斑块不稳定性机制-董波-1

1、斑块不稳定性发病机制及治疗 山东大学附属省立医院 董波 内内 容容一 血管病变的概述动脉硬化斑块不稳定性的特点斑块不稳定性发病机制四 治疗进展ASMultiple Risk Factors for AtherothrombosisLifestyle Smoking Diet Lack of exerciseGenetic Traits Gender PlA2GeneralizedDisorders Age ObesitySystemicConditions Hypertension Hyperlipidemia Diabetes Hypercoagulable states Homocyste

2、inemiaAtherothrombotic Manifestations(MI, stroke, vascular death)Inflammation Elevated CRP CD40 Ligand, IL-6 Prothrombotic factors (F I and II) FibrinogenLocal Factors Blood flow patterns Shear stress Vessel diameter Arterial wall structure % arterial stenosisRisk Factors for Ischemic StrokeModifiab

3、le Hypertension Atrial fibrillation Cigarette smoking Hyperlipidemia Alcohol abuse Carotid stenosis Physical inactivity Obesity DiabetesNonmodifiable Age Sex Race/Ethnicity Heredity .不稳定性斑块与稳定性斑块的区别不稳定性斑块与稳定性斑块的区别脂质核脂质核外膜外膜外膜外膜脂质核脂质核不稳定性斑块的特点 斑块内含有大量炎性细胞（巨噬细胞),巨噬细胞密度高是不稳定斑块的主要特点。 平滑肌细胞少。 纤维帽薄,纤维帽易降解

4、 质脂核大 VP稳定性斑块的特点 斑块内炎性细胞少（巨噬细胞）. 平滑肌细胞多。 纤维帽厚,纤维帽不易降解 质脂核小发生急性冠脉事件和心脏猝死患者可有各种类型的易损斑块发生急性冠脉事件和心脏猝死患者可有各种类型的易损斑块11.Naghavi M et al. Circulation 2003;108:1664-72Fig. S3A1B1C1B2A3B3C3A2C2（一）炎症细胞导致斑块不稳（一）炎症细胞导致斑块不稳定机制定机制 1: 炎性细胞（巨噬细胞为主）炎性细胞（巨噬细胞为主） (1) 巨噬细胞可分泌基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9，分解细胞外基质，使纤维帽变薄。 （2

5、）巨噬细胞增多可明显增加细胞因子如IL-1、TNF及MCP-1的表达，加重斑块内局部炎症反应。 (3) 巨噬细胞可通过NADPH途径产生氧自由基，后者可氧化LDL变为ox-LDL。 （4）MC 在转变为巨噬细胞的过程中可产生大量AII，AII可刺激SMC产生IL-6、刺激EC产生粘附分子。 总之: 目前认为巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9是导致斑块不稳定的主要原因2 ：其他炎性细胞与斑块不稳定其他炎性细胞与斑块不稳定性关系性关系 淋巴细胞:分泌干扰素,促进SMC调亡 SMC:分泌MMP2 MMP3MMP9 肥大细胞分泌麋酶,使细胞调亡 EC:粘附分子,EC迁移更

6、多(二）二）:RAS与斑块不稳定性关系与斑块不稳定性关系 ACEACE依赖的途径：依赖的途径：ASAS斑块巨噬细胞源性泡沫细斑块巨噬细胞源性泡沫细胞及淋巴细胞及内皮细胞表达胞及淋巴细胞及内皮细胞表达ACEACE蛋白明显增蛋白明显增多；多； 非非ACEACE依赖的依赖的AIIAII生成途径生成途径糜酶（糜酶（ChymaseChymase）途径：途径： 糜酶是一类丝氨酸蛋白酶，主要存在于肥大细糜酶是一类丝氨酸蛋白酶，主要存在于肥大细胞的分泌颗粒及细胞间质中胞的分泌颗粒及细胞间质中. .人糜酶对人糜酶对AIAI转换转换为为AIIAII具有高度的底物特异性和催化高效性，具有高度的底物特异性和催化高效性

7、， 糜酶广泛存在于心脏间质、血管组织、肺、肝糜酶广泛存在于心脏间质、血管组织、肺、肝等组织中等组织中1010。 血管紧张素血管紧张素VCAM-1MCP-1IL- 6增殖增殖 脂质过氧脂质过氧化化动脉粥样硬化动脉粥样硬化/斑块破裂斑块破裂血管功能障血管功能障碍碍Dzau VJ. The cardiovascular continuum in the 21st century. Satellite symposium. 2004 ACC.AngII的致炎症作用的致炎症作用 血管再通术使糖尿病患者获益并不理想JAMA. 2005;293:1501-1508CABGCABG围围手术期和手术期和长期存活

8、长期存活率率PCI患者患者长期存活长期存活率率PCI患者患者再狭窄与再狭窄与重复血运重复血运重建需要重建需要糖尿病合并糖尿病合并冠心病冠心病患者的冠脉斑块特征：患者的冠脉斑块特征：p尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干p血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累p动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差p糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环p糖尿病患者多存在冠脉负性血管重构，斑块再狭窄发生率高糖尿病患者多存在冠脉负性血管重构，斑块再狭窄发生率高 治疗

9、进展1 降脂治疗2 抑制RAS ：ACEI,ARB3ACE22013 ESC 稳定性冠状动脉疾病(SCAD)管理指南更新European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296预防事件“三大”药物：指南重推AS预防事件 阿司匹林（A） 他汀类（S） 考虑使用ACEI/ARBThe event prevention is optimally achieved by the prescription of antiplatelet agents and statins. In selected patients, the use of ACE inhi

10、bitors or ARBs can be considered.通过处方抗血小板药物和他汀类，可以实现理想的事件预防，而针对某些特定患者，可考虑使用ACEI/ARB类。European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296AS to Anti-AS Event！2013 ESC SCAD指南：预防心血管事件，从ABC 到 AS在心肌梗死后患者，-受体阻滞剂降低心血管死亡和MI风险30%，因此-受体阻滞剂在SCAD也可能有保护作用，但是没有安慰剂对照临床试验的证据。-受体阻滞剂在控制运动诱发的心绞痛、提高运动耐力和改善无症状缺血发作显然是有效的。

11、总之，在心肌梗死后和心力衰竭患者-受体阻滞剂有改善预后的证据，阻滞剂在稳定性CAD患者是一线抗心绞痛治疗药物。In post-MI patients, b-blockers achieved a 30% risk reduction for CV death and MI.287 Thus b-blockers may also be protective in patients with SCAD, but without supportive evidence from placebo-controlled clinical trials.b-Blockers are clearly ef

12、fective in controlling exercise-induced angina, improving exercise capacity and limiting both symptomatic as well as asymptomatic ischaemic episodes. In summary, there is evidence for prognostic benefits from the use of b-blockers in post-MI patients, or in heart failure. Extrapolation from these da

13、ta suggests that b-blockers may be the first line anti-anginal therapy in stable CAD patients without contraindications.European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296预防事件：指南对他汀类推荐更积极！预防事件所有稳定性冠状动脉疾病患者推荐使用他汀指南强调，SCAD患者启动他汀不考虑基线LDL-C水平确诊的CAD患者发生心血管事件的风险非常高，无论LDL-C水平，均应考虑他汀治疗。LDL-C目标50%。European H

14、eart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht2967.1.2.6 Lipid management Dyslipidemia should be managed according to lipid guidelines with pharmacological and lifestyle intervention. Patients with established CAD are regarded as being at very high risk for cardiovascular events and statin treatment should

15、be considered, irrespective of low density lipoprotein (LDL) cholesterol (LDL-C) levels. The goals of treatment are LDL-C below 1.8 mmol/L (,70 mg/dL) or .50% LDL-C reduction when target level cannot be reachedLipid management In the majority of patients this is achievable through statin monotherapy

16、. Other interventions (e.g. fibrates, resins, nicotinic acid, ezetimibe) may lower LDL cholesterol but no benefit on clinical outcomes has been reported for these alternatives. Although elevated levels of triglycerides and low HDL cholesterol (HDL-C) are associated with increased CVD risk, clinical

17、trial evidence is insufficient to specify treatment targets, which should be regarded as not indicated.Lipid management For patients undergoing PCI for SCAD, high dose atorvastatin has been shown to reduce the frequency of peri-procedural MI in both statin-nave patients and patients receiving chroni

18、c statin therapy. Thus reloading with high intensity statin before PCI may be considered.以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，更多降低了LDL-C ，但未能更多降低事件 AIM-HIGH（他汀+烟酸） HPS2-THRIVE （他汀+烟酸） HPS2-THRIVE （他汀+烟酸）更多降低了LDL-C在25,673试验者中，他汀+烟酸组LDL-C降低了10 mg/dL ,基于以前的研究，预计这种脂质的差异可能会转化为减少10-15%的血管事件,但是未能更多降低事件随访时间LDL-C(mg/dL)HDL-C(m

19、g/dL) TG (mg/dL)1-12 6 -35 4 -7 6 -31 研究平均-106-33 (mmol/L)(-0.25)(0.16)-0.372013 ACC年会HPS2-THRIVE （他汀+烟酸）：未能更多降低了心血管事件0 1 2 3 4 随访时间（年）0 5 10 15 20 发生事件的患者百分比(%) 15.0% 14.5% 安慰剂缓释烟酸/拉罗匹仑Logrank P=0.29 RR 0.96 (95% CI 0.90 1.03) 2013 ACC年会HPS2-THRIVE HPS2-THRIVE这样一个大型和昂贵的研究取得阴性结果 在烟酸组，糖尿病并发症的绝对过剩危险度为

20、3.7%，而新发糖尿病的超额危险度为1.8%，结果均有显著统计学意义外，使用烟酸治疗会导致感染风险额外增加1.4%、出血风险额外增加0.7%，还包括出血性卒中风险的增加。 Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 内皮祖细胞数目 胶原的作用 金属基质蛋白酶 AT1 受体 血管平滑肌细胞增殖 内皮素 巨噬细胞 炎症 免疫调节 内皮功能 活性氧 NO 生物活性可能的解释：他汀通过多种多效性作用影响动粥进程他汀类2013最新综述的前沿理念：他汀是一种抗栓药Francesco Violi et al. Circulation 2

21、013;127:251-257In conclusion, these studies and observations support the consideration of statins not only as lipid-lowering but also as antithrombotic drugs, potentially useful in settings characterized by acute thrombosis. Statins possess a potentially unique antithrombotic mechanism that alters b

22、oth coagulation and platelet activation, an ability that is not shared by the anticoagulant and antiplatelet drugs currently in use. These properties may offer a new therapeutic strategy to improve antithrombotic treatment and to further reduce vascular outcomes. 总体来说，研究和观察都支持他汀不仅仅是一种降脂药，还可作为抗栓药，特别是在发生急性血栓事件的时候。他汀拥有独特的抗栓作用，可以同时影响凝血和血小板活化，这是现有抗凝药和抗血小板药物不具备的。他汀的这些特性可作为新的治疗策略，从而改善抗栓治疗，最终降低血管事件。拮抗RAS ACEI, HOPE ARB; Ontarget 试验 ACE2目 录lRAS参与血管病变机制高脂血症促进了高脂血症促进了RAS的产生的产生 ACEACE依赖的途径：依赖的途径：ASAS斑块巨噬细胞源斑块巨噬细胞源性泡沫细胞及淋巴细胞及内皮细胞性泡沫细胞及淋巴细胞及内皮细胞表达表达ACEACE蛋白明显增多；蛋白明显增多； 非非ACEAC