退行性疾病的药物治疗2复习进程

1、退行性疾病的药物治疗退行性疾病的药物治疗22 抗帕金森氏病药抗帕金森氏病药 （Parkinsons disease, PD) n慢性进行性运动障碍，属锥体外慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。系疾病。多老年人发病。1817年，年，英国，英国，J Parkinson J Parkinson 首次报首次报道。道。1953年，肯定病变部位在年，肯定病变部位在黑质和纹状体。黑质和纹状体。1960年，发现年，发现与黑质纹状体中与黑质纹状体中DA含量显著降含量显著降低。低。1961年，用年，用L-Dopa治疗取治疗取得良好的效果。得良好的效果。症状症状：骨骼肌张力增高、震颤、：骨骼肌张力增高

2、、震颤、运动迟缓和共济失调。运动迟缓和共济失调。正常病人病变部位及发病机制病变部位及发病机制黑质纹状体黑质纹状体DADA能神经元变性坏死能神经元变性坏死5假说假说1:黑质黑质-纹状体纹状体DA-Ach功能失衡功能失衡 多巴胺多巴胺能神经元发和胆碱能神经元处于平衡之能神经元发和胆碱能神经元处于平衡之中，共同调节运动机能中，共同调节运动机能,前者对脊髓前角运动神前者对脊髓前角运动神经元起经元起抑制作用抑制作用,后者相反后者相反.帕金森氏病患者黑质帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功能减弱。产生帕金森氏病的张力增高的症神经功能减

3、弱。产生帕金森氏病的张力增高的症状状 。 DA Ach DA（5HT、 GABA） 锥体锥体外系外系相互调节、动态平相互调节、动态平衡维持机体正常运衡维持机体正常运动功能动功能DA Ach 锥体外系反应（震颤麻痹）锥体外系反应（震颤麻痹）DA Ach 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病不自主运动，手足徐动症、舞蹈病Ach（包括组胺能神经）（包括组胺能神经）（）（+）与接触一种甲苯四氢吡定（与接触一种甲苯四氢吡定（MPTPMPTP）物）物质有关，该物质是有机合成中一种常质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。用的化学原料。MPTPMPP+（神经毒性）（神经毒性） 致致DA神经变性坏死神经变性坏

4、死MAO-B DA氧化代谢过程中产生过氧化氢（氧化代谢过程中产生过氧化氢（H2O2），），需通过需通过过氧化氢酶过氧化氢酶和和过氧化物酶过氧化物酶来清除，随着来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（减少（PD病人此二酶更少），病人此二酶更少），DA氧化代谢过程氧化代谢过程中产生的中产生的H2O2和和O2在黑质部位在黑质部位Fe+1催化下生成催化下生成O2-和和OH自由基，导致自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。化变性坏死。PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。增加。假说假说

5、2 :氧化自由基学说氧化自由基学说 DAO2-，OH 加重震颤麻痹症状加重震颤麻痹症状MAO-B9拟多巴胺类药拟多巴胺类药增加增加DA能神经的功能能神经的功能胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药降低乙酰胆碱的作用降低乙酰胆碱的作用治疗原则：治疗原则：http:/ 1（100mg100mg：10mg10mg）复方苄丝肼（美多巴，复方苄丝肼（美多巴，MadoparMadopar）：）：左旋多巴：苄丝肼左旋多巴：苄丝肼=41=41（100mg25mg100mg25mg）1 1 胃肠反应胃肠反应 80% 80% 最常见最常见, ,消化性溃疡慎用消化性溃疡慎用。多潘立酮多潘立酮2 2 心血管反应心血管反应 30

6、%30%可出现体位性低血压可出现体位性低血压，心心律失常律失常。 -早期外周早期外周DADA禁用维生素禁用维生素B6，是多巴脱羧酶的一种辅基，外，是多巴脱羧酶的一种辅基，外周周DA生成增多，副作用增强生成增多，副作用增强161. AADC抑制药：抑制药：卡比多巴（卡比多巴（甲基多巴肼）甲基多巴肼）不能透过血脑屏障，抑外周不能透过血脑屏障，抑外周AADC 。2. MAO-B选择性抑制药选择性抑制药: 司来吉米（丙炔苯丙司来吉米（丙炔苯丙氨）：对肠道氨）：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，无作用，能迅速进入脑内，抑制抑制DA降解。降解。 3. COMT抑制药：抑制药：硝替卡朋：抑制硝替卡朋：

7、抑制COMT，抑，抑制制L-dopa的降解。的降解。 4. 多巴胺受体激动药：多巴胺受体激动药：溴隐停、利舒脲。溴隐停、利舒脲。L-Dopa增效药增效药17卡比多巴卡比多巴（cabidopa,-甲基多巴肼）甲基多巴肼）1、单独应用基本上无药理作用；、单独应用基本上无药理作用；2、抑制外周多巴脱羧酶，且不易通过、抑制外周多巴脱羧酶，且不易通过BBB左左旋多巴在外周生成旋多巴在外周生成DA减少，进入脑内浓度升高减少，进入脑内浓度升高疗效增加，副作用减少；疗效增加，副作用减少；3、临床上和左旋多巴配合应用。、临床上和左旋多巴配合应用。 为为特异性特异性MAO-BI，MAO参与参与DA的降解。的降解。

8、（1）抑制）抑制DA降解，增强脑内降解，增强脑内DA功能。功能。（2）保护黑质）保护黑质DA神经元，延缓神经元，延缓PD的发展。的发展。 脑内脑内DA在在MAO-B氧化下产生自由基，导致氧化下产生自由基，导致神经元变性和神经元变性和PD病发生。抗氧化剂作用。病发生。抗氧化剂作用。早期应用早期应用与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的使左旋多巴的“开关开关”现象消失。现象消失。n半合成的麦角生物碱。半合成的麦角生物碱。为为D D2 2类受体类受体( (含含D D2 2、D D3 3、D D4 4) )强激动药，对强激动药，对D D1 1类

9、受体类受体( (含含D D1 1、D D5 5) )具有部分拮抗作具有部分拮抗作用用。n大剂量对黑质大剂量对黑质-纹状体多巴受体有较强的激动作用纹状体多巴受体有较强的激动作用，治疗治疗帕金森氏病；帕金森氏病；与与L-DOPAL-DOPA合用治疗合用治疗PDPD能减少症状能减少症状波动。波动。n小剂量兴奋结节小剂量兴奋结节-漏斗部的多巴胺受体漏斗部的多巴胺受体，抑制催乳抑制催乳素和生长激素的释放素和生长激素的释放，治疗，治疗泌乳泌乳闭经综合症闭经综合症或肢端或肢端肥大症。哺乳期妇女慎用。肥大症。哺乳期妇女慎用。多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药金刚烷胺金刚烷胺中枢抗胆碱作用较强中枢抗胆碱作用较强,

10、 ,而外周抗胆碱作用约为阿而外周抗胆碱作用约为阿托品的托品的1/10-1/2.1/10-1/2.不良反应不良反应 较阿托品少。较阿托品少。2 2 疗效比左旋多巴和金刚烷胺差疗效比左旋多巴和金刚烷胺差, ,可能加重痴呆。可能加重痴呆。（1 1）轻症。对震颤、流涎作用明显。）轻症。对震颤、流涎作用明显。（2 2）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。（3 3）对抗精神病药引起的震颤麻痹）对抗精神病药引起的震颤麻痹( (锥体外系反锥体外系反应应) )有效。有效。3.3.外周副作用小，窄角型青光眼、前列腺肥大慎外周副作用小，窄角型青光眼、前列腺肥大慎用。用。

11、苯海索苯海索(安坦安坦)老年痴呆症可分为四种类型：老年痴呆症可分为四种类型：n早老性痴呆，又称阿尔茨海默症早老性痴呆，又称阿尔茨海默症（ Alzheimer Alzheimers sisease,ADs sisease,AD）70%70%n血管性痴呆（血管性痴呆（V VaDaD） n混合型痴呆（混合型痴呆（ADAD与与V VaDaD兼有）兼有） n其它（由脑外伤、中毒、维生素其它（由脑外伤、中毒、维生素B B缺乏，帕缺乏，帕金森病，慢性病毒性脑炎，脑积水等引起）金森病，慢性病毒性脑炎，脑积水等引起） 组织学变化特征：组织学变化特征：神经纤维缠结及选神经纤维缠结及选择性神经元死亡择性神经元死亡

12、，细胞外，细胞外 淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（A）认知和记忆的解剖学基础：认知和记忆的解剖学基础：脑萎缩，海马和脑萎缩，海马和前脑基底部神经元脱失前脑基底部神经元脱失认知和记忆的功能基础：认知和记忆的功能基础：胆碱能神经功能异胆碱能神经功能异常常 ：兴奋传递障碍；：兴奋传递障碍；脑内脑内Ach，CHAT，乙酰，乙酰胆碱酯酶胆碱酯酶；胆；胆碱受体变性，碱受体变性，神经元数目减少。神经元数目减少。治疗以改善症状为主：治疗以改善症状为主： 胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 改善脑微循环药、钙拮抗剂改善脑微循环药、钙拮抗剂 细胞淀粉样蛋白前体（细胞淀粉样蛋白前体（APP）加工后的正

13、常加工后的正常产物，在中枢神经系统所有细胞均可合成和分泌，产物，在中枢神经系统所有细胞均可合成和分泌，因此因此A的形成、释放和缓慢的沉淀是一个正常的形成、释放和缓慢的沉淀是一个正常的神经老化过程；正常老年人脑组织内，的神经老化过程；正常老年人脑组织内，A形形成时间长（约成时间长（约30年），分布局限，沉淀程度轻，年），分布局限，沉淀程度轻，而在而在AD患者脑组织内，患者脑组织内，A形成迅速，分布广泛形成迅速，分布广泛（大脑皮层、海马、杏仁核、基低前胆碱能神经（大脑皮层、海马、杏仁核、基低前胆碱能神经元等）并在这些组织细胞外大量堆积形成元等）并在这些组织细胞外大量堆积形成Sp表表现出系列神经毒性

14、。现出系列神经毒性。 淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（A） 化学名为四氢氨基吖啶（化学名为四氢氨基吖啶（THATHA） ，由美国，由美国 Warner-LabmWarner-Labmertert公司推出。公司推出。 19931993年年9 9月获得批准。是美国月获得批准。是美国FDAFDA第一个批准第一个批准上市的治疗上市的治疗ADAD药物。药物。19951995年世界范围内销售额达年世界范围内销售额达51005100万美元。万美元。属非选择性属非选择性可逆性可逆性chEchE抑制剂抑制剂。能通过血脑屏障，较长时间。能通过血脑屏障，较长时间滞留在中枢，抑制中枢滞留在中枢，抑制中枢chEchE活性，并能

15、增加活性，并能增加AchAch与烟碱受体结与烟碱受体结合等，连续给药三个月，能改善合等，连续给药三个月，能改善ADAD病人认知能力，定向能力，病人认知能力，定向能力，经多中心临床研究，对轻、中度的患者疗效较好，因有较严经多中心临床研究，对轻、中度的患者疗效较好，因有较严重的肝脏毒性，限制了它的临床应用。重的肝脏毒性，限制了它的临床应用。 近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种克林分子，研制成一种THATHA的双体衍生物（基于结构的药物的双体衍生物（基于结构的药物设计），抑制能力比他克林强设计），抑制能力比他克林强10

16、001000倍，选择性更高。推测毒倍，选择性更高。推测毒性可显著降低。性可显著降低。胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂他克林（他克林（tacrimetacrime） 日本卫材公司开发，日本卫材公司开发，1996年年11月被美国月被美国FDA批准批准，与美国，与美国pfizer公司合作推销。是公司合作推销。是FDA批准批准的的第二个用于治疗第二个用于治疗AD药物，与他克林相比，具有更药物，与他克林相比，具有更好的好的选择性选择性和专属性，和专属性，抑制中枢抑制中枢chE作用强作用强，半衰半衰期长，耐受性好，肝脏毒性较小期长，耐受性好，肝脏毒性较小，可改善轻度，可改善轻度AD病人的认知能力和日常生活能力

17、。初始剂量病人的认知能力和日常生活能力。初始剂量500mg/日，日，4-6周后逐渐增加到周后逐渐增加到10mg/日日。没有肝脏毒性，每天用药没有肝脏毒性，每天用药1次。（次。（ 他克林他克林4次）次）胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂多萘哌齐（多萘哌齐（donepezildonepezil）又名又名ariceptaricept、E E20202020 是从中草药蛇足石杉是从中草药蛇足石杉(千层塔）中分离出来的生物碱。千层塔）中分离出来的生物碱。 军事医学科学院毒物药物研究所研制，竹林安特制军事医学科学院毒物药物研究所研制，竹林安特制药有限公司生产的石杉碱甲片（药有限公司生产的石杉碱甲片（哈伯因哈伯因

18、），），1994年批准年批准生产。生产。中科院上海药物所中科院上海药物所研制，上海医科大学红旗制药研制，上海医科大学红旗制药厂生产的又名厂生产的又名双益平双益平，1996年获得二类新药批准。年获得二类新药批准。 属可逆性属可逆性强效强效chE抑制剂抑制剂。口服生物利用度高，作。口服生物利用度高，作用持续时间长，中性用持续时间长，中性chE抑制作用是他克林的抑制作用是他克林的180倍，倍，对记忆障碍有确切的改善作用（有效率对记忆障碍有确切的改善作用（有效率60.8%）未见明）未见明显毒性作用。显毒性作用。石杉碱甲（Huperzime）胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂M M1 1受体激动剂受体激动剂 通常通常ACHEACHE抑制剂只适用于轻、中度患者，抑制剂只适用于轻、中