化学制药技术与工程

1、第二章第二章 化学制药工程与技术化学制药工程与技术化学药物与化学制药技术概述化学药物合成及工艺基本原理药物的生产及工艺优化化学制药设备及车间工艺设计化学药物生产现状和发展前景12345药物药物 （DrugDrug）药物（Drug）：药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。药物药物 （DrugDrug）中华人民共和国药品管理法药品管理法中药品的定义： 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或

2、者功能主治、用法和用量的物质， 包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。2.1 2.1 化学药物与化学制药技术概述化学药物与化学制药技术概述药物的定义药物的分类化学药物的定义及特点化学制药技术的研究范围化学制药技术的研究过程与内容药物 （Drug）药物（Drug）：药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。药物的分类及比例药物的分类及比例天然药物天然药物化

3、学合成药品化学合成药品生物制品生物制品65%以上动物、植物、微生物、矿物等动物、植物、微生物、矿物等化学原料药及其制剂化学原料药及其制剂抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品化学药物的定义及特点化学药物的定义及特点化学药物：化学药物：通过通过化学合成化学合成的手段来获得的的手段来获得的 药物药效成分。药物药效成分。包括包括：自然界不存在的化合物自然界不存在的化合物 人工合成的天然产物人工合成的天然产物天然产物药物天然产物药物：化合物分子从动物、植物、微化合物分子从动物、植物、微生物提炼得到的，或者是自然界固有的物质如矿生物提炼得到的，或

4、者是自然界固有的物质如矿物。物。中药：中药：以中医药学理论体系的术语表述药物以中医药学理论体系的术语表述药物 的性能、功效和使用规律且按中医药理的性能、功效和使用规律且按中医药理 论使用的药物。论使用的药物。西药：西药：以西医药学理论体系的术语表述药物以西医药学理论体系的术语表述药物 的性能、功效和使用规律且按中医药理的性能、功效和使用规律且按中医药理 论理论使用的药物。论理论使用的药物。两组容易混淆的概念两组容易混淆的概念化学药物化学药物西药西药天然产物药物天然产物药物中药中药前者是按前者是按生产制备技术生产制备技术来划分来划分后者是按各自的后者是按各自的医药学理论医药学理论来划分来划分例如

5、：黄连素、抗生素、龙脑例如：黄连素、抗生素、龙脑、砒霜、砒霜化学制药化学制药-综合性的应用学科综合性的应用学科化药的起源、发展和内涵化药的起源、发展和内涵起源晚于天然产物的应用。起源晚于天然产物的应用。发展过程：由粗到精、由盲目到自觉、发展过程：由粗到精、由盲目到自觉、由经验性的试验到科学的合理设计。由经验性的试验到科学的合理设计。分为分为发现阶段、发展阶段、设计阶段发现阶段、发展阶段、设计阶段三个阶段。三个阶段。-19世纪末至世纪末至20世纪世纪30年代，年代，从动植物体中分离、纯化和测定了许多天然产从动植物体中分离、纯化和测定了许多天然产物；物；局限于对已知物质的研究，发现可能的局限于对已

6、知物质的研究，发现可能的药药用价用价值值成分成分。发现阶段发现阶段-20世纪世纪30-60年代。年代。特点是合成药物的大量出现。特点是合成药物的大量出现。 Domagk将将白浪多息白浪多息用于治疗细菌感染，用于治疗细菌感染，开创了现代化学治疗的新时代。开创了现代化学治疗的新时代。合成了合成了甾体药物、半合成抗生素、神经甾体药物、半合成抗生素、神经系统药物、肿瘤治疗药物等系统药物、肿瘤治疗药物等发展阶段发展阶段设计阶段设计阶段20世纪世纪60年代年代-旧的药物研发模式的困境旧的药物研发模式的困境“反应停反应停”事件事件各种相关技术，尤其是生物技术的发展各种相关技术，尤其是生物技术的发展要求要求科

7、学地进行设计科学地进行设计合理药物设计合理药物设计 沙利度胺于1953年首先由西德一家制药公司合成，1956年进入临床并在市场试销，1957年获西德专利，这种药物治疗早孕期间的孕吐反应，有很好的止吐作用，对孕妇无明显毒副作用，相继在51个国家获准销售。 西德就引起至少6000例畸胎，英国出生了5500个这样的畸胎，日本约1000余例，台湾省也至少有69例畸胎出生。药物发展各阶段的关系药物发展各阶段的关系药物发展各阶段关系图药物发展各阶段关系图化学制药技术的研究范围化学制药技术的研究范围研究、设计和选用最安全、最经济和最研究、设计和选用最安全、最经济和最简捷的简捷的化学合成药物工业生产途径化学合

8、成药物工业生产途径的一门的一门学科；学科；也是研究、选用适宜的中间体和确定优也是研究、选用适宜的中间体和确定优质、高产的合成路线、工艺原理和工业生质、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，产过程，实现制药生产过程最优化。实现制药生产过程最优化。化学制药工程师将化学制药技术研究的化学制药工程师将化学制药技术研究的成果成果工程化工程化。路线路线过程优化过程优化工程化工程化化药技术的研究过程与内容化药技术的研究过程与内容布洛芬布洛芬系非甾体类抗炎药系非甾体类抗炎药有解热、镇痛及抗炎作有解热、镇痛及抗炎作用用用于减轻和消除扭伤、用于减轻和消除扭伤、劳损、下腰疼痛、肩周炎、劳损、下腰疼痛、肩周炎、滑囊

9、炎和术后疼痛、类风滑囊炎和术后疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎及湿性关节炎、骨关节炎及其他关节疾病而致的疼痛其他关节疾病而致的疼痛和炎症。和炎症。商用名：商用名：芬必得芬必得通用名：通用名：布洛芬（布洛芬（Ibuprofen)Ibuprofen)化学名：化学名：异丁苯丙酸异丁苯丙酸辅料包括：糖、淀粉、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮辅料包括：糖、淀粉、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮 如何用小分子的化工原料经合适的化学转化过程得到结构确定、质量如何用小分子的化工原料经合适的化学转化过程得到结构确定、质量符合要求的化学原料药？符合要求的化学原料药？化学药物生产工艺研究的过程化学药物生产工艺研究的过程过程过程-过程优化

10、过程优化工程化工程化 布洛芬的合成路线文献报道的有几大类，布洛芬的合成路线文献报道的有几大类，27条之多，可参照理想路线的标准逐一进条之多，可参照理想路线的标准逐一进行比较和评价。行比较和评价。 实际有工业应用前景的仅有实际有工业应用前景的仅有几几条。条。 实际工业化生产的只有实际工业化生产的只有两两条路线。条路线。具体的药物生产工艺研究过程具体的药物生产工艺研究过程最大的区别：投料量的大小和反应量的不同最大的区别：投料量的大小和反应量的不同1、确定的合成路线（包括选取起始的原、确定的合成路线（包括选取起始的原料和反应条件）料和反应条件）2、合成的工艺问题（小试、合成的工艺问题（小试-中试中试

11、-工业化研工业化研究）如何获得布洛芬的最佳生产工艺条件？究）如何获得布洛芬的最佳生产工艺条件？3、设备及车间的问题（即怎样实现布洛、设备及车间的问题（即怎样实现布洛芬的生产？）芬的生产？）化药技术研究的内容和步骤化药技术研究的内容和步骤路线路线过程优化过程优化工程化工程化本章核心内容本章核心内容2.2 2.2 化学药物化学药物合成及工艺基本原理合成及工艺基本原理2.3 2.3 药物的生产及药物的生产及工艺优化工艺优化2.4 2.4 化学化学制药设备及车间制药设备及车间工艺设计工艺设计2.2 化学药物合成及工艺基本原理化学药物合成及工艺基本原理合成路线设计的重要性合成路线设计的重要性著名有机合成

12、家著名有机合成家RBwoodward(1956)说：说：“在有机合成工作中有鼓舞，有冒险，在有机合成工作中有鼓舞，有冒险，也有挑战，其中还可能有巨大的艺术也有挑战，其中还可能有巨大的艺术”，作为有机合成的作为有机合成的“艺术性艺术性”，就在于装配，就在于装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。合成路线设计的基本要求合成路线设计的基本要求1.1.对各类、各种基本有机反应的熟悉与掌对各类、各种基本有机反应的熟悉与掌握；握；2.2.逻辑思维能力，对各步反应的选择和排逻辑思维能力，对各步反应的选择和排列能运用自如；列能运用自如；3.“3.“艺术艺术”药物合成路线设计的基

13、本方法药物合成路线设计的基本方法追溯求源法追溯求源法( ( 逆合成分析法逆合成分析法)E.J.Corey1964E.J.Corey1964年创立年创立从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称也称倒推法倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么，用什么反应得到。驱物质是什么，用什么反应得到。如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。料、中间体和其

14、它易得的天然化合物为止。药物合成路线的评价原则药物合成路线的评价原则反应反应步骤步骤尽可能少；尽可能少；每一步每一步产率产率尽可能高；尽可能高；反应反应条件条件尽可能温和；尽可能温和；中间及最终产物易分离中间及最终产物易分离纯化纯化；起始起始原料原料尽可能价廉易得、反应时间短尽可能价廉易得、反应时间短工艺技术路线的评价和选择工艺技术路线的评价和选择1 1 先进性原则先进性原则2 2 适应性原则适应性原则3 3 安全可靠性原则安全可靠性原则4 4 法规适应性原则法规适应性原则化学制药分离工艺基本原理化学制药分离工艺基本原理1 1、机械分离机械分离非均相体系非均相体系 过滤、沉降过滤、沉降2 2、

15、传质分离传质分离均相体系均相体系有质量传递，有质量传递， a a输送分离输送分离（速度分离）（速度分离） 超滤、反渗透、电泳等超滤、反渗透、电泳等 b b扩散分离扩散分离（平衡分离）（平衡分离） 蒸馏、吸收、萃取、结晶、吸附、离蒸馏、吸收、萃取、结晶、吸附、离子交换等。子交换等。2.3 2.3 药物的生产及工艺优化药物的生产及工艺优化2.3.1 2.3.1 概述概述2.3.2 2.3.2 制药工艺的小试研究制药工艺的小试研究2.3.3 2.3.3 制药工艺的中试研究制药工艺的中试研究药物生产工艺研究的过程药物生产工艺研究的过程影响制药工艺水平的因素影响制药工艺水平的因素1 1 、反应物的浓度与

16、配料比、反应物的浓度与配料比2 2 、溶剂、溶剂3 3 、催化剂、催化剂4 4 、能量的供给、能量的供给5 5 、反应时间及反应终点的控制、反应时间及反应终点的控制6 6 、后处理、后处理7 7 、产品的纯化和检验、产品的纯化和检验研究反应条件的实验方法研究反应条件的实验方法单因素平行试验单因素平行试验优选法优选法多因素多因素正交设计正交设计优选法优选法均匀设计均匀设计优选法优选法单纯形优化单纯形优化法法2.3.22.3.2制药工艺的小试研究内容制药工艺的小试研究内容1.1.实验室研究阶段，尽快获得先导化实验室研究阶段，尽快获得先导化合物及其衍生物合物及其衍生物2.2.小量试制阶段小量试制阶段

17、提出基本适合中试生产的合成路线提出基本适合中试生产的合成路线研究确定一条最佳合成工艺路线研究确定一条最佳合成工艺路线用工业级原料代替化学试剂用工业级原料代替化学试剂原料和溶剂的回收套用原料和溶剂的回收套用安全生产和环境卫生安全生产和环境卫生2.3.32.3.3制药工艺的中试研究制药工艺的中试研究1、中试放大的、中试放大的作用作用2、中试放大的研究、中试放大的研究内容内容3、中试放大的、中试放大的方法方法4、中试放大的、中试放大的要求要求药物工艺路线须具有工业生产价值药物工艺路线须具有工业生产价值中试放大的研究内容中试放大的研究内容1.1.生产工艺路线的复审生产工艺路线的复审2.2.设备材质与型

18、式的选择设备材质与型式的选择3.3.搅拌器形式与搅拌速度的考查搅拌器形式与搅拌速度的考查4.4.反应条件的进一步研究反应条件的进一步研究5.5.工艺流程与操作方法的确定工艺流程与操作方法的确定6.6.原辅材料和中间体的质量控制原辅材料和中间体的质量控制中试放大的方法中试放大的方法经验放大法经验放大法相似放大法相似放大法数学模拟放大法数学模拟放大法中试放大的要求中试放大的要求符合符合GMPGMP规范规范美国规定，在新药申请时需提供美国规定，在新药申请时需提供原料药中试生产的资料，详细规原料药中试生产的资料，详细规定了各种必备的资料，需严格执定了各种必备的资料，需严格执行。行。具体内容参见教材具体内容参见教材p27- 28p27- 282.4.1 概述概述2.4 化学制药设备及车间工艺设备化学制药设备及车间工艺设备2.4.2 设备设备材料及防腐（自学）材料及防腐（自学）2.4.3 制药制药反应设备反应设备2.4.4 车间工艺车间工艺设计设计制药企业设制药企业设备备机械设备机械设备制药专用设备制药专用设备化工设备化工设备原料药生产原料药生产药物制剂生产药物制剂生产原料药的生产过程原料药的生产过程2.4.3 2.4.3 制药反应设备制药反应设备1 1）反应器基本理论）反应器基本理论 反应器的基本类型反应器的基本类型 搅拌器的基本理论、分类、各自的搅拌器的基本理论、分类、