智能药物数据分析研究进展

1、智能药物数据分析研究进展摘要：就通常把既相互区别又相互交叉靶向药物，控释药物和缓释药物统称为智能药物。下面就靶向药物，控释药物和缓释药物数据分析研究进展做一些简单的引例论述。靶向药物一、 靶向药物的定义及分类可通过注射或口服给药而使药物相对地浓集于某些病变器官、组织或细胞的DDS和前体药物被统称为靶向药物。按照不同的分类标准，靶向药物的分类也有不同。如按照靶向药物的载体形态和类型可分为微球、纳米粒、脂质体、复合乳剂、药物载体分子结合物、前体药物等多种；按照靶向药物的靶向源动力可分为主动靶向药物和被动靶向药物；按照靶向药物的把相机里分为生物物理靶向药物、生物化学靶向药物、生物免疫靶向药物和靶向前

2、体药物等几类。二、靶向药物数据分析研究进展至今，在靶向药物的传递机理和多种器官靶向性给药载体类型等方面已取得了长足进展。目前，靶向药物的研究正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；由靶向药物的构建研究向功能研究、机理研究、载体材料研究和体内过程研究发展。如胞内靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药、脑靶向前体药、肾靶向前体药、肝靶向前体药和肺靶向前体药的功能。靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。有的靶向前体药物和肝靶向纳米粒制剂已进入临床研究阶段。<一>、靶向药物的运释系统的研究1、被动靶向药物运释系统利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向。据观察，0.10.2um的纳米粒

3、系统很快被网状内皮系统的巨噬细胞从血液中清除，最终到达肝枯否氏细胞溶酶体中，0.050.1um的纳米粒系统能进入肝实质细胞中，<0.05um的纳米粒能通过肝脏内皮细胞，或者通过淋巴传递到达脾和骨髓。2、主动靶向药物运释系统主动靶向是指将药物或药物载体接上特异性抗体，使药物-抗体复合物或载体能主动到达靶组织或靶细胞的靶向行为。3、前置靶向药物运释系统为了防止药物微粒被巨噬细胞吞噬，可在注射微粒之前先使用空白微粒、硫酸葡聚糖、棕榈酸甲酯等巨噬细胞抑制剂，降低网状内皮系统的吞噬能力。如硫酸葡聚糖500g先将巨噬细胞抑制，可是脂质体在肝的摄取量降低23%70%，而提高骨、脾及肺的摄取量。4、物理

4、化学靶向药物运释系统应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。目前利用最成功的是温度敏感脂质体，这种脂质体是使用具有一定的相变温度的脂质混合物作为膜料，或使用具有41到42摄氏度的相变温度的合成磷脂作为膜材，是所制备的脂质体相转变温度在41摄氏度左右，在热疗机对肿瘤局部的作用下，当温度敏感脂质体进入肿瘤区的毛细血管床时，脂质体达到液晶态相变温度，导致脂质体迅速完全的释放药物，使血管内外的药物浓度达到平衡。<二>、靶向药物的载体研究靶向药物的载体可以分为微粒型、可溶大分子和细胞三类。微粒型载体包括脂质体、脂质颗粒、微球、纳米粒和聚合物胶束。可溶性大分子载体包括单克隆抗体及其片

5、段、修饰过的血浆蛋白、多肽、多聚糖和生物可降解载体。随着化学和重组DNA技术的进展，多重靶向方式如抗体脂质体目前也进入了研究阶段。下面简述几种载体的数据分析研究进展：1、 脂质体将脂质体静注给药时，能选择的集中于单核-巨噬细胞系统，70%80%集中于肝、脾。2、 纳米粒纳米粒静脉注射后，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝（60%90%）、脾（2%10%）、肺（3%10%），纳径小于50nm的纳米粒已进入骨髓。纳米粒也可口服给药。用C14标记聚氰基丙烯酸已酯纳米囊给小鼠口服后，发现在肠周围的分布很不规则，而肠内则是规则的，及主要集中在回肠、盲肠结合部。载药纳米粒在体内的消除速度与载体的材

6、料性质有关，一般规律是，烷基碳链越长，降解速度越慢，消除速度越慢。<三>、靶向药物具体药物的数据分析现在的靶向药物多是向抗癌药物研究。胃癌的靶向药物中以erbb为靶点的埃罗替尼为例，70例患有胃癌或胃、食管连接部癌的患者口服埃罗替尼，150mg/d，4周为1周期。26例胃癌患者中25例可进行疗效评价，并没有显示客观疗效，44例胃、食管连接部癌患者总有效率为12%(包括1例cr)。胃癌和胃食管连接部癌的中位总生存期分别为这些都表明在靶向药物方面我们已经取得了很大进步。控释药物缓释药物一、 控释药物，缓释药物的定义缓释药物：用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的药物。控释药物

7、：使药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效范围的药物。二、控释、缓释药物数据分析1、缓释、控释片剂孙伟张等将丙戊酸钠以12mol比例溶于eudragitS100乙醇溶液中，然后加入适量聚乙二醇6 000（PEG6 000）和滑石粉，喷雾干燥，得丙戊酸钠微囊，将微囊与8羟丙基甲基纤维素（HPMC）、1%硬脂酸镁和0.5%的滑石粉等充分混匀，直接压片，制成丙戊酸钠缓释片，每片含主药250mg，经体外释药测定，结果表明，丙戊酸钠缓释片与普通制剂对比，释药的速率缓慢，且无突释作用，24h释放完全。王利胜等研制盐酸二甲双胍缓释骨架片，采用亲水性高分子材料羟丙基纤维素（H

8、PMC）为骨架，加入盐酸二甲双胍、乳糖至足量，粉碎过6号筛，充分混合。加10聚维酮K30（PVP）、乙醇液为黏合剂，制软材，加入1硬脂酸镁作润滑剂，湿法制粒压片。经体外释药测定，结果表明，盐酸二甲双胍缓释片12h平均累积释放百分率为99.47，药物的释放符合Higuchi方程，说明本缓释骨架片有良好的缓释效果，可持续缓药12h。临床使用的普通片（盐酸二甲双胍片）23次/d，500mg/次口服，服药后迅速由肠道吸收，生物半衰期短，有恶心、呕吐、腹泻等消化道的不良反应。而缓释片可更好的发挥降糖药效，提高生物利用度，减少服药次数，减轻不良反应，达到药物持久而平和释放的目的。2缓释、控释胶囊剂林宁等研

9、制了阿司匹林胃漂浮型控释胶囊，其体外溶出属零级动力学过程，K109.21h；体内08h的吸收速度符合零级动力学的过程，K1010.5h；且体内外数据有显著相关性（r0.9917，P0.01）。临床上作为非甾体类剂抗炎、镇痛药，用于抗炎、抗风湿治疗，能提高用药的安全性和耐药性。罗长荣等研制乌拉地尼缓释胶囊，以丙烯酸树脂作为缓释材料。将乌拉地尼与羟甲基纤维素钠（CMC-Na）各适量，粉碎、混匀过5号筛，用70乙醇制粒，60以下烘干、整粒，作为速释部分。另取乌拉地尼过6号筛，加入适量的乳糖和聚山梨醇脂，再用丙烯酸树脂与乙基纤维素（12）的乙醇饱和液制粒，60以下烘干、整粒，作为缓释部分。以速释缓释（

10、12）的比例装填胶囊即得，每粒胶囊含乌拉地尼30mg。体外释放度测定试验结果表明，其释药过程符合Higuchi方程，达到了缓释制剂的要求，12h累积释放97.8。临床上用于治疗严重高血压和控制围手术期高血压。3、缓释、控释微丸、微球：汤真等采用丙烯酸树脂号和号为包衣材料，将双氯灭痛制成肠溶性缓释微丸，体外溶出测定结果表明，该肠溶性缓释微丸在人工胃液中12h无药物释放，在人工肠液中12h累积释药为84.5%,释药75的时间为6h，达到了缓释效果。张瑜等采用渗透型丙烯酸树脂水分散体（丙烯酸树脂RL30D和丙烯酸树脂RS30D）包衣制备卡托普利控释微丸的研究。释药稳定性考察，取体外释药方程研究项下的

11、微丸，置于40、相对湿度75的条件下进行加速试验，分别第0、1、2、3个月测定微丸的释放度，结果微丸释药情况稳定，克服了该药口服吸收迅速、生物半衰期短（t1/2短、仅为1.9h）等缺点，而制成缓释制剂。临床用于治疗高血压及充血性心衰，有良好效果。翟光喜等研制低分子肝素缓释微囊，以乙基纤维素为囊材，正交实验设计优选制备工艺，用液中干燥法制备低分子肝素钠微囊，所得微囊颗粒圆整，粒径在100800m，载药量为56.3。体外释放实验表明，微囊中药物在8h释放率87左右。临床用于防治深部静脉血栓、肺栓塞、播散性血管内凝血等疾病。覃宇悦等采用聚乳酸Poly（DLlactite）作为药物载体，制备替硝唑微球

12、，可使药物缓慢平稳的释放。药物体外释放实验表明，微球注入释放介质14d后，替硝唑累积释放率81.2，缓释时间长达14d以上，把药物直接注入牙周袋内，使替硝唑在牙周袋内缓慢持久的释放，以达到持续有效治疗牙周炎的效果。4、 缓释、控释栓剂李华等研制盐酸曲马多缓释栓，采用壳聚糖（CS）及丙烯酸树脂号为成囊及缓释材料，制成盐酸曲马多微囊，结合中空栓技术研制包含速释、缓释两部分的缓释栓，对其体外溶出度、16名健康自愿者体内药动学特性及两者的相关性作了试验，并与普通栓、普通中空栓比较，结果表明，盐酸曲马多控释栓体外溶出呈一级过程，K0124.6h1，显速效，K2122.0464h1，显缓释作用。临床上作为

13、直肠给药，用于缓解各种急、慢性中度至次重度疼痛，奏效迅速，维持时间长，血药浓度平坦，生物利用度高。杨玉伟等研制乳糖酸阿奇霉素缓释阴道栓，以硬脂酸聚烃氧脂（S-40）为基质，羟丙基纤维素(HPMC)为缓释材料采用热溶法制备栓剂。处方乳糖酸阿奇霉素1.2g、硬脂酸聚烃氧脂（S-40）40.8g及羟丙基纤维素(HPMC)7.2g共制成栓剂20枚（每枚含乳糖酸阿奇霉素60mg）。制毕，将处方量S40、HPMC水浴加热，搅拌至全部溶解，加入通过6号筛的乳糖酸阿奇霉素，搅拌均匀，停止加热，稍冷却，迅速灌模，凝固、刮平，取出包装，即可。释放度的试验，采用浆法进行体外释药试验，结果表明，乳糖酸阿奇霉素缓释阴道

14、栓释药97以上所需的时间为160min，而普通栓所需的时间仅为40min。由此可见，缓释栓的缓释作用明显，其释药的模型符合一级动力学模型。临床应用阿奇霉素制成的缓释阴道栓，局部用药，可减少用药剂量，既能保证患病部位的有效药物浓度，又能避免口服给药引起的全身不良反应，尤其是胃肠道反应，提高治愈率，且栓剂给药方便，疗效确切，可用于治疗阴道的各种疾病，如非淋菌性阴（尿）道炎等。 然而，理想的缓释、控释制剂应是“药物迅速在作用部位达到理想有效浓度，并维持此浓度适当时间，在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低范围，一旦治疗目的达到，药物应即从作用部位消除”。上述缓释、控释制剂与这一要求还有一段距离，还有待我们药学技术人员的努力。研制有效使用的缓释、控释新剂型并制备成高质量的制剂是现代医药工作者重要而艰巨的任务。参考文献：1张志荣等编著 靶向治疗分子基础与靶向药物设计 北京：科学出版社，2005，16，11452李瑞主编，殷明副主编 药理学 北京：人民卫生出版社，2003.5，24-253王晓波主编 药物运释系统 北京：中国医药科技出版社，2007.8,9104罗杰英 王玉蓉 张自然等编著 现代物理药剂学理论与实践，上海：上海科学技术文献出版社，2005.4，2852875胃癌靶向药物研究进展 2010-03-23 19:17:49 作者：新特药房 来源：互联网 6王定营 缓释、控释