet.1998;352:837853.,华东五城市降糖治疗市场分析,磺脲类46%双胍类18.21%a-糖苷酶抑制剂21.17%胰岛素14.5%其它口服药4.2%,引自2001年糖尿病会议,口服治疗糖尿病药物分类,磺脲类双胍类：二甲双胍糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈,KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂磺脲类和氯茴苯酸,口服治疗糖尿病药物分类,磺脲类双胍类：二甲双胍糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈,磺脲类分类,第一代磺脲类甲磺丁脲Tolbutamide,D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲类格列本脲(Glibenclamide,优降糖)格列齐特(Gliclazide,达美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵、瑞易宁)格列喹酮(Gliquidone,糖适平)格列波脲(Glibornuride,克糖利)第三代磺脲类格列美脲(亚莫利),刺激胰岛细胞分泌胰岛素,降低空腹和餐后血糖,磺脲类作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素SU与细胞膜上的SUR结合胰外作用,磺脲类药物的作用机制,磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合，影响钾离子通道钾离子外流受阻，细胞去极化钙离子内流钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素,葡萄糖,ATP敏感的K+通道关闭,GLUT-2,胰岛素,Ca2+通道开放,胰岛素,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,去极化,细胞排颗粒作用,颗粒转位,K+通道关闭,糖酵解,K+,ATP,去极化,K+,磺脲类药物,磺脲类药物的受体,磺脲类口服降糖药特点,作用迅速，强力降糖，HbA1c降低12%既可降低餐后血糖又可降低空腹血糖多用于胰岛功能尚存的非肥胖T2DM大多数2型糖尿病开始治疗时有效，随着疗程延长，效果渐差，出现继发性失效，每年约有10%的患者失效,一般餐前30分钟服用中重度高血糖：大胆应用及时减量轻度高血糖：尽量避免使用，如应用从最小剂量开始非肥胖患者应用效果好，BMI90%的病例会出现肾功能衰竭)当天使用任何造影剂严重的充血性心力衰竭严重的肝脏疾病和酗酒肺功能衰竭、高龄患者（80岁）,临床应用总结,无论轻中重度高血糖，可广泛大胆应用足量应用，全程应用2型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少心血管疾病的发生（UKPDS）对肥胖和不肥胖的2型糖尿病同样有效，肥胖者效果尤佳对糖耐量异常的病人有效，有预防作用由于胃肠道副作用常见，应餐中或餐后服用,口服治疗糖尿病药物分类,磺脲类双胍类：二甲双胍糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈,多糖被消化分解的模式图,-淀粉酶,双糖酶,-葡萄糖苷酶,葡萄糖,扩散,毛细血管,微循环系统,微绒毛,粘膜细胞,-葡萄糖苷酶抑制剂,a-糖苷酶抑制剂单药疗效,空腹血糖下降20-35mg/dl糖化血红蛋白下降0.6-1.0%,a-糖苷酶抑制剂的特点,作用机制独特单独应用不引起低血糖、不增加体重最佳的餐后血糖控制仅12经肠道吸收入血，对肝、肾影响小，无严重不良反应禁忌症少，药物相互作用少,副作用和注意事项,服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻；减少、减轻发生率的关键为由小剂量开始,缓慢加量,以逐渐诱导整个小肠-糖苷酶,从而减少达结肠的碳水化合物量大剂量(每日600mg),可引起转氨酶升高,不恒定伴有症状有肝损害、肝功能不良者慎用或不用单独应用不引起低血糖，与胰岛素或胰岛素促分泌剂合用时可发生低血糖，出现低血糖时需要使用葡萄糖才能纠正第一口饭时嚼碎服用副作用较小，但价格较高,-糖苷酶抑制剂总结,应用范围广可用于2型糖尿病的各阶段，可用于IGT的干预联合用药应用广可与SU、二甲双胍、胰岛素、噻唑烷二酮合用，可进一步改善血糖代谢，尤其是餐后，加用阿卡波糖可使HbA1c下降0.5%继发失效率目前尚未见继发性失效率报告,良好的合作者,p50%患者HbA1c进一步降低1.5-2%,HaraT,etal.DiabetesCare,1996;19(6):642-646,口服治疗糖尿病药物分类,磺脲类双胍类：二甲双胍糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈,噻唑烷二酮类,-细胞,胰岛素分泌？,脂肪细胞,噻唑烷二酮类,肝脏,肝糖产生,葡萄糖摄取,肌肉,血浆FFA,胰岛素敏感性=葡萄糖转化、脂肪合成脂肪分解和FFA排出脂肪细胞数目脂连素和TNF-分泌(?),?,降糖机制：激活PPAR-减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝内糖原异生促进外周组织的葡萄糖摄取,副作用：头痛、乏力、腹泻部分患者体重增加，加重水肿可引起贫血和红细胞减少,噻唑烷二酮类-胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗,Rosiglitazone（罗格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）Ciglitazone（环格列酮）Troglitazone（曲格列酮）Englitazone（恩格列酮）,噻唑烷二酮类药物的作用特点,95%经过肝脏代谢药物半衰期在1634小时左右，每日服药一次即可可以降低空腹以及餐后血糖使HbA1C降低约1%极少引起低血糖,噻唑烷二酮类药物的副作用,体重增加。可加重水肿头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。可引起贫血和红细胞减少,口服治疗糖尿病药物分类,磺脲类双胍类：二甲双胍糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列奈胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮非磺脲类胰岛素促分泌剂：瑞格列奈、纳格列奈,非磺脲类促胰岛素分泌剂,与磺脲类药物结构完全不同作用机制：关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著更符合生理性,瑞格列奈那格列奈,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,诺和龙浓度(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：030分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时,92%经粪胆途径排出，小于8经肾脏排出,苯甲酸衍生物作用特点,控制餐后高血糖的效果更好细胞选择性较强主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用作用依赖于血糖浓度和药物剂量，过低的血糖均不利于药物作用的发挥，低血糖发生率少与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌，因此，不导致细胞衰竭模拟胰岛素的生理性分泌口服后迅速吸收，15min起效，1小时内达峰值,半衰期1小时左右，4小时后作用基本消失进餐时服药，服用方便,苯甲酸衍生物代谢特点,通过肝内P450肝药酶系统代谢成3种无降糖活性的代谢产物92%经过胆汁，由肠道经粪便排除，其余8%经过尿排泄缺点：可引起低血糖反应与多种药物有相互作用病人依从性因每日多次服药而受到影响,降糖药的选用：安全性与耐受性,1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281303.2UKPDS.Lancet1998;352:837853.3NestoRW,etal.Circulation2003;108:29412948.,=单一治疗中不常见,=治疗相关的不良事件,安全性和耐受性,体重增加1,2,胃肠道副作用1,乳酸性酸中毒1,水肿3,降糖药,-糖苷酶抑制剂,胰岛素,胰岛素促泌剂,双胍类,噻唑烷二酮,糖尿病可导致多种并发症,1FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99S102。2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672676.4GrayRP26(Suppl.1):S78S79.,糖尿病视网膜病变成年人致盲的首要原因,糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2,心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4,卒中危险性增加2-4倍3,糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5,外周血管病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5,糖尿病大血管病变和微血管病变发病及进展的危险因素,危险因素大血管病变微血管病变,高血糖+糖化血红蛋白+多元醇代谢亢进+血小板凝集增高+血清胰岛素高值+血清胰岛素低值+血清胆固醇增高+血清HDL-C低值+高血压+肥胖+糖尿病病程+年龄增长+吸烟+脂质摄入过多+,胰岛素抵抗中心肥胖VLDL甘油三酯高凝固性高血压微蛋白尿,2型糖尿病隐藏的危险因素,血糖增高,心脑血管疾病、死亡,不同联合降糖疗法的评价标准、效果及安全性,非预后性指标(临床及实验室)血糖控制的程度空腹及餐后血糖控制HbA1C持久稳