药理学g第二节 抗代谢药物

1、第二节抗代谢药物第二节抗代谢药物Antimetabolic AgentsAntimetabolic AgentsNoImage抗代谢抗肿瘤药的设计原理是什么？举一例说明。分哪三类抗代谢抗肿瘤药的设计原理是什么？举一例说明。分哪三类, ,各举一药名。各举一药名。抗代谢药物的定义抗代谢药物的定义NoImage.抑制抑制DNADNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径NoImage.抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径NoImage.导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物抗代谢药

2、物抗代谢药物vs vs 烷化剂烷化剂NoImage.抑制抑制DNADNA合成合成, ,致肿瘤细胞死亡致肿瘤细胞死亡NoImage.与生物大分子中的富电子的基团发生与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合烷基化，使其丧失活性的共价结合烷基化，使其丧失活性的药物药物抗代谢药物简介抗代谢药物简介NoImage.在肿瘤的化学治疗上占较大的比重在肿瘤的化学治疗上占较大的比重NoImage40%40%左右左右NoImage.未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径NoImage.由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差异由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差异NoImage抗代谢药物能杀

3、死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞NoImage对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性临床应用临床应用NoImage.抗瘤谱较窄抗瘤谱较窄NoImage相对于烷化剂相对于烷化剂NoImage.用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效NoImage.作用点各异，穿插耐药性相对较少作用点各异，穿插耐药性相对较少抗代谢物的构造特点抗代谢物的构造特点NoImage.构造与代谢物很相似构造与代谢物很相似NoImage将代谢物的构造作细微

4、的改变而得将代谢物的构造作细微的改变而得NoImage利用生物电子等排原理利用生物电子等排原理NoImage.以以F F或或CH3CH3代替代替H H，S S或或CH2CH2代替代替O O、NH2NH2或或SHSH代替代替OHOH等等NoImage.嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物NoImage.嘌呤拮抗物嘌呤拮抗物NoImage.叶酸拮抗物叶酸拮抗物嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物氟尿嘧啶氟尿嘧啶NoImage.FluorouracilFluorouracil，5-FU5-FU生物电子等排代换生物电子等排代换NoImage传统的电子等排方法的开展传统的电子等排方法的开展 NoImage不仅具有一样总数的不仅具有一样

5、总数的“外层电子外层电子 NoImage在很多方面存在相似性在很多方面存在相似性NoImage分子大小、分子形状包括键角，杂化度分子大小、分子形状包括键角，杂化度NoImage构象、电子分布构象、电子分布NoImage脂水分配系数、脂水分配系数、pKapKaNoImage化学反响活性和氢键形成才能等等化学反响活性和氢键形成才能等等添加氢添加氢5-FU5-FUNoImage.5-.5-氟氟-2-2，4 41H1H，3H3H- -嘧啶二酮嘧啶二酮NoImage.5-Fluoro-25-Fluoro-2，4 41H1H，3H3H-yrimidinedione-yrimidinedione定位氢定位氢

6、IndometacinIndometacinNoImage-2-2H H- -NoImage置于环系前，表示环上饱和元素的位置置于环系前，表示环上饱和元素的位置 NoImage还可指示主要功能基还可指示主要功能基 NOOHOOCl135定位氢定位氢IndometacinIndometacinNoImage1-1-4-4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基-5-5-甲氧基甲氧基-2-2-甲基甲基-1H-1H-吲哚吲哚-3-3-乙酸乙酸NOOHOOCl1351H-吲哚吲哚构造特点构造特点NoImage.尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快NoImage

7、.由电子等排概念由电子等排概念以卤原子代替氢原子以卤原子代替氢原子以以5-5-FUFU抗肿瘤作用最好抗肿瘤作用最好合成合成稳定性稳定性NoImage.在空气及水溶液中都非常稳定在空气及水溶液中都非常稳定NoImage. .亚硫酸钠水溶液中较不稳定亚硫酸钠水溶液中较不稳定( (先加成后消除先加成后消除) )NoImage在强碱条件下开环在强碱条件下开环作用机理作用机理NoImage.胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶合成酶TSTS抑制剂抑制剂NoImage氟化物的体积与原化合物几乎相等氟化物的体积与原化合物几乎相等NoImageC-FC-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解键特别稳定，在代谢过程中不易分解No

8、Image分子程度代替正常代谢物分子程度代替正常代谢物抗瘤谱抗瘤谱NoImage.显效显效绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎NoImage.有效有效结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等NoImage.治疗实体肿瘤的首选药物治疗实体肿瘤的首选药物不良反响不良反响NoImage.毒性较大毒性较大NoImage引起严重的消化道反响和骨髓抑制等副作用引起严重的消化道反响和骨髓抑制等副作用FluorouracilFluorouracil的前药的前药NoImage. 作用特点和适应症与作用特点和适应症与FluorouracilFluorouraci

9、l相似，但毒性较低相似，但毒性较低替加氟替加氟 双呋氟尿嘧啶双呋氟尿嘧啶卡莫氟卡莫氟FluorouracilFluorouracil的前药的前药HNNOOFCONHC6H13盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷NoImage胞嘧啶胞嘧啶cytosinecytosine衍生物衍生物NoImage临床用于急性粒细胞白血病。临床用于急性粒细胞白血病。 NNNH2OOOHHOH2COHHClNNHNH2O单项选择题单项选择题 7-6 7-6 阿糖胞苷的化学构造为阿糖胞苷的化学构造为D DA B C D EA B C D ENNONHCOC15H13OHOOHHONNNONH2OOHHOOHNNONH2OHOOHH

10、ONNONH2OOHHOOHNNNH2OOOHHO嘌呤及其衍生物嘌呤及其衍生物NoImage嘌呤是咪唑环和嘧啶环稠合而成的稠杂环。嘌呤是咪唑环和嘧啶环稠合而成的稠杂环。NoImage嘌呤环共有四个氮原子，环的编号比较特殊，它有两种互变异构体，常用标氢法区别。嘌呤环共有四个氮原子，环的编号比较特殊，它有两种互变异构体，常用标氢法区别。NoImage嘌呤本身在自然界并不存在，但它的衍生物分布广，而且重要，如腺嘌呤、鸟嘌呤等都是核酸的组成成分。嘌呤本身在自然界并不存在，但它的衍生物分布广，而且重要，如腺嘌呤、鸟嘌呤等都是核酸的组成成分。NoImage腺嘌呤腺嘌呤A A 鸟嘌呤鸟嘌呤G G NoIma

11、ge6-6-氨基嘌呤氨基嘌呤 2-2-氨基氨基-6-6-羟基嘌呤羟基嘌呤NoImage次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸是腺嘌呤和鸟嘌呤在体内的代谢产物，存在于哺乳动物的尿和血中。次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸是腺嘌呤和鸟嘌呤在体内的代谢产物，存在于哺乳动物的尿和血中。NoImage次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤 尿酸尿酸 NoImage6-6-氧嘌呤氧嘌呤 2,6- 2,6-二氧嘌呤二氧嘌呤2,6,8-2,6,8-三氧嘌呤三氧嘌呤巯嘌呤巯嘌呤NoImage.MercaptopurineMercaptopurine，6-MP6-MPNoImage6-6-嘌呤巯醇一水合物嘌呤巯醇一水合物NoImage.Purine

12、-6-thio lmonohydratePurine-6-thio lmonohydrateNNNNSHHH2O123456789嘌呤类抗代谢物嘌呤类抗代谢物NoImage腺嘌呤和鸟嘌呤腺嘌呤和鸟嘌呤NoImage是是DNADNA和和RNARNA的重要组分的重要组分NoImage次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体NoImage嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物NoImage腺嘌呤腺嘌呤A A鸟嘌呤鸟嘌呤G G 合成合成 作用机理作用机理NoImage.巯嘌呤构造与黄嘌呤相似，在体内经酶促

13、转变为有活性的巯嘌呤构造与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-6-硫代次黄嘌呤核苷酸硫代次黄嘌呤核苷酸NoImage.抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸肌苷酸转变为腺苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸肌苷酸转变为腺苷酸NoImage.还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNADNA和和RNARNA的合成的合成应用应用NoImage.用于各种急性白血病的治疗用于各种急性白血病的治疗NoImage.对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效溶癌呤溶癌呤NoImage.Su

14、lfomercapineSodium.SulfomercapineSodiumNoImage.增加增加6-MP6-MP药物的水溶性，和选择性药物的水溶性，和选择性NoImage因为肿瘤组织因为肿瘤组织pHpH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高较正常组织低，巯基化合物含量也比较高NoImage.用处与用处与6-MP6-MP一样，显效较快，毒性较低一样，显效较快，毒性较低巯鸟嘌呤巯鸟嘌呤NoImage.鸟嘌呤的类似物鸟嘌呤的类似物NoImage多项选择题多项选择题 NoImage7-42 7-42 巯嘌呤具有以下哪些性质巯嘌呤具有以下哪些性质BDBDNoImageA A为二氢叶酸复原酶抑制剂为二

15、氢叶酸复原酶抑制剂NoImageB B临床可用于治疗急性白血病临床可用于治疗急性白血病NoImageC C为前体药物为前体药物NoImageD D为抗代谢抗肿瘤药为抗代谢抗肿瘤药NoImageE E为烷化剂抗肿瘤药为烷化剂抗肿瘤药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤MethotrexateMethotrexate，MTXMTXNoImage.L-.L-喋啶基喋啶基+ +- N- N-对对-2 2，4-4-二氨基二氨基-6-6-甲基甲基 甲氨基甲氨基 苯甲酰基苯甲酰基 谷氨酸谷氨酸NoImage喋呤酸喋呤酸+ +谷氨酸谷氨酸NoImageL-L-+ +叶酸稳定性稳定性NoImage.强酸性溶液中不稳定强酸性溶液中

16、不稳定酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性叶酸叶酸Folic AcidFolic AcidNoImage.核酸生物合成的代谢物核酸生物合成的代谢物NoImage.红细胞发育生长的重要因子红细胞发育生长的重要因子NoImage.叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病作用机理图作用机理图叶酸的拮抗剂叶酸的拮抗剂NoImage.干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成NoImage.对对DNADNA和和RNARNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长叶酸的拮抗剂叶

17、酸的拮抗剂NoImage.MTX.MTX构造中的构造中的NN与二氢叶酸复原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式与二氢叶酸复原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式NoImage.较强地抑制二氢叶酸复原酶的作用较强地抑制二氢叶酸复原酶的作用甲氨蝶呤与二氢叶酸复原酶结合甲氨蝶呤与二氢叶酸复原酶结合抗癌谱抗癌谱NoImage.治疗治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎NoImage.有效有效头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌中毒挽救中毒挽救- -亚叶酸钙亚叶酸钙NoImage.Methotrex

18、ate.Methotrexate大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙挽救大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙挽救NoImage.甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸NoImage与与MethotrexateMethotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性合用可降低毒性，不降低肿瘤活性多项选择题多项选择题7-407-40化学构造如下的药物具有哪些性质化学构造如下的药物具有哪些性质ABCFGIABCFGIA A为橙黄色结晶性粉末为橙黄色结晶性粉末B B 为二氢叶酸复原酶抑制剂为二氢叶酸复原酶抑制剂C C大剂量时引起中毒大剂量时引起中毒, ,可用亚叶酸钙挽救可用亚叶酸钙挽救D D为烷化

19、剂类抗肿瘤药物为烷化剂类抗肿瘤药物E E体外没有活性，进入体内后经代谢而活化体外没有活性，进入体内后经代谢而活化F.F.几乎不溶于乙醇几乎不溶于乙醇G.G.溶于稀盐酸，易溶于稀碱溶液溶于稀盐酸，易溶于稀碱溶液H.H.呈左旋呈左旋 I.I.在强酸中不稳定，可水解在强酸中不稳定，可水解比较选择题比较选择题 7-26-7-30ABCDA 7-26-7-30ABCDAA A盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷 B. B. 甲氨喋呤甲氨喋呤 C C两者均是两者均是 D D两者均不是两者均不是7-26 7-26 通过抑制通过抑制DNADNA多聚酶及少量掺入多聚酶及少量掺入DNADNA而发挥抗肿瘤作用而发挥抗肿瘤作用 7-27 7-27 为二氢叶酸复原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙挽救为二氢叶酸复原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙挽救 7-28 7-28 主要用于治疗急性白血病主要用于治疗急性白血病 7-29 7-29 抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药 7-30 7-30 体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药小结小结NoImage.重点药物重点药物NoImage氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤氟尿嘧啶、