医学免疫学：10 B细胞及其介导的体液免疫应答 上

1、B细胞及其介导的体液免疫应答 B细胞的表面分子及其作用 BCR多样性产生的机制 B细胞的分化发育 B细胞亚群 B细胞的功能 B细胞介导的体液免疫应答B细胞的表面分子及其作用B细胞表面分子1、B细胞抗原受体(BCR)复合物2、B细胞共受体3、协同刺激分子BCR复合物 mIg：识别和结合抗原 Iga/Igb异源二聚体：传递抗原刺激信号 mIgB细胞的特征性表面标志 单体形式存在，浆细胞不表达。成熟B细胞 的BCR主要是mIgM和mIgD。 结合特异性抗原 不具备传导活化信号的功能 Ig /Ig （CD79a/CD79b） 异源二聚体 不识别抗原 胞内均有ITAM,传导特异性抗原和BCR结合 所产生

2、的信号B细胞共受体CD19/CD21/CD81多分子活化共受体 CD19: 传递活化信号 CD21(CR2)：补体受体，结合C3b CD81提高B细胞对抗原刺激的敏感性协同刺激分子 CD40 CD80和CD86 黏附分子Th细胞和B细胞表面的协同刺激分子间相互作用，提供B细胞活化所需的第二信号，以及活化B细胞向T细胞提呈抗原其他表面分子 CD20 CD22 CD32：FcR B细胞的分化发育B细胞成熟场所：骨髓（哺乳动物） 法氏囊（鸟类）B细胞发育的必要条件 骨髓基质细胞表达的细胞因子 黏附分子B细胞发育的主要事件 功能性BCR的表达 自身免疫耐受的形成Ig的结构 淋巴细胞受体多样性（个体水平

3、）最终可达到1015-1018，形成容量庞大的TCR和BCR库，赋予个体几乎是无限的抗原识别和应答能力，保证个体在多变环境中能和外来抗原（病原体）发生有效的免疫应答淋巴细胞抗原受体多样性的生物学意义人BCR重链和轻链的胚系基因结构示意图多拷贝，分隔开的基因片段的形式成簇存在的BCR多样性来自V、(D)、J基因片段发生的重组 BCR 胚系基因中，V区基因由内含子将V,(D), J 基因片段相互隔开，在淋巴细胞分化成熟过程中，要编码完整的功能性的 BCR 多肽链必须在这些成簇存在的基因中选择某些基因片段，在特异性重组酶的作用下重新进行组合，这一过程称为基因重排（ gene rearrangemen

4、t）。重链可变区发生VDJ重排轻链可变区VJ重排。轻链重排过程中，首先优先进行k 链的重排，若k 链重排失败，则随即进行l 链重排The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1987for his discovery of the genetic principle for generation of antibody diversity Susumu Tonegawa 利根川进 1939 这种抗体基因不是作为完整的基因，而是作为片段散布在染色体上遗传给下一代的。利用顺序组合的原理，这些有限的抗体基因片段通过种种组合，形成数量巨大的新的抗体基因。这就是他

5、发现的“抗体多样性生成的遗传规律”理论的核心内容 BCR基因重排机制 主要通过重组酶的作用 重组激活酶：RAG-1和RAG-2 只表达于不成熟阶段的淋巴细胞 特异性识别并切除V, (D), J基因片段两侧的重组信号序列（RSS）的保守序列 末端脱氧核苷酸转移酶（TdT) 其他：如DNA外切酶，DNA合成酶抗原识别受体多样性产生的机制 组合造成的多样性 连接造成的多样性发生于外周淋巴器官中的成熟B细胞，抗原诱导的 体细胞高频突变造成的多样性 B细胞独有的发生于骨髓B细胞发育早期，独立于抗原刺激人Ig多样性产生的机制 多样性机制 Hl k 多胚系基因数（功能性）V403040D2500J645组合

6、多样性 6103 1.2102 2102连接多样性 连接点改变+ 读框移码+N-region +-体细胞高频突变+ V区基因组合多样性 1.9106连接多样性 3107总计 1014骨髓中B细胞的分化发育发育阶段通过Ig重链和轻链基因相继重排和表达来界定的1、祖B细胞（pro-B cells)2、前B细胞 ( pre-B cells)3、未成熟B细胞4、成熟B细胞（初始B细胞， nave B cells)不受抗原影响，称为B细胞分化的非抗原依赖期重链基因轻链基因表面Ig前B细胞不成熟B细胞成熟B细胞祖B细胞B细胞分化发育的阶段祖B细胞：表达Ig/Ig异源二聚体大前B细胞：合成完整的链，表达前B

7、受体小前B细胞：轻链开始重排不成熟B细胞：表达完整IgM，B细胞中枢免疫耐受的形成B细胞的中枢免疫耐受的形成未成熟B细胞结合骨髓中的自身抗原后诱导中枢免疫耐受的机制 克隆清除（clone deletion) 受体编辑：轻链VJ再次重排，改变BCR特异性 无能（anergy） 免疫忽视（Immunological Ignorance)未成熟B细胞的命运受体编辑 大前B细胞 表达 链 表达preB受体 (: 5/Vpre B)未成熟B细胞结合抗原克隆删除中枢免疫耐受输向外周B细胞库 祖B细胞 重链基因 D-J重排 V-DJ重排 小前B细胞 表达 链 轻链基因 V-J重排成熟B细胞mIgM表达 链表

8、达轻链表达 / 链表达轻链mIgMmIgD B细胞亚群根据是否表达CD5 CD5+B-1细胞 占B细胞总数的5%-10%，属于固有免疫细胞 CD5- B-2细胞通常所指的B细胞，分泌抗体，参与体液免疫应答CD5+B-1细胞 分布：腹腔、胸腔、肠道固有层 分子识别：BCR缺乏多样性，主要识别细菌多糖抗原、变性的自身抗原 应答特点：合成低亲和力IgM、多反应性、无Ig类别转换、无免疫记忆；自发分泌针对微生物脂多糖和某些自身抗原的天然抗体 功能：属固有免疫细胞，在免疫应答早期发挥作用性质B-1 细胞B-2 细胞CD5分子表达+-更新方式自我更新骨髓产生自发性 Ig 产生高低特异性多反应性单特异性分泌的 Ig 类型IgM 为主IgG 为主体细胞突变频率低/ 无高针对抗原碳水化合物类蛋白质类定居部位胸腹腔、肠道固有层外周淋巴器官免疫记忆少/无有B-1 细胞与 B-2 细胞的比较 B细胞的功能B细胞的功能 产生抗体介导体液免疫应答 破坏胞外微生物，阻止胞内感染的扩散 提呈可溶性抗原抗体介导的体液免疫应答的效应机制 中和作用 阻断病原体和靶细