糖尿病患者抗血小板治疗的必要性和安全性城市会PPT课件

1、1 12011.3.27 2011.3.27 从心内科医生角度看从心内科医生角度看糖尿病患者糖尿病患者抗血小板治疗的必要性与安全性抗血小板治疗的必要性与安全性2 2 糖尿病表现为代谢紊乱糖尿病表现为代谢紊乱 结局为血管病变结局为血管病变 第64届ADA大会Banting奖得主Brown lee博士 如果糖尿病没有血管并发症，如果糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题。糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题。34 4Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816营养过量摄入缺乏运动细胞内葡萄糖和FFA超载内皮细胞受损肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗2型糖尿病(D

2、M)细胞胰岛素分泌减少代谢综合征心血管事件 糖耐量低减(IGT)氧化应激氧化应激 胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤共同土壤”5 5血栓血栓PAI-1PAI-1 纤溶酶原纤溶酶原CRPCRPFFAFFA脂代谢紊乱脂代谢紊乱VLDL (VLDL (甘油三酯甘油三酯) )HDLHDL肥胖肥胖TNF-TNF- LipaemiaLipaemiaAGEsAGEs遗传易感性遗传易感性高血压高血压高胰岛素血症高胰岛素血症胰腺胰腺肝脏肝脏脂肪细胞脂肪细胞骨骼肌骨骼肌功能蛋白糖化功能蛋白糖化高血糖高血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗 FFAFFALibby P, et al. Ci

3、rculation 2002;106:276063.糖尿病并发心血管疾病的机制糖尿病并发心血管疾病的机制6 6 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 心血管疾病共同的病理基础心血管疾病共同的病理基础事件事件/ /后果后果不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 心肌梗死心肌梗死心血管死亡心血管死亡缺血性卒中缺血性卒中/TIA/TIA周围动脉缺血性疾病周围动脉缺血性疾病Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319.动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成斑块破裂斑块破裂危险

4、因素（高血压、血脂危险因素（高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症）谢综合症）血管内皮功能受损血管内皮功能受损血小板活化聚集血小板活化聚集7 7糖尿病视网糖尿病视网膜病变膜病变导致成人失明的首导致成人失明的首要原因要原因1,2糖尿病肾病糖尿病肾病导致终末期肾病的首导致终末期肾病的首要原因要原因3,4心血管疾病心血管疾病卒中卒中心血管死亡率和卒心血管死亡率和卒中风险增加中风险增加2-4倍倍5糖尿病神经病变糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截导致非创伤性下肢截肢的首要原因肢的首要原因7,8糖尿病患者死于糖尿病患者死于CV事件的风险为事件的风险为8/106糖尿病导致大血管和微血

5、管病变糖尿病导致大血管和微血管病变1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am He

6、art J 1990; 120:672676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7Kings Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et

7、 al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.增加心脑血管死亡，严重影响患者的生活质量，加重医疗负担增加心脑血管死亡，严重影响患者的生活质量，加重医疗负担8 8（n=3,513） 80%的冠心病患者合并高血糖的冠心病患者合并高血糖FPG新诊断DM已诊断DMOGTT新诊断DMI-IFG(5.6mmol/L)I-IGTIGT+IFGNGT9 972糖尿病是冠心病的等危症糖尿病是冠心病的等危症N Engl J Med 1998;339:229-34.无糖尿病无心梗患者有糖尿病无心梗患者无糖尿病有心梗患者有糖尿病有心梗患者10080604020001345

8、68年年生存者（生存者（%）1010糖尿病患者血管再通术操作获益并不理想糖尿病患者血管再通术操作获益并不理想JAMA. 2005;293:1501-1508CABGCABG围围手术期和手术期和长期存活长期存活率率PCI患者患者长期存活长期存活率率PCI患者患者再狭窄与再狭窄与重复血运重复血运重建需要重建需要糖尿病合并糖尿病合并冠心病冠心病患者的冠脉斑块特征：患者的冠脉斑块特征：p尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干p血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累p动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差p糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环p糖尿病患者多存在冠脉负性血管重构，斑块再狭窄发生率高1111

9、糖尿病患者全面干预（降糖、调脂、抗血小板）重要性糖尿病患者全面干预（降糖、调脂、抗血小板）重要性及抗血小板必要性：及抗血小板必要性：心血管病最钟爱“糖友”，研究显示，2型糖尿病患者发生心血管疾病和卒中的危险比普通人群高出2-4倍，同时寿命减少5-10年糖尿病患者一旦发生心血管事件，比普通人群更难治疗，包括手术病人在所有与糖尿病相关的死亡中，有80%左右与心血管疾病相关，心血管疾病已成为糖尿病患者最主要的并发症和首要致死原因。 糖尿病患者是冠心病的等危症1212合并糖尿病的冠心病患者的反应不同于非糖尿病合并糖尿病的冠心病患者的反应不同于非糖尿病uEndothelial dysfunctionuD

10、iabetic dyslipidemiauImpaired platelet functionuAltered coagulation / fibrinolysisuIncreased smooth muscle cell proliferationuToxic hyperglycemia7-year cardiovascular event rate in individuals with CADDiabetic vs. non-diabetic patientsP0.001糖尿病有更高的事件发生率糖尿病有更高的事件发生率1313糖尿病患者行有更差的结果糖尿病患者行有更差的结果More ex

11、tensive atherosclerosis and diffuse diseaseIncreased prevalence of multivessel diseaseSmaller vessels Longer lesionsMore highly stenotic lesions and greater plaque burdenHigher incidence of left main disease Diabetic Complications PCI = percutaneous coronary intervention.1414合并糖尿病患者的合并糖尿病患者的PCIPCI治疗

12、是介入医生的挑战治疗是介入医生的挑战1515糖尿病：促血栓状态糖尿病：促血栓状态1616Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:22934NCEP-ATP全面干预，终点受益全面干预，终点受益尽早全面干预，终点受益尽早全面干预，终点受益1717 糖尿病患者糖尿病患者 应用阿司匹林获益大于风险应用阿司匹林获益大于风险 1818糖尿病患者使用阿司匹林糖尿病患者使用阿司匹林防治心脑血管事件意义显著防治心脑血管事件意义显著ETDRS.JAMA.1992;268:1292-1300HOT.Lancet.1998;351:1755-62.PHS.N Engl J Me

13、d.1989;321:129-35WHS.N Engl J Med. 2005;352:1293-304.糖尿病视网膜病变早期治疗研究 1919Physicians Health Study, N Engl J Med 1989,321:129-35 首次致死性首次致死性 MI MI P=0.007102030致死性心肌梗死病例数安慰剂组安慰剂组 阿司匹林组阿司匹林组 首次首次MI 44MI 44P0.00001100200250心肌梗死病例数安慰剂组安慰剂组 阿司匹林组阿司匹林组10.14心肌梗死发病率%51015安慰剂组安慰剂组阿司匹林组阿司匹林组糖尿病组首次糖尿病组首次MI 61%糖尿病

14、亚组糖尿病亚组N=22071,ASA325mg/隔日隔日vs. Placebo，5yrs一级预防一级预防: : 糖尿病患者首次心肌梗死危险降低糖尿病患者首次心肌梗死危险降低61%61%内科医师健康研究内科医师健康研究(PHS)(PHS)2020*糖尿病亚组糖尿病亚组 RR 95%CI P脑卒中脑卒中 0.83 0.69-0.99 0.04脑梗死脑梗死 0.76 0.63-0.93 0.009脑卒中脑卒中* 0.46 0.25-0.85 0.01脑梗死脑梗死 * 0.42 0.22-0.82 0.01利于阿司匹林利于安慰剂100.5N=39876, ASA100mg/隔日隔日 vs. Place

15、bo,10yrsWomens Health Study, N Engl J Med 2005, 352:1295一级预防一级预防: : 糖尿病患者首次脑梗死危险降低糖尿病患者首次脑梗死危险降低58%58%女性健康研究女性健康研究（Womens Health Study，WHS)2121英国80%糖尿病患者合并高血压Tarnow L. et al. Diabetes Care (1994) 17:12471251.糖尿病人群高血压流行病学研究糖尿病人群高血压流行病学研究入选入选30693例人群，其中例人群，其中970例糖尿病患者例糖尿病患者,随访时间为随访时间为4年年糖尿病患者糖尿病患者2222

16、HOT Hypertension Optimal Treatment 糖尿病亚组糖尿病亚组 (n=1501)阿司匹林阿司匹林 (75mg/day) vs. 安慰剂安慰剂, 3.8 年年阿司匹林降低糖尿病合并高血压亚组心血管疾病危险阿司匹林降低糖尿病合并高血压亚组心血管疾病危险l心肌梗死心肌梗死 36%l主要心血管事件主要心血管事件 15%中枢神经系统出血、严重出血无显著增加中枢神经系统出血、严重出血无显著增加Hansson L et al. Lancet, 1998;351:175562N= 18790,50-80yrs old HPT patients,ASA75mg/d vs.Placeb

17、o, 2.8yrs2323阿司匹林一级预防有益于高血压慢性肾病患者阿司匹林一级预防有益于高血压慢性肾病患者高血压最佳治疗研究（高血压最佳治疗研究（HOT）肾功能异常亚组分析）肾功能异常亚组分析2424HOT肾功能异常亚组患者的资料肾功能异常亚组患者的资料18 597例患者（99.0%）基线血清肌酐数据完整 14 978例（80.5%）eGFR 60 ml/min/1.73 m2 3 083例（16.6%）eGFR 4559 ml/min/1.73 m2 536例（2.95%）eGFR 45 ml/min/1.73 m2 671例患者发生至少一次主要心血管病事件 289例脑卒中、349例心肌梗死

18、、582例死亡 15例致死性出血、187次非致死大出血、208次小出血Jardine MJ, et al. JACC 2010, 56:9562525心血管病事件发生率随心血管病事件发生率随eGFR下降而升高下降而升高Jardine MJ, et al. JACC 2010, 56:9562626HBP-CKD：阿司匹林显著减少心血管病事件：阿司匹林显著减少心血管病事件Jardine MJ, et al. JACC 2010, 56:956Aspirin Is Beneficial in Hypertensive Patients With Chronic Kidney Disease2727

19、HBP-CKD：阿司匹林显著减少心肌梗死：阿司匹林显著减少心肌梗死Aspirin Is Beneficial in Hypertensive Patients With Chronic Kidney Disease2828HBP-CKD：阿司匹林显著降低总死亡率：阿司匹林显著降低总死亡率Aspirin Is Beneficial in Hypertensive Patients With Chronic Kidney Disease2929HBP-CKD：阿司匹林获益：阿司匹林获益-风险比合理风险比合理1000例eGFR45 ml/min/1.73m2患者接受小剂量阿司匹林治疗3.8年，可预防

20、76次主要心血管病事件、避免54例死亡，代价是增加27次大出血事件 阿司匹林用于eGFR45 ml/min/1.73m2患者 主要心血管病事件 66% 心肌梗死发生率 69% 总死亡率 49%Jardine MJ, et al. JACC 2010, 56:956Aspirin Is Beneficial in Hypertensive Patients With Chronic Kidney Disease3030抗血小板药物均存在消化道出血抗血小板药物均存在消化道出血2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut. 2006;55:1731 8

21、.UGIB*的调整后相对危险比非非ASA的的NSAIDs氯吡格雷氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血3131阿司匹林导致的胃肠道出血发生率阿司匹林导致的胃肠道出血发生率累积发生率%1000例患者每年增加的致命性胃肠道出血试验ASA对照 P 出血例数ASA (n)对照BDT2.61.6.05 1.7 3 3PHS1.51.30.08 0.4 1 0TPT1.70.8NR 1.3 0 1HOT0.80.4NR 1.1 5 3PPP0.80.4NR 1.5 0 0WHS4.63.8 730 days0.5 110181 - 730 days应用小剂量阿司匹林应用小剂

22、量阿司匹林60d后后上消化道出血发生减少上消化道出血发生减少小剂量阿司匹林与上消化道出血发生时间小剂量阿司匹林与上消化道出血发生时间3333小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？试验 OR (95%CI) 10000名患者治疗1年 P 增加/减少的事件数PHS 1.92(0.95-3.86) +2 NSBDT 1.08(0.41-2.85) + 0.5 NSTPT 1.51(0.25-9.03) +1.2 NSHOT 0.93(0.45-1.93) -0.3 NSPPP 0.67 -1.2 NSWHS 1.24(0.82-1.87) +0.2 NS阿司匹林未增加颅内出血发

23、生率阿司匹林未增加颅内出血发生率迄今为止的迄今为止的6项一级预防研究项一级预防研究BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案; TPT：血栓预防试验；WHS:女性健康研究小剂量阿司匹林不增加颅内出血小剂量阿司匹林不增加颅内出血崔丽英等，中风与神经疾病杂志2007 年100mg/d阿司匹林不增加颅内出血阿司匹林不增加颅内出血300900mg/d阿司匹林增加颅内出血阿司匹林增加颅内出血510对照对照阿司匹林阿司匹林100mg/d77.8510对照对照阿司匹林阿司匹林3 300-900mg/d77.8P=0.316P=0.000回顾分

24、析1986年1月2003年12月协和医院神内住院TIA患者及腔隙性脑梗死患者颅内出血发生率颅内出血发生率3535阿司匹林与糖尿病患者眼部出血阿司匹林与糖尿病患者眼部出血 Chew EY; Archives of Ophthalmology, 1995.113 玻璃体/视网膜前出血发生率%0201030403032P=0.48安慰剂阿司匹林3711 DM patients, ASA650mg/d vs. Placebo3636阿司匹林导致出血的绝对值很小阿司匹林导致出血的绝对值很小 The American Journal of Medicine (2006) 119, 624-638相对危险比

25、（与安慰剂相比）阿司匹林导致大出血阿司匹林导致消化道出血阿司匹林导致颅内出血与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年人每年仅增加出血患者：仅增加出血患者：1.3例例1.2例例0.3例例22项阿司匹林vs.安慰剂的研究1.7100.511.522.51.652.073737阿司匹林出血风险低于其他抗血小板药物阿司匹林出血风险低于其他抗血小板药物Lancet. 2009; 374:1967-1974.阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷华法林华法林氯吡格雷氯吡格雷+华法林华法林出血事件发生率(%)5101502.64.64.312.3 对心梗患者分别给与不同的

26、抗血小板药物对心梗患者分别给与不同的抗血小板药物 阿司匹林的出血风险低于其他药物阿司匹林的出血风险低于其他药物3838小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者致死性心脑血管事件致死性心脑血管事件0.2%0.4%0.6%0.8%心脑血管事件死亡率心脑血管事件死亡率.P=0.00370.08 %0.8 %阿司匹林组阿司匹林组非阿司匹林组非阿司匹林组JAMA. 2008 Nov 12;300(18):2134-41. Epub 2008 Nov 9.J-PAD研究：研究：2539例例3085岁无心血管疾病史的岁无心血管疾病史的2型糖尿病患者，随机分配至每日型糖尿病患者，随机分

27、配至每日接受接受81mg或或100mg小剂量阿司匹林组或非阿司匹林组，平均随访小剂量阿司匹林组或非阿司匹林组，平均随访4.37年。年。 n = 1262n = 1277The Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes 是全球第一项针对小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者血栓性事件的随机临床对照研究3939阿司匹林用于一级预防获益远远大于风险阿司匹林用于一级预防获益远远大于风险绝对的差异/%年任意主要血管事件主要冠脉事件Lancet 2009; 373: 1849-60.2009年ATT对严重

28、的血管事件(心肌梗死、卒中或血管性死亡)和严重的出血进行了荟萃分析,分别为6个一级预防试验(95 000低危心血管风险,660 000患者年,3554件严重的血管事件),16个二级预防试验(17 000平均高危,43 000患者年,3306件严重的血管事件),比较了长期使用阿司匹林和对照组。获益风险2009ATT荟萃分析4040 阿司匹林的使用原则阿司匹林的使用原则4141糖尿病患者使用阿司匹林糖尿病患者使用阿司匹林 糖尿病患者糖尿病患者40岁以上，伴有如下岁以上，伴有如下1项其他心血管危险因素者，应服用阿司匹林项其他心血管危险因素者，应服用阿司匹林预防心血管事件：预防心血管事件： 早发冠心病

29、家族史 吸烟 高血压 白蛋白尿或血脂异常2010年心血管疾病一级预防中国专家共识年心血管疾病一级预防中国专家共识4242作为一级心血管事件预防用药作为一级心血管事件预防用药4343高危心血管风险的T2DM患者10年心血管风险10% 血管风险增加的成人糖尿病患者包括大部分男性50岁或女性60岁合并至少以下一项危险因素者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿 应服用小剂量阿司匹林(75-150 mg/d)一级预防中度心血管风险的T2DM患者10年心血管风险5%10%的患者具有一个或多个危险因素的年轻患者即男性50岁或女性50岁或女性60岁可以考虑使用小剂量阿司匹林(75-150 mg

30、/d)预防心血管危险水平较低(10年心血管风险5%;男性50岁或女性60岁无其他心血管危险因素；)的T2DM患者不推荐常规应用阿司匹林20112011中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南4444阿司匹林一级预防适应症人群阿司匹林一级预防适应症人群获益大于风险获益大于风险依据危险分层找准治疗对象依据危险分层找准治疗对象剔除易出血人群剔除易出血人群合适的剂量合适的剂量排除禁忌症，都是适应症！排除禁忌症，都是适应症！4545理论与实践间的困惑理论与实践间的困惑糖尿病是冠心病的等危症吗？是！糖尿病是冠心病的等危症吗？是！“证据充分证据充分”使糖尿病一级预防应用阿司匹林成为必然。是！使糖尿病一

31、级预防应用阿司匹林成为必然。是！阿司匹林在我国没有被广泛应用于糖尿病人及高危人群的原因是什么？年龄只是判断高危人群阿司匹林在我国没有被广泛应用于糖尿病人及高危人群的原因是什么？年龄只是判断高危人群的危险因素而非唯一因素！的危险因素而非唯一因素！如何衡量糖尿病患者一级预防阿司匹林的应用获益时间？如何衡量糖尿病患者一级预防阿司匹林的应用获益时间？ 排除禁忌症及易出血人群，长期服用，终点获益！排除禁忌症及易出血人群，长期服用，终点获益！4646最新信息最新信息4747阿司匹林对肿瘤的作用机制阿司匹林对肿瘤的作用机制Lancet 2009; 373: 1301-9.作用机制作用机制抑制环氧化酶（COX

32、-2）抑制NF的激活DNA错配修复其他阿司匹林4848阿司匹林降低肿瘤的发生率阿司匹林降低肿瘤的发生率（25%-50%不等）不等）直肠癌和结肠癌直肠癌和结肠癌乳腺癌乳腺癌前列腺癌前列腺癌食管癌食管癌胃癌胃癌胰腺癌胰腺癌非小细胞癌非小细胞癌Lancet 2009; 373: 1301-9.4949阿司匹林降低所有癌症患者死亡阿司匹林降低所有癌症患者死亡21%因癌症死亡阿司匹林组对照组风险比Lancet.Published Online December 7, 2010 5050阿司匹林降低阿司匹林降低结肠癌发病率及死亡率结肠癌发病率及死亡率Lancet.2010; 376(9754):1741u

33、纳入纳入BDAT、TPT、SALT 、UK-TIA四项研究四项研究14 033例患者，平均治疗例患者，平均治疗6年，平均随访年，平均随访18.3年年长期服用阿司匹林（长期服用阿司匹林（75-1200 mg）vs对照组对照组发病率发病率死亡率死亡率降低的风险（降低的风险（%）N=278N=174P=0.02P=0.00524%35%5151阿司匹林降低所有实体癌阿司匹林降低所有实体癌20年死亡风险年死亡风险20%Lancet.Published Online December 7, 2010 3项研究，阿司匹林vs.安慰剂对实体瘤20年死亡风险 HR 0.80, 95%CL 0.72-0.88,

34、 p0.00105101520至死亡年数至死亡年数2520151050降低20%5252发病率发病率死亡率死亡率n/NHRPn/NHRP所有患者所有患者196/80730.750.02130/80730.610.005治疗时间治疗时间2.5年年185/73830.690.003119/73830.540.001治疗时间治疗时间5年年135/50770.620.00391/50770.480.001 患者获益随治疗时间延长而增加患者获益随治疗时间延长而增加 n纳入纳入TPT, SALT , UK-TIA(阿司匹林阿司匹林300mg组组)三项试验中预定治疗时间三项试验中预定治疗时间2.5年和年和5年的年的患者患者 低剂量阿司匹林（低剂量阿司匹林（75-300 mg）vs对照组对照组Lancet.2010; 376(9754):1741 5353Professor Peter Rothwell, John Radcliffe Hospital, Oxford, and University of Oxford, Professor Peter Rothwell, John Radcliffe Hospital, Oxford, and University of Oxford, UK, noted thatUK, noted that “previous guidelin