新药药理毒理注册申请技术要求以及相应问题

1、 新药药理毒理注册申请技术要求以及相应问题 一、概述 二、药理毒理申报要点与问题 三、小结 主要内容 一、概述 二、药理毒理申报要点与问题 三、小结 主要内容 药理毒理是药学、临床研究的桥梁药理毒理与立题 为立题提供必要的前期参考数据药理毒理与药学 建立在药学研究基础上 药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控标准、稳定性等 为立题提供必要的前期参数 - 开发XXX（R异构体） 补充: 选择R构型开发的依据？ R和S构型的差异？ 说明本品构型选择的合理性 例 为药学研究提供生物学支持 药学研究 发现2个主要杂质 - 结构有无文献报道? - 遗传毒性 ? - 限度制定依据? 结

2、论:补充提供毒理学研究 例 药理毒理与临床 药理毒理研究为临床研究提供必要参数 - 为临床研究提供安全、有效依据 - 可依临床需要，随时配合进行研究 评价新药的安全、有效最终在临床 为临床方案设计提供参数人初始剂量计算 - 根据动物的NOAEL,换算人体等效剂量 无毒性反应剂量- no observed adverse effect level -NOAEL再通过安全系数（SF）换算出人体最大推荐起始剂量 - 需结合动物毒性、药动学特点及其他已有的参数和经验进行具体分析。 例 新药评价的核心 毒 理 学 药 理 学 药 学 （临床安全性） （临床药理学） 安全有效质量可控 有效或高于有效 是否

3、有效 吸收 剂量对主要生理 为何有效 分布 系统的影响 （作用机制） 代谢、排泄 其它药理作用 量效关系 体内变化规律 发现新用途 时效关系 优选给药方案 毒理研究参考 作用机理 临床合理用药 毒理研究参考 药理毒理研究 药理学一般/安全药理学 主要药效学 药代动力学 - 单次给药 重复给药 致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考、预测潜在毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全 毒理学局部用药毒性全身用药毒性急性毒性长期毒性特殊毒性目的 一、概述 二、药理毒理申报要点

4、与问题 三、小结 主要内容 药理毒理研究申报资料项目 药理毒理研究资料综述。主要药效学试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资料及文献资料。动物药代动力学试验资料及文献资料。急性毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。致突变试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。致癌试验资料及文献资料。依赖性试验资料及文献资料。免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。 讨论重点（中、化

5、药） 创新药 复方制剂 新剂型（普通/特殊） （中药、化药） 药理毒理研究案例 侧重问题的分析 问 题 -1资料不足以支持审评要求 - 资料的完整性 基本的试验项目 针对品种的特殊项目 - 药理毒理申报资料完整性申报含与已知潜在药物依赖性类似的结构/成分：如吗啡、罂粟壳 遗漏了立项或依赖性试验 -退审：重新立项 -依赖性试验 预计试验周期超过补充时限- 退审？ 例 - 药理毒理申报资料完整性关注：与已上市药属同类结构/成分 近期在临床发现潜在毒性申报前未注意新发现ADR -补充免疫毒性试验资料或文献 -不进行试验的充分理由？例 - 药理毒理申报资料完整性 例如 结构/药材 - 光毒性 - 光毒

6、性试验？ 例如 结构：肾毒性 长期毒性- 针对指标？ 例 问 题-2资料不足以支持有效性评价 - 有效性支持力度不够 药效试验针对性差 药效试验模型不充分 药理活性差 问题 -3 资料不足以支持安全性评价 - 试验周期不够 - 遗漏重要指标 - 不可接受的毒性 - 安全范围窄 不同类型新药关注点不同研发思路需根据情况调整中药、天然药物 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 化学药品 1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；创新药 药理毒理研究申报资料项目 药理毒理研究资料综述。+主要药效学试验资料及文献资料。+一般药

7、理研究的试验资料及文献资料。+动物药代动力学试验资料及文献资料。+急性毒性试验资料及文献资料。+长期毒性试验资料及文献资料。+致突变试验资料及文献资料。+生殖毒性试验资料及文献资料。+致癌试验资料及文献资料。+过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。依赖性试验资料及文献资料。免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。 创新药 附件1： 中药、天然药物 - 如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有

8、效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。附件2：化学药品：未在国内外上市销售的药品一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。 创新药 中1类/ 化药1.1 类 药理毒理要求与案例分析 不可预知性大- 风险 创新药 关 注创新药(新结构/新成分、老结构改造、新机制、新疗效)前景预测阶段性的方案设计研讨阶段性的试验结果研讨及时调整研发计划 一类创新药 讨论内容: 长毒方案 问题： 药效与适应证: 几种？ 药效与长毒: 剂量、周期？ 用药人群与动物: 儿童/成人？例 创新药 评价基本点疗效：与已上市的药物比较有特点 可作为临床治疗的新选择毒性：针对疾

9、病是可接受的毒性 与同类药比无明显不可接受毒性 改造后的毒性不高于原结构毒性 创新药研发问题药效：动物试验不充分 关键试验遗漏毒性：试验设计忽略其他因素考虑 试验设计问题 - 剂量设计 - 试验周期 - 毒性反应、靶器官 新颖性：新作用机制适应证：治疗2型糖尿病和血脂紊乱。试验：药效：预防性给药 治疗给药的支持力度？评价：降血脂为主？ 降糖为主？ 例 - 立题？ 临床定位 XXX注射液 1类 1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍。2.急性颅脑损伤。动物药效：药效作用较弱 给药组死亡率 模型组远期效果：缺乏药效试验适应证特征：急症及其治则作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？ 例 - 立题？

10、 疗效预测适应证：治疗绝经后骨质疏松症药效学试验：预防给药 维A酸/糖皮质激素模型 补充：去卵巢大鼠模型 高转换型骨质疏松模型结论：去卵模型动物治疗性试验周期较长 - 退审 例- 关键试验模型 适应证：治疗肺癌药效：试验结果：抗肿瘤活性？ 关键模型-裸鼠移植瘤？作用机制：不明确 结论：现有试验资料不支持进行临床研究例- 关键试验模型 适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）药效不支持治疗肠易激综合征的有效性- 补充 对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响对豚鼠离体回肠收缩的影响对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响与5HT3、5HT4、M1等受体关系的相关试验。例- 关键试验模型 适应证：治疗肝癌 药

11、效学：移植性S180肉瘤模型：40% 裸鼠肝癌移植瘤模型：30% 生命延长率：28% 定位：肝癌治疗？ 辅助治疗？ 指标改善？ 例- 有效性的支持力度 XXX - 治疗慢性肝炎长毒（大鼠和犬） - 剂量： 药效有效剂量 - 周期：3个月 - 指标：不全面 - 毒性剂量、靶器官：未发现结论- 重新进行长毒 - 安全性的支持力度 例 一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制急毒：注射中见抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在5min内长毒：大鼠安全范围 2倍 犬为倍（烦躁、肢体强直、惊厥）生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加 治疗心血管疾病？例- 综合评价的支持力度 抗肿

12、瘤药效与中毒剂量接近：2倍毒性：死亡快 - CNS毒性 - 严重肺水肿和出血 - 严重的局部刺激性例- 综合评价的支持力度 适应证：类风湿性关节炎 药效剂量： 5、10、20 mg/kg （）毒性高剂量： - 80 mg/kg ：ALT、AST升高（） 肝组织病理异常 - 40 mg/kg ：ALT、AST升高（） - 10 mg/kg：安全剂量 例- 综合评价的支持力度 复方制剂 中药、天然药物 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 化学药品 1.未在国内外上市销售的药品 （5）新的复方制剂 复方制剂 评价基本点疗效：相辅相成（相加、协同、互补）毒性：低于/不高于各单药毒性 不增加

13、新的毒性用药：提高顺应性 复方制剂研究关注单药背景调研 （药物特点和相互作用、PK、毒性）预测组方的优/劣严谨的拆方试验方案充分的数据支持 复方制剂研发主要问题 - 组方依据不充分 - 拆方试验不规范 - 综合评价不支持 中药、天然药物复方制剂 中药注册分类6 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 药理: 药效 毒理: 一般药理、急毒、长毒 附件1： （9）资料项目26生殖毒性试验资料及文献资料：用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及遗传毒性试验阳性或有细胞毒作用等的新药），应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料。 （10

14、）对于“注册分类6”未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂按照不同类别的要求应提供资料为：中药复方制剂，根据处方来源和组成、功能主治、制备工艺等可减免部分试验资料，具体要求另行规定； 天然药物复方制剂应当提供多组份药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料；处方中如果含有无法定标准的药用物质，还应当参照相应注册分类中的要求提供相关的申报资料； 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂中的药用物质必需具有法定标准，申报临床时应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较性研究试验资料及文献资料，以及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料 6(1) 类药理

15、毒理试验要求古代经典名方主治为证候 主治为病证结合 主要药效 免(目录待定) 充分的临床资料支持 工艺、用法用量与既往临床基本一致 证的模型 与功能主治相关的药效 证的模型/疾病模型 与功能（药理作用） 相关的药效毒性试验 急毒、长毒 急毒、长毒 急毒、长毒 当1种动物毒性明显；含毒性药材；含无法定标准药材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需进行第2种动物（非啮齿） *制剂安全性 (视具体剂型要求) 6(2)类试验要求药效一般药理急毒长毒 多组份药效、毒理相互影响的试验 拆方研究 (理论依据、作用机制、药代等）无法定标准的药用物质，参照相应注册分类要求提供相关申报资料急毒、长毒：2 种动物 *制剂

16、安全性 (视具体剂型要求) 6(2) 类药理毒理试验要求 6(3)类试验要求药效一般药理急毒长毒 药用物质必需具有法定标准化药必须被国家药品标准收载药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补）的比较研究-拆方试验2种动物：急毒、长毒相互作用研究中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料-药代研究*制剂安全性 (视具体剂型要求) 6(3) 类药理毒理试验要求 XXX 膏 祛腐生肌临床：中医药基础 ？处方：祛腐生肌药味？试验基础高温后麻油具祛腐生肌作用？-未与单用麻油对比 未进行相关研究，有效依据不足 中医药理论基础 XXX 丸 功能主治：心脏病（心跳、气喘）之缓和作用，心悸亢进，痉挛，发颤，眩晕

17、，腹痛，惊风，虚汗功能主治：宽泛药效：针对性不强 - 资料多为科普性描述丸剂- 时效关系？ 功能主治宽泛 治疗脑卒中组方：银杏叶+中药材药效：与单用银杏叶制剂比较无明显优势 拆方研究 组方合理性？- 处方组成 - 各组分比例 组方立题依据中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 抗炎镇痛+激素+利尿+中药 针对肿瘤晚期的症状 - 临床定位 ？ - 适用人群 ？ 组方立题依据 治疗过敏性鼻炎问题：镇痛、抗菌和抗病毒试验 - 抗过敏试验？ 抗炎试验？药效：- 剂量：量效/时效关系？- 溶媒： 75%乙醇- 溶媒对照？- 阳性对照药：选择理由？ 动物模型选择 XXX适应证：抗菌、止咳问题：体内药效学

18、： 抑菌的ED50值无临床参考意义 止咳仅1项试验，依据不足结论：体内药效学试验项目少 动物模型选择适应证：治疗皮肤损伤 解毒、消肿、止痛、收敛生肌药效学：皮肤损伤模型创面愈合结论：不足以证明其目标设定 1) 抑菌作用 2) 对毛细血管的通透性; 3) 抗渗出作用; 4) 创面组织含水量测定 动物模型选择 治疗急性肝炎、慢性肝炎 药效： - 处方分析：改善指标作用 - 模型：慢性肝炎？ - 评价指标：急、慢性肝炎的异同问题:针对治疗/改善指标？ 目标确认 - 药效择优 试验针对性 治疗高血压 问题： 药效试验：模型不全面 - 肾性/实验性高血压 动物试验分组少 动物数量不足 结论：申报资料不支

19、持有效性 有效性支持 XXX 胶囊 脑栓塞后遗症 长毒： - 周期：3个月试验 - 剂量：同药效，未找到毒性剂量、靶器官 补充： 6个月长毒，注意剂量设计 安全性支持 治疗肾炎处方：含雷公藤漏项：生殖毒性试验补充：- 申请临床可先提供段生殖毒性- 临床试验期间完成、段 安全性支持 XXX 喷雾剂长毒：设计不合理，给药浓度 临床 高剂量组:与药效浓度相当给药次数: 临床给药次数结果:有一定局部毒性（鼻纤毛损伤）、全身某些指标异常 提高给药浓度及频率后毒性？结论：长毒结果未能充分暴露毒性（特别是局部毒性），不支持进行临床试验。 安全性支持 XXX 胶囊 适应证：抗高血压药效：模型少，犬的试验2个剂

20、量组 且动物数少一般药理： 动物数、组别:不符合要求 剂量：利 综合评价 化药复方制剂 化药15类16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影 响的试验资料及文献资料。 + 20、长期毒性试验资料及文献资料。+ 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺

21、激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。附件2： 8.属注册分类1的，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。 12.属注册分类1中“新的复方制剂”，一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料项目27。 13.属注册分类1中“新的复方制剂”，如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项目2325。 复方XXX片 A药+B药目的：B药减少A药的胃肠道ADR问题：B药胃肠道保护作用？ - 尚缺乏充分的试验 - 临床使用基础 立题依据 XXX注射液 仿国外

22、的复方制剂 国外 国内 A 1.0g X 4 0.15-0.25g X 4 B 20g ？关注：国内外临床应用情况分析？国外剂量在中国人使用的安全性？ 立题依据 复方XXXX凝胶 A药+B药 - A药: 治疗尖锐湿疣 - B药: 局部麻醉药降低A局部刺激和疼痛药动学: A、B 不一致 根据药代应先B药止痛再涂A药 - 固定组方优于两药序贯疗法？资料不完整：局部应用A药后疼痛发生开始时间、 持续时间？B 药局部止痛起效时间、持续时间？ 两单方相互影响、配比选择？ 完整和破损皮肤的药代？ 临床必要性 复方烧伤膏 拟用于烧伤创面和慢性溃疡创面愈合（糖尿病、褥疮、静脉性溃疡） A药（黏液溶解剂）：未见

23、用于拟适应证 B药（局部麻醉/心血管药）： 非常规烧伤用药 深度烧伤疼痛使用的必要性？ 开放性创面使用过量的安全性？ 如无前人使用经验时，注重基础研究的支持有效性？ 药效模型- 烧伤程度、面积？ 动物模型- 尽量用公认与临床接近的长毒：为单次划痕，完整皮肤的评价意义？试验针对性 复方XXX软膏 国外：A XXX磷酸酯 + B国内：A 盐酸XXX+ BA药国内外两者结构、理化性质不同 通常磷酸酯在溶解度、亲脂性、渗透性等优于盐酸盐。资料：复方体内药效、药代比较？皮肤外用制剂：用盐酸盐药物的依据？临床：治疗痤疮，从适应证特点、剂型角度分析，通常凝胶剂优于软膏剂，本剂型选择依据？试验针对性 中药、天

24、然药物 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 化学药品 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。新剂型 药物剂型 临床使用的最终产品 剂型选择服务于临床 有效性、安全性、顺应性 采用新技术：提高质量、安全 与原剂型比：明显的临床优势 建立在充分科学试验的基础上 剂型研发着眼点 充分的立题依据 关注 与原剂型比有明显的药学优势理化优势 溶解度、稳定性采用新技术 提高药品质量 降低生产成本 立题成立 ？ 与原剂型比有明显的临床优势- 疾病需求 危及生命的急症：迅速起效 大出血、休克、中毒 - 原剂型不能满足临床需求 安全问题 生物利用度低 起效慢- 临床顺应性不佳 立

25、题成立 ？ 原则 能口服不注射 能肌注不静脉 能外用不体内 能单次不多次 新剂型评价要点疗效：提高/不低于原剂型毒性：低于/不高于原剂型毒性 不增加新的毒性用药：提高顺应性 新剂型（普通/特殊）研发问题分析 - 未关注剂型与临床的相关性 - 未侧重与上市产品比较研究 - 结果未充分体现目标的设定 - 忽视改剂型目的、优势评价 中药、天然药物新剂型中药8类 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂 药理: 药效 毒理: 急毒、长毒 如毒性明显改变 - 考虑其他试验？ 附件1： （9）资料项目26生殖毒性试验资料及文献资料：用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能

26、障碍药、促精子生成药、保胎药以及遗传毒性试验阳性或有细胞毒作用等的新药），应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料。 （11）对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。 原剂型部颁标准 处方量、制法、制成总量不明确CP2005收载的无处方量提供了处方量的完整原剂型标准 无出处及相关证明 关于中成药品种国家秘密技术项目监管有关事宜的通知（国食药监注2006524号），在其保密期限内，停止审批该品种的已有国家标准药品注册申请、改变剂型或改变给药途径注册

27、申请（秘密技术持有单位除外） 背景调研 外用剂型 抗炎镇痛处方含有生川乌、生草乌 改剂型的考虑 - 处方再评价 - 利弊权衡：针对适应证、功能主治 - 安全性研究 提供充分的研究资料 - 新剂型与原剂型比较？ 皮肤过敏、长期毒性（局部刺激） 改剂型的再评价 XXX散 - 工艺无质的改变- 减免？ 处方含朱砂（HgS）儿科用药关注：器官发育、代谢、排泄 关注历史：安全评价的科学性？ 详细的试验数据？ 改剂型的再评价 XXX注射液急毒：出现动物死亡长毒 - 高剂量：体重明显降低，多个脏器系数、血液学及血液生化指标改变，组织病理学见肾小管蛋白管型 问题：未设立原剂型对照 -变化与药物的关联？ 工艺：

28、应用了大孔吸附树脂，与原剂量传统工艺比较发生了较大改变- 毒性增加 ？ 试验对比优势 片剂- 滴丸 期望起效迅速 提高生物利用度 未提供： 药代（多组分） 未提供证据：药效起效快、作用强 长毒：3个月 - 未找到毒性剂量/靶器官 剂量设计低 试验对比优势 片剂滴丸剂 片剂：1片/次 滴丸：12丸/次补充：BE试验- 生物等效 问题： - 体积增加 - 临床服用顺应性？ - 服用剂量准确性 改剂型的优势？ 剂型优势 化学药物新剂型 新剂型（普通/特殊）化药 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 16、药理毒理研究资料综述。+ 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 -根据

29、情况（缓、控释制剂）局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。附件2： 18.对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。大多数改剂型品种不要求动物试验中国药典二部附录I“制剂通则”中规定“分散片中的药物应是难溶性的” 。硫酸XXX 分散片：本品在水中易溶，不适合设计为分散片。且现有研究未能证明本品和其片剂相比在质量、安全性和临床应用等有改善或存在优势复方制剂：A药在水中溶解、B药在水中微溶，本品剂型设计为分散片欠合理。且本品的

30、分散片与普通片、胶囊比较没有临床优势 背景调研 中国药典2010年版二部附录I“制剂通则”规定“泡腾片中的药物应是易溶性的”。硝酸XXX泡腾片 硝酸XXX在水中不溶，不适合设计为泡腾片 背景调研 XXX 滴丸目的：避免片剂生物利用度低 服用不便、起效慢文献：药动学- 片剂口服吸收迅速，与口服溶液剂比，相对生物利用度为95%-99%。结论：本品剂型选择缺乏充分依据。 背景调研 XXX 分散片 - 立题目的:提高生物利用度 - 人体生物等效性试验 本品与原片剂生物等效 现结果不支持立题假设 如预先：动物试验?必要的预试验 头孢类缓释片此为时间依赖型，体内抗菌效果与TMIC相关 犬：比较单次药代：C

31、max较普通制剂降低明显，维持TMIC的时间相对较短，缓释制剂优势？药代：缓释，1次/日与普通制剂，2次/日比较？不清楚TMIC数据是否具优势。Cmax较普通制剂降低明显，可能影响细菌耐药变异和抗生素后效应，相应研究？依从性：人体消除半衰期较长，普通制剂每次两次给药，依从性较好，开发缓释制剂意义？ 试验对比优势 XXX 缓释片 抗感染药规格和日用量明显低于普通制剂 药代： 与普通制剂比：有缓释特性 Cmax低文献：无峰浓度与有效浓度的相关性？药效比较：未提供- 体内有效性？ 试验对比优势 抗生素咀嚼片 国外：胶囊、干混悬剂 国内：剂型创新 生物等效性研究： - 血药浓度不稳定：吸收波动大 - 影响疗效和安全？ - 滥用的可能（耐药）？ - 顺应性：味苦？风险考虑 片 口崩片特点: 口腔内快速崩解溶出度: 较快药物类型: 细胞毒类风险考虑 - 可能部分经口腔粘膜吸收 - 口腔大量增殖细胞 对正常细胞杀伤作用？相对普通片的毒性