儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗演变及进展

1、儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗演变及进展         【关键词】  儿童 急性淋巴细胞 白血病儿童急性淋巴细胞性白血病（ALL）目前主要的治疗手段仍为化疗，近十年来随着临床经验积累与化疗方案的不断改进，临床治疗效果显着提高，一些国际和国内先进治疗中心报道长期无事件生存率（EFS）已达75%80%12。诱导缓解治疗作为ALL化疗的第一步，尽可能最大限度杀灭白血病细胞，力争在短期内使患儿达到完全缓解，是整个化疗阶段中最重要、最关键的一步。研究显示，诱导缓解的速度是决定患者生存期长短的主要因素，缓解速度

2、越快，残留肿瘤细胞越少，长期无病生存机会越大。一组774例儿童ALL 的研究发现，23例诱导治疗后未缓解，再次诱导后有21例完全缓解，但5年无病生存率仅为16%，而1个月内达完全缓解者，其5年无病生存率为82%，也说明诱导治疗是否完全缓解是决定长期存活的重要因素3。近年，随着儿童ALL临床危险度分型与个体化治疗的开展，人们更注重患儿的近远期化疗毒副作用及生活质量，治疗理念开始从追求生存向追求治愈后的生存质量转变，诱导缓解治疗方案组成与治疗强度的选择成为临床关注的问题。1  诱导缓解治疗方案的演变   诱导缓解治疗的目的是达到骨髓细胞形态学的“正常”，即完全缓解（C

3、R）。此时，骨髓幼稚细胞5%，恢复正常造血及全身正常功能状态，这是治愈ALL的前提。回顾儿童ALL治疗的历史，诱导缓解治疗大致经历了以下几个阶段1.1  单药治疗期   在上世纪50年代初开始白血病的化疗，最初对ALL的诱导治疗多以单药或单药序贯为主，如长春新碱（VCR）、泼尼松（Pred）、6巯基嘌呤（6MP）、左旋门冬酰胺酶（LAsp）、柔红霉素（DNR）等，虽然有的病例也能取得缓解，但CR率不高，一般在40%以下，且易复发，5年EFS几乎为零。1.2  VP治疗期   70年代后期，采用了联合化疗，如VP联合化疗，CR率明显提高

4、，可达70%95%。由于化疗强度仍不够，尽管绝大多数达完全缓解，但持续时间短，多数很快即复发，5年EFS率多在20%以下。1.3  强烈治疗期   一些早期临床研究表明，诱导强化化疗与长期生存相关。因此，80年代起强调强烈诱导缓解治疗。化疗方案在VP的基础上加用了其它化疗药物，如DNR、LAsp、环磷酰胺（CY）、阿糖胞苷（AraC），甚至去甲氧柔红霉素（IDA）等，组成四联如VDLP、COAP、VLP+IDA等，使CR达95%以上，长期生存率也有了明显提高，5年EFS率达70%80%。但同时由于强化疗造成骨髓抑制、免疫抑制，导致严重感染及严重器官损害，增加了化疗

5、并发症的发生和相关死亡率，一定程度上降低了总生存率，并影响患者生存质量。1.4  危险度分层指导下联合化疗期   90年代末，伴随着小儿ALL形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学（MICM）分型进展及对ALL危险因素认识的深入，儿童ALL总体化疗效果取得明显改善，其治疗目标不但使患儿获得缓解和长期生存，而且还要使他们能高质量地生活。在以MICM 分型结合患儿治疗反应与微小残留病（MRD）检测确定ALL危险度的前提下，按分型选择合理的化疗药物配伍，采取合适的化疗强度，既要防止化疗不足所致的复发，又要避免化疗过度引发的毒副作用，是现代儿童ALL诱导缓解治疗方案设计的

6、理念。1.4.1  标危ALL（SRALL）诱导是否需要DNR  对于SRALL患儿，美国COG4及荷兰方案5只用3种药物：VCR+LAsp+地塞米松（Dex），获得高CR 率，减少DNR在诱导方案中的应用，可减低心脏、骨髓抑制等并发症发生率及相关病死率。即使应用DNR，也只予2次，1 次/周，对骨髓抑制较轻，长期的EFS 亦达80%左右。从BFM研究组的ALL系列研究报告可以发现诱导治疗改变的过程。VDLD方案是诱导治疗的经典方案，而据以上原则设计的方案，BFM86方案中SRALL 诱导方案DNR的用量是160 mg/m2，BFM90方案为120 mg/m2，BFM95方

7、案为60 mg/m2，诱导期DNR的用量减少一半以上，但CR率均在95%以上，长期无病存活率分别为87%、85%和89.5%1。因此，目前的观点是ALL标危患者诱导治疗不需DNR或降低剂量，用较轻化疗仍可保持高治疗率6。但对于中危（IR）和高危（HR）儿童，还是主张至少4种（如VDLD）以上化疗药物联合的方案治疗，在尽快的时间内减少肿瘤负荷方可防止耐药性和提高生存率。1.4.2  Pred与Dex哪个优越  传统方案中采用Pred 40 mg/m2 和60 mg/m2，但并未比较40 mg/m2 或60 mg/m2 何种方法为佳。另一常用激素是Dex, 荷兰采用6 mg/m

8、2, 不良反应较小。研究表明Dex的抗白血病作用比泼尼松强7倍，且半衰期长，血浆浓度高，可透过血脑屏障，因此，在诱导治疗期使用有助于防治中枢神经系统白血病。CCG 1991方案与BFMAIEOP 2000 方案作对照研究Pred 40 mg/(m2·d) vs Dex 6 mg/(m2·d)及Pred 60 mg/(m2·d) vs Dex 10 mg/(m2·d) ，初步分析也显示Dex有一定的优势，显着降低骨髓及中枢神经系统复发率，但可能增加感染等相关并发症发生7。新近来自欧洲癌症研究及治疗小组（EORCT）的研究报道，诱导治疗Pred 60 mg/

9、(m2·d) 与 Dex 6 mg/(m2·d)效果并无差异。1.4.3  激素诱导试验的重要性  激素诱导试验是在诱导缓解化疗的前一周予以糖皮质激素包括泼尼松（5060 mg/m2）或地塞米松（810 mg/m2），第8天复查外周血幼稚细胞计数的临床评价方法。当幼稚细胞计数在1.0×109/L以上定为激素反应不良（PPR），而低于1.0×109/L为激素反应良好（PGR）。一项多中心研究显示，15年EFS在PGR组明显高于PPR组（70% vs 39%），证实反应良好的患儿，其持续缓解率高。激素诱导试验成为评估儿童ALL早期预后和指

10、导化疗的一项重要指标8。BFM方案将其纳入危险分层的标准，单项泼尼松诱导试验反应不良即可定为HR，需要接受较强的诱导缓解治疗。目前很多方案均将其作为临床危险度分型的一个重要因素。1.4.4  国际上几个比较大型儿童ALL治疗协作组诱导缓解方案介绍  （1）BFM2002方案（9周）：Pred+VDLD+CAM。Pred 60 mg/(m2·d)，d 1d 7诱导试验。d 8开始VDLD（/1）：VCR 1.5 mg/(m2·d)，每周1次，共4周；DNR 30 mg/（m2·d），每周1次，SR组2次，IR及HR组4次；LAsp 5 000 u

11、/(m2·d)，共8次；Dex 6 mg/（m2·d），口服d 8d 28，d 29开始减量，每3 d减半，9 d减完。CAM（/2）：CY 1 000 mg/（m2·d），2次；6MP 60 mg/(m2·d)，28 d；AraC 75 mg/（m2·d），每周4 d，共4周。（2）美国COG 方案：VLD/VDLD。SRALL采用VLD方案：VCR 1.5 mg/(m2·d)，每周1次，共4周；Dex 6 mg/(m2·d)，口服28 d；聚乙烯二醇大肠杆菌制剂门冬酰氨酶（PEGAsp）2 500 u/m2，用1次。HR

12、ALL采用VDLD方案治疗46周。（3）St. Jude儿童医院方案（6周）：VDLP+CAM。VDLP：Pred 40 mg/(m2·d)，口服28 d；VCR 1.5 mg/(m2·d)，每周1次，共4周；LAsp6000u/(m2·d)，每周3次，共6次；DNR 25 mg/(m2·d)，每周1次，SR组2次，IR及HR组4次；CAM（2周）：CY 1 000 mg/(m2·d)，1次；6MP 60 mg/(m2·d)，14 d；AraC 75 mg/(m2·d)，每周4 d，共2周。   

13、;      2  诱导缓解治疗药物进展2.1  LAsp   上世纪70年代开始应用于临床，由于对白血病细胞作用的特异性，已逐步成为治疗儿童ALL中最有效、不可替代的药物。目前主要有两类产品，分别来自大肠杆菌（E.Coli）与菊欧文菌（Erwinase）。药理研究显示大肠杆菌LAsp抗肿瘤作用较强，故推荐大肠杆菌LAsp为一线药物，只在出现严重过敏时才改用菊欧文菌LAsp剂型。一般在诱导缓解方案中LAsp 5 0006 000 u/m2,23次/周，共68次。到80年代，出现聚乙烯二醇化学修饰LASP，

14、开发出新药培门冬酰胺酶（PEGAsp），1994年被美国FDA批准用于临床。近来美国COG方案将它列为一线药物，其半衰期较长，只需2周1次，可达到满意疗效，亦可减少抗Asp抗体产生，但抗ALL功效是否比常用大肠杆菌LAsp优越，目前尚未有对照研究，其缺点是价格昂贵9。   由于LAsp为异体蛋白制剂及其独特的作用机制，使用过程中常可致多种副反应，部分具有致死性。其副反应主要包括以下几方面：LAsp本身为异体蛋白制剂，介导变态反应主要包括过敏性休克、荨麻疹等过敏反应和由于抗体产生而导致的LAsp活性降低。具有阻碍蛋白合成的作用，故影响蛋白合成丰富的肝脏、胰腺等器官功能，出现低

15、蛋白（白蛋白、纤维蛋白原等）血症、胰腺炎、凝血系统异常（血栓或出血）、肝功能障碍、高脂血征和糖耐量异常等。抑制凝血与抗凝系统中多种因子的合成，如凝血因子、或纤维蛋白原、AT、蛋白S的合成，出现凝血障碍，表现为出血倾向或高凝血栓形成，尤其中央静脉插管、使用泼尼松和蒽环类药物可增加血栓发生的可能10。积极预防LAsp副作用尤为关键，一般应用LAsp的3天前开始改为低脂、低蛋白饮食，直至停药后1周。用药过程中应密切监测血象、肝功能、凝血机制、血和尿淀粉酶、血糖和尿糖等，尽早发现异常，及时处理。2.1  蒽环类药物   DNR可使儿童左心肌顺应性降低，左室壁变薄，收缩期末

16、室壁张力增高。急性或亚急性心脏毒性可发生在单次DNR治疗后或一个疗程结束后。多表现为心电图的异常，如非特异性STT改变、QT间期延长、短暂的心律失常等，极少数可有心肌炎、心包炎综合征、急性左心衰等严重表现。大量的临床研究表明，DNR引起的心脏毒性与其累积剂量有关，但个体对DNR的敏感性不同，故引起心脏毒性的剂量也存在着很大差异。研究发现，出现心脏毒性的累积剂量界限为300 mg/m2，多变量分析显示，累积剂量是惟一导致心脏毒性的独立危险因素。通常DNR总的药物累积剂量宜280 mg/m2。   预防DNR导致心脏毒性的最常见措施，是在保证化疗效果的前提下，尽可能减少DNR的

17、累积剂量和给药次数。如前所述，对于SRALL诱导治疗可不需DNR或降低剂量。目前新型DNR如脂质体柔红霉素（Liposomal daunorubicin，LD）已研制成功并应用于临床11，LD通过改变药物动力学特性，减少了在心肌的药物分布，LD累积剂量达600900 mg/m2时才出现心脏毒性。临床研究证实，LD较传统的DNR能显着降低心脏毒性的发生率，而疗效无差异，这对非SR尤其HRALL儿童有益。惟价格昂贵，尚难推广应用。【参考文献】  1 Moricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al. Riskadjusted therapy of acut

18、e lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALLBFM 95 J. Blood, 2008, 111(9): 44774489.2 Stanulla M, Schrappe M. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia J. Semin

19、Hematol, 2009, 46(1): 5263.3 Silverman LB, Gelber RD, YoungML, et al. Induction failure in acute lymphoblastic leukemia of childhood J. Cancer, 1999, 85 (6): 13951404.4 Chauvenet AR, Madin P, Devidas M, et al. Antimetabolite therapy for lesserrisk Blineage acute lymphoblastic leukemia of childhood:

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21、Hunger SP, Winick NJ, Sather HN, et al. Therapy of lowrisk subsets of childhood acute lymphoblastic leukemia: when do we say enough J? Pediatr Blood Cancer, 2005, 45(7): 876880.7 Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al. Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standardrisk acute lymphoblastic leukemia: A report from Childrens Cancer