asco肺癌领域进展

1、asco肺癌领域进展asco肺癌领域进展第1页声 明本资料为仅用于学术会议或活动专业资料，意在促进医药信息沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容可能含有未在中国同意药品或临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局同意药品说明书。贝伐珠单抗在中国适应症为1：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础化疗适合用于转移性结直肠癌患者治疗。晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌贝伐珠单抗联合以铂类为基础化疗用于不可切除晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者一线治疗。厄洛替尼在中国适应症为2：厄洛替尼单药适合用于表皮生长因子受体（EGFR）基因含有敏感突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCL

2、C）患者治疗，包含一线治疗、维持治疗，或既往接收过最少一次化疗进展后二线及以上治疗。阿来替尼在中国适应症为3：间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者治疗。阿替利珠单抗还未在中国获批用于治疗肺癌 。Entrectinib还未在中国获批用于治疗肺癌。1 贝伐珠单抗注射液说明书. 上海罗氏制药有限企业 -10-152 盐酸厄洛替尼片说明书. 上海罗氏制药有限企业 -07-30.3 盐酸阿来替尼片说明书. 上海罗氏制药有限企业 -8-12.asco肺癌领域进展第2页目 录免疫相关8524：纳武利尤单抗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌8520:新辅助同时放化疗+根治性切除术后帕博利珠

3、单抗辅助治疗8503：LCMC38504: NEOSTAR8512：Atezo同时放化疗治疗局晚期NSCLCII期研究9012： IMpower150亚组分析（肝转移）9013：Keynote189 更新OS及 PS2结果9014：Lung MAP子研究9016： MYSTIC研究抗血管生成治疗相关9002：ECOG-ACRIN 55089000：RELEY9003：COMPASS研究(WJOG5610L)9086：贝伐珠单抗联合奥希替尼II期研究TPS9120：奥希替尼+雷莫芦单抗 vs 奥希替尼单药一线9095：比较IBI305 vs 贝伐珠单抗一线治疗疗效与安全性EGFR TKI相关85

4、07：3个月 vs 2年阿法替尼辅助治疗II期研究8508：EGFR抑制剂辅助治疗中作用9007：TAK-788治疗20外显子9043：中国EGFR20突变晚期NSCLC患者RWD9044：奥希替尼诱导心脏毒性ALK&罕见靶点相关9092：J-ALEX最终PFS9053: ALEX 预后标志物分析（cfDNA）9038：WJOG9516L9026P：ALTA-1L9027：2代ALK抑制剂PD后Brigatinib治疗II期研究TPS 9115: ALTA-2研究设计9070：Entrectinib与克唑替尼ROS1+疗效比较3003：AMG510（ KRASG12C抑制剂） I期临床研究90

5、08：BLU-667（RET抑制剂）I期临床研究SCLC相关8515：Tremelimumab和durvalumab放疗治疗复发性小细胞肺癌(SCLC)asco肺癌领域进展第3页neoadjuvant nivolumab in resectable non-small cell lung cancer: Extended follow-up and molecular markers of responseAbstract 8524 纳武利尤单抗新辅助治疗可切除非小细胞肺癌：扩展随访和治疗应答分子标志物asco肺癌领域进展第4页研究背景可切除非小细胞肺癌(NSCLC)以治愈为治疗目标，但大多数

6、患者仍会发生复发并死于该疾病(新)辅助化疗可使患者5年绝对生存率升高约5%，但与此同时，/级毒性事件发生率也显著升高本研究是首个报道PD-1抑制剂新辅助治疗可切除NSCLC临床试验(NCT02259621)，结果证实该治疗方案安全可行45%可切除肿瘤中可观察到主要病理学缓解(MPR：切除标本中肉眼可见肿瘤细胞10%)，在1例到达病理学完全缓解患者外周血中，可见突变相关、新抗原特异性T细胞扩增此次汇报长久临床随访结果以及纵向分子及免疫应答数据 Joshua E. Reuss , et al. ASCO Abstract 8524.asco肺癌领域进展第5页研究设计单臂、多中心1b/期研究，设置了

7、安全导入期(NCT02259621，n=20)开始筛选；基线PET/CT；治疗前穿刺活检术前第28天术前第14天第0天术后第21-42天随访手术术后访视纳武利尤单抗纳武利尤单抗 Joshua E. Reuss , et al. ASCO Abstract 8524.纳入来自约翰霍普金斯医院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心20例可切除非小细胞肺癌患者术前接收纳武利尤单抗3mg/kg IV治疗，每2周一次，治疗2个疗程首次纳武利尤单抗开始治疗前，进行治疗前肿瘤组织活检每次纳武利尤单抗治疗前、术前、术后2-4周及长久随访过程中抽血进行相关性研究asco肺癌领域进展第6页入排标准和研究终点关键入选标准组织学

8、确诊NSCLC-A期可切除疾病关键排除标准既往发生恶性肿瘤既往进行IO治疗活动性本身免疫性疾病需要类固醇治疗主要终点可行性：与计划手术日期相比，手术延迟T切除时肿瘤负荷%RECIST评定肿瘤负荷%SKT11 E223Rfs*43切除时肿瘤负荷%RECIST评定肿瘤负荷%KRAS G12Casco肺癌领域进展第10页结果分子相关性每条线代表一个独特肿瘤浸润T细胞克隆亚型 Joshua E. Reuss , et al. ASCO Abstract 8524.MPR & 连续无病状态患者(A)和非MPR & 复发患者(B)外周血中肿瘤特异性T细胞分化扩增外周血中T细胞突变频率(%)外周血中T细胞突

9、变频率(%)时间时间仅PBMC克隆其它肿瘤克隆前1肿瘤克隆治疗前第2周第4周0-3个月3-6个月1年+治疗前第2周第4周0-3个月3-6个月6-9个月9-12个月1年+asco肺癌领域进展第11页结果分子相关性纳武利尤单抗 剂量#1散点图上每个点代表一个独特T细胞克隆亚型，其大小与可切除肿瘤床中克隆频率成正比。在每个时间点经历扩增克隆出现在对角线虚线上方，而收缩克隆出现在其下方 Joshua E. Reuss , et al. ASCO Abstract 8524.纳武利尤单抗 剂量#2纳武利尤单抗 剂量#1纳武利尤单抗 剂量#2第2周读取百分比(Log10)第4周读取百分比(Log10)第2

10、周读取百分比(%)第4周读取百分比(%)第63周读取百分比(Log10)治疗前读取百分比(Log10)第2周读取百分比(Log10)第19周读取百分比(Log10)治疗前读取百分比(Log10)第2周读取百分比(Log10)扩增收缩扩增收缩扩增收缩扩增收缩扩增收缩MPR & 连续无病状态患者(A)和非MPR & 复发患者(B)外周血中T细胞动态重塑AB非TIL非前1肿瘤克隆前1肿瘤克隆治疗期间长久随访asco肺癌领域进展第12页研究结论长久不良事件数据深入证实了免疫检验点抑制剂新辅助治疗可切除NSCLC安全性和可行性成熟RFS数据令人鼓舞，即使MPR与RFS改进含有一定相关性，但仍需更大规模试

11、验来评定MPR和RFS之间相关性ctDNA去除与病理学个别缓解(肿瘤负荷降低30)之间相关性表明，ctDNA可作为预测治疗应答潜在生物标志物无病状态下，外周血中肿瘤特异性T细胞扩增并长久维持高水平表明，肿瘤特异性T细胞可作为预测治疗应答和长久监测潜在生物标志物 Joshua E. Reuss , et al. ASCO Abstract 8524.asco肺癌领域进展第13页Phase II, prospective single-arm study of adjuvant pembrolizumab in N2 positive non-small cell lung cancer trea

12、ted with neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy followed by curative resection：preliminary resultsAbstract 8520N2阳性非小细胞肺癌患者接收新辅助同时放化疗+根治性切除术后进行帕博利珠单抗辅助治疗：II期、前瞻性、单臂研究初步结果Myung JuAhn, et al. ASCO Abstract 8520.asco肺癌领域进展第14页研究背景非小细胞肺癌(NSCLC)仍是全球范围内癌症相关死亡最常见原因约10%-15%新诊疗NSCLC为IIIA-N2期多年来同时放化疗(CCRT)手

13、术已经成为局部晚期NSCLC管理趋势，但不幸是，尽管多模式治疗已用于该患者人群，但预后不佳，中位总生存期(OS)仅为25-35个月所以，亟需一个新型治疗模式改进局部晚期NSCLC预后不佳情况近期一项3期研究意在比较CCRT治疗后无疾病进展III期NSCLC患者接收抗程序性死亡配体-1抗体Durvalumab或抚慰剂巩固治疗结果，该研究取得阳性总生存期和无进展生存期结果Myung JuAhn, et al. ASCO Abstract 8520.asco肺癌领域进展第15页研究背景1997-年期间，纳入来自三星医疗中心570例接收新辅助CCRT+手术治疗IIIA(N2)期NSCLC患者5年总生存

14、率和无复发生存率分别为47.1%和29.2%在290例复发患者中，其中25例(8.4%)为局部复发，238例(80.4%)为远处转移，33例同时发生局部复发和远处转移(11.1%)；最常见远处转移部位：肺(35.1%)、脑(22.6%)和骨(19.3%)Myung JuAhn, et al. ASCO Abstract 8520.随访时间(月)累积复发率53.7%57.4%随访时间(月)复发风险率总体复发远处转移局部-不足转移同时发生远处转移和局部转移asco肺癌领域进展第16页研究目标、纳入标准、随访评定及研究终点纳入标准新辅助CCRT+完全切除后6周内入组ECOG PS评分为0或1完成新辅

15、助CCRT治疗患者愿意提供新辅助CCRT前取得组织样本和手术切除样本器官功效正常患者随访评定第1年，每12周评定一次第2年，每16周评定一次第3年，每6个月评定一次之后，每年评定一次研究终点主要终点：无病生存期(DFS)次要终点：OS，不良事件(AEs)，PD-L1表示与疗效(DFS、OS)相关性帕博利珠单抗是一个强效、高选择性、人源化单克隆IgG4同型抗PD-1抗体，能够阻断PD-1与其配体结合，并妨碍T细胞中抑制信号，从而引发细胞毒性T细胞识别肿瘤该研究意在评定患者接收新辅助CCRT+手术后辅助PD-1抑制剂治疗是否能够预防疾病复发，并改进生存预后Myung JuAhn, et al. A

16、SCO Abstract 8520.asco肺癌领域进展第17页研究设计N2阳性非小细胞肺癌患者接收新辅助同时放化疗+根治性切除术后进行帕博利珠单抗辅助治疗Myung JuAhn, et al. ASCO Abstract 8520.新辅助CCRT(化疗药品为紫杉醇/顺铂，每七天一次)局部晚期非小细胞肺癌临床IIIAa-N2期手术辅助治疗帕博利珠单抗mg IV，每3周一次 治疗24个月放疗顺铂25mg/m2，每七天一次紫杉醇50mg/m2，每七天一次放射疗法 44Gy/22Fx，治疗5周试验受试者总数：37例患者预期招募时间：15个月预期每例患者平均治疗时间：24 个月预期研究时间：51个月最

17、终分析：当22例患者发生事件(疾病进展或死亡)时asco肺癌领域进展第18页免疫组化(IHC)检测PD-L1(22C3)表示特点CCRT前样本(n=21)手术切除样本(n=27)PD-L150%1(4.8%)5(18.5%)50%PD-L11%5(23.8%)9(33.3%)PD-L11%15(71.4%)13(48.2%)有配对结果样本N=14CCRT后增加7(50.0%)CCRT后降低2(14.3%)CCRT后没有改变5(35.7%)Myung JuAhn, et al. ASCO Abstract 8520.asco肺癌领域进展第19页研究人群基线人口统计学特征(数据截止日期：.3.31

18、)N=37n(%)年纪中位值(范围)64(39-74)性别男性23(62.2)女性14(37.8)手术类型肺叶切除术34(91.9)双叶切除术2(5.4)全肺切除术1(2.7)cTNM(AJCC第8版)T1aN11(2.7)T1bN26(16.2)T1cN26(16.2)T2aN28(21.6)T2bN27(18.9)T3N29(24.3)ypN分期ypN08(21.6)ypN11(2.7)ypN228(75.7)N=37n(%)ECOG PS137(100.0)组织学分型腺癌27(73.0)鳞状细胞癌10(27.0)EGFR激活突变9(24.3)ALK重排1(2.7)总体RT Gy4400

19、Gy37(100.0)因同意退出而停顿治疗3(8.1)因不良事件而停顿治疗3(8.1)因疾病复发而停顿治疗11(29.7)当前仍在治疗中20(54.1)死亡事件3(8.1)Myung JuAhn, et al. ASCO Abstract 8520.asco肺癌领域进展第20页研究人群现实状况及生存分析正在接收治疗PD不良事件同意退出条形表示无复发生存期，线条表示随访时间Myung JuAhn, et al. ASCO Abstract 8520.死亡事件时间(月)中位随访时间：11.7个月(2.9-16.8)，12个月PFS率为66.1%；中位无病生存期：未到达发生11例PD事件(EGFR激

20、活突变患者n=3，pN2n=9，pN0n=2，腺癌n=8)进展部位：肺(n=2)，脑(n=7)，淋巴结(n=2)，肝(n=2)，骨(n=1)对PD患者手术切除样本进行IHC检测，结果显示：PD-L150%(n=1)， 1%PD-L150%(n=5)， PD-L11%(n=3)，NA(n=2)asco肺癌领域进展第21页研究人群安全性(包含确定、很大可能或可能病例)1或2级3级4级总体瘙痒2(5.4)0(0)0(0)2(5.4)皮疹4(10.8)0(0)0(0)4(10.8)疲劳1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)甲状腺功效亢进2(5.4)0(0)0(0)2(5.4)甲状腺功效减退6(16.

21、2)0(0)0(0)4(10.8)免疫性肝炎0(0)1(2.7)0(0)1(2.7)肺炎5(13.5)0(0)1(2.7)4(10.8)亚临床甲状腺毒症1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)支气管炎1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)厌食症1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)肌痛1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)糖尿病1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)嗜酸性粒细胞增多1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)感觉神经病变1(2.7)0(0)0(0)1(2.7)总体27(73.0)1(2.7)1(2.7)25(78.4)Myung JuAhn, et al. ASCO Abs

22、tract 8520.不良事件病例：R031，3级肝炎；R022，4级肺炎；R006，2级肺炎asco肺癌领域进展第22页结论这是首个证实帕博利珠单抗单药用于IIIA-N2期患者辅助治疗可行性研究截止当前，中位随访时间为11.7个月，54.1%患者仍在接收治疗PD事件多见于pN2患者，最常见复发部位是脑部(63.6%)最终止果将与最新事件一起展现Myung JuAhn, et al. ASCO Abstract 8520.asco肺癌领域进展第23页Neoadjuvant atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC)

23、: Interim analysis and biomarker data from a multicenter study (LCMC3)Abstract 8503 Atezolizumab新辅助治疗可切除非小细胞肺癌(NSCLC) ：一项多中心研究(LCMC3)中期分析及生物标志物数据asco肺癌领域进展第24页研究背景多项小型试验性研究(Forde, et al. NEJM ; Shu, et al. ASCO )已证实，术前免疫检验点抑制剂治疗可能使早期NSCLC患者获益LCMC3是一项II期研究，纳入IB/II/IIIA期或经选择IIIB期、可切除且未接收过治疗NSCLC患者接收at

24、ezolizumab新辅助治疗(计划纳入180例患者)既往该研究中期安全性分析结果(N=37)证实了atezolizumab初步疗效和安全性(Rusch, et al. ASCO )此次将汇报该研究中期疗效分析结果(N=101)；数据截止日期为年9月5日David J. Kwiatkowski, et al. ASCO . Abstract 8053.asco肺癌领域进展第25页LCMC3研究设计主要终点：手术切除时MPR，定义为肉眼可见肿瘤细胞数10%次要终点：无病生存期RECIST v1.1标准评定缓解率OS生物标志物不良事件David J. Kwiatkowski, et al. ASC

25、O . Abstract 8053.MPR：主要病理学缓解，当地评定；PFT：肺功效检测；q3mo：每3个月一次a扩充胸部CT，包含肝脏和肾上腺；b进展和/或复发时NCT02927301筛查新辅助治疗术前术后/监测基线监测(2年)手术生存随访(3年)治疗Atezolizumab(2个周期)SOC化疗可选择Atezolizumab辅助治疗(12个月)评定CT+PET/CT+脑部MRI+PFTCT+PET/CT+脑部MRI+PFTCTaCTq3moa生物样本组织血液组织+血液血液血液+PD时可选择进行组织活检basco肺癌领域进展第26页患者人口统计学和基线特征基线特征安全性人群N=101年纪,

26、中位值(范围), 岁65 (37-83)性别, 男性, n (%)47 (47%)组织学分型, n (%)非鳞状/鳞状66 (65%)/35 (35%)吸烟史, n (%)从不吸烟10 (10%)当前/既往吸烟23 (23%)/68 (68%)初诊时临床分期, n (%)IB11 (11%)IIA/IIB16 (16%)/28 (28%)IIIA/IIIB39 (39%)/7 (7%)基线特征(续)N=101PD-L1 IHC, SP142, n (%)aTC1/2/3或IC1/2/3(阳性)39 (51%)TC0和IC0(阴性)38 (49%)未知24PD-L1 IHC, 22C3, TPS

27、, n (%)50%23 (29%)1%-49%14 (18%)1%43 (54%)未知21EGFR, n (%)阳性/阴性7 (10%)/66 (90%)未知28ALK, n (%)阳性/阴性1 (2%)/45 (98%)未知55David J. Kwiatkowski, et al. ASCO . Abstract 8053.IC, 肿瘤浸润免疫细胞; TC, 肿瘤细胞; TPS, 肿瘤百分比评分. a TC1/2/3或IC1/2/3=TC或IC中PD-L1+1%; TC0和IC0=TC和IC中PD-L1+1%.asco肺癌领域进展第27页中期分析时患者人群分布情况手术时发生疾病进展且未手

28、术或不可手术切除10例患者，均为IIIA期(n=8)或IIIB期(n=2)全部I/II期患者均可进行手术切除安全性人群(N=101)96例(95%)完成2个周期治疗5例(5%)完成1个周期治疗未进行手术，n=11(11%)RECIST评定为疾病进展，n=5退出，n=4其它a，n=2未进行MPR评定bn=6(6%)按计划进行手术治疗n=90(89%)进行MPR评定cn=84(83%)EGFR/ALK+n=7(7%)主要疗效评定人群EGFR/ALK-或未知n=77(76%)计划纳入180例患者安全性人群亚组患者生物标志物数据取决于进行分析时可用数据情况. a 1例患者超声心动图检测失败，1例患者累

29、及肺动脉；b 5例患者不可切除，其中1例不属于NSCLC，1例EGFR+；c 完成手术切除David J. Kwiatkowski, et al. ASCO . Abstract 8053.asco肺癌领域进展第28页按计划进行手术患者病理学缓解情况(n=90)0%至-49%-50%至-89%-90%至-99%-100%(MPR和pCR)性别亚组男性女性吸烟状态当前既往从不RECISTPDSDPR病理学缓解(%)性别RECIST吸烟状态MPR*+病理学缓解定义为肉眼可见肿瘤细胞%，最低-100%；pCR：病理学完全缓解 a 1例EGFR+患者中止手术；*无法评定病理学缓解情况；+EGFR+；+

30、ALK+David J. Kwiatkowski, et al. ASCO . Abstract 8053.按计划进行手术患者(n=90)PR：6(7%)；SD：80(89%)；PD：4(4%)3/8例EGFR/ALK+患者病理学缓解率在40%-50%之间主要疗效评定人群(n=77)MPR：15/77例(19%；95% CI：11%-30%)pCR：4/77例(5%)患者38/77例(49%)患者病理学缓解率50%（MPR）asco肺癌领域进展第29页病理学缓解与肿瘤病变大小改变相关David J. Kwiatkowski, et al. ASCO . Abstract 8053.该分析纳入进

31、行MPR评定而且SLD改变数据可用患者；回归线阴影区域表示平均值置信带SLD：靶病灶最大直径之和；a Spearman相关性系数n=83=0.46aP0.001SLD改变%病理学缓解(%)RECIST组asco肺癌领域进展第30页不论PD-L1表示状态怎样，均可观察到病理学缓解和MPRDavid J. Kwiatkowski, et al. ASCO . Abstract 8053.该分析纳入进行MPR评定而且筛查时有PD-L1 IHC检测结果患者；回归线阴影区域表示平均值置信带a Spearman相关性系数；由来自丹佛卡罗拉多大学Chris Rivard和Fred Hirsch进行PD-L1

32、检测n=68=-0.24aP=0.04经过SP142 TC或IC评定PD-L1状态亚组结果与22C3评定结果相同22C3检测PD-L1水平病理学缓解(%)RECIST组asco肺癌领域进展第31页MPR或病理学缓解与肿瘤突变负荷无关David J. Kwiatkowski, et al. ASCO . Abstract 8053.该分析纳入进行MPR评定而且在筛查或手术时有足够组织进行WES检测患者a Wilcoxon检验； b Spearman相关性系数；数据由布列根和妇女医院Yan Tang提供Log10 TMB评分不一样MPR亚组TMB评分(n=50)P=0.48a否(n=40)是(n=

33、10)主要病理学缓解病理学缓解(%)n=50=-0.16bP=0.27中位(最小值-最大值)TMB=10.3(1.5-46.5)Log10 TMB评分RECIST组asco肺癌领域进展第32页基因突变与MPR无显著相关性David J. Kwiatkowski, et al. ASCO . Abstract 8053.a 全部ALK突变均为单核突变； b 截止年9月5日可用组织；数据由布列根和妇女医院Yan Tang提供筛查时，40例患者外显子组测序数据可用b仅展示了3例患者中出现基因突变突变无/静息状态移码缺失移码插入框内缺失错义突变无义突变剪接位点突变23/40(57.5%)11/40(2

34、7.5%)7/40(17.5%)6/40(15.0%)6/40(15.0%)6/40(15.0%)6/40(15.0%)5/40(12.5%)a5/40(12.5%)5/40(12.5%)5/40(12.5%)4/40(10.0%)4/40(10.0%)4/40(10.0%)4/40(10.0%)4/40(10.0%)4/40(10.0%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)3/40(7.5%)MPR数据丢失否是

35、吸烟状态当前从不既往HIST非鳞癌鳞癌MPR吸烟状态HISTTP53KRASATMEGFRMGAPIK3CASTK11ALKFAT1KEAP1RBM10ARHGAP35CDKN2AMETNF1NSD1SMARCA4APCATF7IPBRAFFGFR3GNASJAK2JAK3KITNOTCH1PDGFRASETD2SMO0 10 20 30 40asco肺癌领域进展第33页不良事件aDavid J. Kwiatkowski, et al. ASCO . Abstract 8053.AST, 天门冬氨酸氨基转移酶; TRAE, 治疗相关不良事件. a 新辅助治疗期间发生AEs. b 2例患者发生5

36、级AE，但与研究治疗无关: 1例手术切除后发生心源性死亡, 1例因疾病进展而死亡. 数据截止日期：年9月5日.不良事件, n (%)安全性人群(N=101)全部AE98 (97%)3-4级29 (29%)5级b2 (2%)TRAEs58 (57%)3级*6 (6%)严重AE30 (30%)造成治疗停顿AE5 (5%)发生率5%TRAEs, n (%)安全性人群(N=101)疲劳20 (20%)注射反应11 (11%)发烧10 (10%)食欲下降8 (8%)AST升高7 (7%)恶心7 (7%)关节痛6 (6%)流感样疾病6 (6%)腹泻5 (5%)3级TRAEs肺炎3 (3%)鼻塞1 (1%)

37、淋巴细胞计数降低1 (1%)贫血1 (1%)asco肺癌领域进展第34页研究结论Atezolizumab单药新辅助治疗耐受性良好，未观察到新安全性问题该大规模多中心试验纳入可切除NSCLC患者，其中46%为IIIA/B期患者，取得了令人鼓舞pCR(5%)和MPR(19%)结果病理学缓解与RECIST标准评定靶病灶监测指标呈中度相关不论PD-L1表示状态怎样，均可观察到MPR中期疗效分析结果已超越了无效边界，该研究将继续招募患者，预计年5月6日可招募到151例患者(计划招募180例)一项评定Atezolizumab联合含铂化疗抚慰剂对照、III期研究正在进行中(IMpower030)David

38、J. Kwiatkowski, et al. ASCO . Abstract 8053.asco肺癌领域进展第35页Neoadjuvant nivolumab (N) or nivolumab plus ipilimumab (NI) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Clinical and correlative results from the NEOSTAR studyAbstract 8504纳武利尤单抗(N)或纳武利尤单抗+Ipilimumab(NI)新辅助治疗可切除非小细胞肺癌(NSCLC)：NEOSTAR研究临

39、床及相关结果asco肺癌领域进展第36页NEOSTAR：免疫检验点抑制剂诱导治疗既往未接收过治疗、适合手术切除、I-IIIA期NSCLCII期研究N=44纳入标准 I-IIIA期(N2单站)NSCLC(AJCC7th)对侧2和/或4淋巴结评定排除N3，适合手术ECOG PS 0-1分层原因疾病分期B组: 纳武利尤单抗 3mg/kg 第1,15,29天+Ipilimumab 1mg/kg第1天D1D15D29D1D15D29手术SOC术后治疗生物标志物评定A组: 纳武利尤单抗 3mg/kg 第1,15,29天CTPET/CT血液 粪便肿瘤未累及肺CT, PET/CT肿瘤(存档/新鲜)血液粪便主要

40、终点：肉眼可见肿瘤10%(MPR)R1:1Tina Cascone, et al. ASCO . Abstract 8504.最终一剂后3-6周内asco肺癌领域进展第37页研究假设和终点首要假设N和/或NI新辅助治疗MPR率，高于历史对照（诱导化疗保守预计为15%）次要假设N和/或NI会诱导免疫缓解（CD8+ TILs），肿瘤缩小（CT），改进某亚集患者结局主要终点N和/或NI新辅助治疗MPR率次要终点毒性、围术期并发症和死亡率、ORR、RFS、OSR0切除率、病理学完全缓解率(pCR) 切除肿瘤中CD8+ TILs水平探索性终点：治疗对血液、组织和粪便中生物标志物调整Tina Cascon

41、e, et al. ASCO . Abstract 8504.asco肺癌领域进展第38页统计设计采取Simons minimax 两阶段设计来检验每一个治疗组MPR率第1阶段：n=15，假如3例MPR，再纳入6例进入第2阶段(n=22：脱落率5%)预先设定疗效终点边界：假如6例MPR，则认为治疗是有前景MPR率为40%时，试验效能为90%；当MPR率为15%时，早期终止概率为0.60，平均样本量为17.4，单边I型错误率为10%Tina Cascone, et al. ASCO . Abstract 8504.asco肺癌领域进展第39页患者入组和分配研究开启：年6月入组完成：年11月数据分

42、析截至日期：年5月8日筛选了53例患者合格性44例合格患者被随机和接收治疗：23例N，21例NI39例接收了根治性手术（22例N，17例NI）1N*：PD（活检时未确认：淋巴结免疫暴发）1NI*：SAE（3级腹泻）5例患者在新辅助治疗后未继续手术治疗（1例N，4例NI）N组：SAE（3级缺氧）和高手术风险（1例）NI组：PD（1例），缺乏可切除性（1例），高手术风险（1例），拒绝手术（1例）9例筛选失败未手术原因Tina Cascone, et al. ASCO . Abstract 8504.*,在试验以外，更多诱导治疗后接收了手术治疗。asco肺癌领域进展第40页患者人口统计学特征及治疗情

43、况总体，n=44N，n=23NI，n=21随机分组时年纪，平均(SD)65.6(8.3)66.1(8.5)65.0(8.3)性别女性28(64%)15(65%)13(62%)种族白种人37(84%)21(91%)16(76%)吸烟状态从不8(18%)5(22%)3(14%)既往/当前36(82%)18(78%)18(86%)疾病分期(AJCC7th)A期8(18%)4(17%)4(19%)B期15(34%)7(30%)8(38%)A期7(16%)2(9%)5(24%)B期5(11%)5(22%)0(0%)A期9(20%)5(22%)4(19%)组织学分型鳞癌17(39%)10(43%)7(33

44、%)腺鳞癌1(2%)0(0%)1(5%)腺癌26(59%)13(57%)13(62%)侵袭性医学分期4343(98%)22(96%)21(100%)总体，n=44N，n=23NI，n=21新辅助治疗已完成41(93%)22(96%)19(90%)未完成3(7%)1(4%)*2(10%)*手术进行手术39(89%)22(96%)17(81%)未手术5(11%)1(4%)4(19%)辅助治疗含铂化疗22(50%)13(57%)9(43%)术后放疗9(20%)3(13%)6(29%)*1剂治疗后发生3级缺氧*1剂治疗后发生3级腹泻；两剂治疗后发生2级肺炎每组都有1例患者接收了试验以外手术至手术中位时

45、间为31天(范围21-87)8例(22%)患者手术被推迟超出42天Tina Cascone, et al. ASCO . Abstract 8504.asco肺癌领域进展第41页主要终点：MPR率，NI到达试验预先设定疗效边界Tina Cascone, et al. ASCO . Abstract 8504.总体ITT切除+未切除患者总体n=44Nn=23NIn=21MPR+pCR11(25%)4(17%)(95%CI: 5%, 39%)7(33%)(95%CI: 15%, 57%)肉眼可见肿瘤=0%(pCR)8(18%)2(9%)6(29%)肉眼可见肿瘤=1-10%3(7%)2(9%)1(5

46、%)试验中可评定切除患者总体n=37Nn=21NIn=16MPR+pCR11(30%)4(19%)7(44%)肉眼可见肿瘤=0% (pCR)8(22%)2(10%)6(38%)肉眼可见肿瘤=1-10%3(8%)2(10%)1(6%)患者数预先设定试验疗效边界：6例MPRs肉眼可见肿瘤细胞%P=0.077中位值(最小-最大) 70(0-100)70202321中位值(最小-最大) 20(0-100)asco肺癌领域进展第42页影像学缓解率(RECIST)Tina Cascone, et al. ASCO . Abstract 8504.缓解情况(RECIST)总体n=44Nn=23NIn=21n

47、(%)n(%)n(%)CR1(2%)0(0%)1(5%)PR8(18%)5(22%)3(14%)SD28(64%)15(65%)13(62%)PD6(14%)3(13%)3(14%)不可评定1(2%)0(0%)1(5%)#ORR(CR+PR)：20%(9/44)各组ORR分别为：N：22%(5/23)NI：19%(4/21)#因为发生TRAE，接收一次NI治疗后情况复杂所以未评定与基线相比，肿瘤大小改变(%)N：可评定患者(n=22*)NI：可评定患者(n=22*)试验期间未进行手术 *因为出现新病灶造成总体展现PD #伴空腔SD，管壁变厚或炎症*#*实体瘤病变1cm(考虑SD)*1例未评定：

48、因为发生TRAE，接收一次NI治疗后情况复杂所以未评定；试验以外接收了手术治疗asco肺癌领域进展第43页RECIST评定疾病缓解与MPR呈正相关Tina Cascone, et al. ASCO . Abstract 8504.MPR非MPRP值RECISTn(%)n(%)CR/PR7(78%)2(22%)10%10%试验期间未接收手术(5例未手术，2例在试验以外接收了手术) *因为出现新病灶造成总体展现PD ；#伴空腔SD，管壁变厚或炎症*#N(n=23)：肉眼可见肿瘤细胞%asco肺癌领域进展第44页ICls新辅助治疗后影像学显著进展，病剪发觉肉芽肿：淋巴结免疫暴发Tina Cascon

49、e, et al. ASCO . Abstract 8504.切除淋巴结中非干酪性肉芽肿肉眼可见肿瘤细胞=0%基线针吸活检：淋巴结中未见肉芽肿基线纳武利尤单抗Ipilimumab新辅助治疗淋巴结免疫暴发(NIF，nodal immune flare)：患者可能在ICIs新辅助治疗后经历显著影像学淋巴结进展，病理检验显示有肉芽肿但无肿瘤假如不能将NIF与疾病进展判别，可能造成潜在根治性手术取消asco肺癌领域进展第45页治疗相关不良事件(TRAEs)、手术并发症及随访Tina Cascone, et al. ASCO . Abstract 8504.1-2级TRAE*N(23)NI(21)nn/

50、23(%)nn/21(%)疲劳835%皮疹痤疮1152%皮疹痤疮626%疲劳733%贫血313%恶心733%低钠血症313%咳嗽629%腹泻29%腹泻629%丙氨酸转氨酶升高29%发冷314%流感样症状29%贫血210%头疼29%呼吸困难210%低镁血症29%甲状腺功效亢进210%瘙痒29%瘙痒210%呕吐210%*参考每例患者发生最高等级TRAE随机分组后中位随访时间：8.4个月A组：随机分组后4.1个月， 1例患者(B)死于固醇类治疗肺炎B组：随机分组后2个月， 1例患者(A)发生PD，并于随机分组后17个月时病逝3-5级TRAEN(23)N(21)nn/23(%)nn/21(%)低镁血症

51、(3级)14%腹泻14%缺氧(3级)*14%低钠血症14%吸入性肺炎(3级)*14%肺炎(5级)*14%手术并发症N(23)NI(21)nn/23(%)nn/21(%)漏气522%漏气314%支气管瘘*29%积脓症*14%吸入性肺炎*14%肺炎*14%*来自同一例患者asco肺癌领域进展第46页基线PD-L1表示升高与影像学及病理学缓解相关基线PD-L1表示%基线PD-L1表示%与肉眼可见肿瘤细胞%关系基线PD-L1表示%与MPR关系基线PD-L1表示%与RECIST评定缓解情况关系P=0.015P=0.015P=0.046肉眼可见肿瘤细胞%基线PD-L1表示%基线PD-L1表示%MPR 非M

52、PRTina Cascone, et al. ASCO . Abstract 8504.asco肺癌领域进展第47页NI与CD3+ TILs升高、CD8+CD103+(TRM)和CD4+CD28+ (TEM)成份增加相关CD3+T细胞%CD3+(%CD45+)%CD8+CD103+%CD4+CD27-CD28+组织驻留记忆性CD8+T细胞效应记忆性CD4+T细胞CD28CD103CD3存活CD8CD27CD3+存活48.1%CD3+存活76.3%CD103+存活38.5%CD103+存活55.6%17%28.8%Tina Cascone, et al. ASCO . Abstract 8504

53、.P=0.021P=0.057P=0.034asco肺癌领域进展第48页NI与手术时肿瘤中T细胞组成多样性及反应性相关Tina Cascone, et al. ASCO . Abstract 8504.手术时肿瘤丰度丰度克隆性丰度克隆性基线血液丰度未累及肺切除肿瘤术前治疗术前治疗术前治疗术前治疗R=0.82P=0.023*未累及肺切除肿瘤多样性多样性反应性反应性asco肺癌领域进展第49页研究结论在ITT人群中，N和NI治疗MPR率分别为17%和33%在手术切除患者中，NI诱导治疗MPR率为44%，到达了试验预先设定边界值(ITT中6例到达MPRs)，在手术切除患者pCRs率为38%观察到：未

54、出现不可预期毒性，未增加围术期并发症/死亡风险淋巴结免疫暴发表现为ICIs新辅助治疗后显著影像学进展，需要在取消潜在根治性手术前进行病理评定NI与T细胞浸润增加、多样性和反应性、以及手术时组织驻留记忆性T细胞增加和效应记忆性T细胞增加相关Tina Cascone, et al. ASCO . Abstract 8504.asco肺癌领域进展第50页Phase II trial combining atezolizumab concurrently with chemoradiation therapy in locally advanced non-small cell lung cancer

55、Abstract 8512atezolizumab联协议时放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌II期试验asco肺癌领域进展第51页DETERRED研究设计Steven H. Lin, et al. ASCO . Abstract 8512.同时放化疗*Part 1(N=10)同时放化疗* +Atezolizumab IV Q3WPart 2(N=30)巩固化疗*+Atezolizumab IV Q3W x 2个周期巩固化疗*+Atezolizumab IV Q3W x 2个周期Atezolizumab IV Q3W最多治疗1年Atezolizumab IV Q3W最多治疗1年假如未发生需要顾虑毒性

56、Atezolizumab=1200mg年2月至年4月期间，共纳入40例患者(完成研究)；并分为2个阶段：Part 1: 传统CRT后序贯卡铂/紫杉醇+atezolizumab巩固治疗，之后atezolizumab维持治疗Part 2: 传统CRT+atezolizumab序贯卡铂/紫杉醇+atezolizumab巩固治疗，之后atezolizumab维持治疗*卡铂AUC 2.0和紫杉醇 50mg/m2，联协议期放疗(60-66 Gy/30-33 fx)，一周一次*卡铂AUC 6.0和紫杉醇 200mg/m2 IV 每3周1次，治疗2个周期asco肺癌领域进展第52页研究目标在卡铂-紫杉醇放化疗

57、基础上联合atezolizumab治疗不可切除非小细胞肺癌患者安全性次要终点主要终点Steven H. Lin, et al. ASCO . Abstract 8512.无进展生存期(PFS)治疗前可用肿瘤组织PD-L1 IHC染色结果及其与PFS相关性总生存期(OS)3级放射性肺炎发生率血液/组织活检免疫学特点与PFS相关性新抗原评分和突变密度与PFS相关性asco肺癌领域进展第53页患者纳入标准和基线特征年纪18岁全部鳞状/非鳞状NSCLC不可切除II-III期疾病全部患者接收放化疗ECOG PS2试验室WNL排除以下患者：接收诱导化疗、间质性肺疾病或肺炎病史、既往免疫治疗、活动性感染或自

58、体免疫疾病、妊娠或哺乳期妇女、弱毒活疫苗、过去3年内发生显著肿瘤疾病Steven H. Lin, et al. ASCO . Abstract 8512.基线特征中位年纪66.5岁分期 II15% IIIA50% IIIB35%性别(男性/女性)67%/33%组织学分型 腺癌58% 鳞癌35% NSCLC NOS7%asco肺癌领域进展第54页治疗毒性(CTCAE v5.0)Part1：3例(30%)患者发生atezo相关SAEs(1例3级关节痛、1例3级呼吸困难、1例5级肺感染及5级TE瘘)；1例2级放射性肺炎(RP)Part2：6例(20%)患者发生atezo相关SAEs(腹泻、肾炎、呼吸

59、困难、疲劳和心衰)；5例患者发生RP，其中4例2级，1例3级，造成治疗停顿N=10Part 1全部AEs201全部3级AEs16发生3级AEs患者%6/10(60%)造成治疗停顿AEs3/10(30%)发生3级免疫相关AEs患者%3/10(30%)值得关注2级AEs发生率呼吸困难4/10(40%)肺炎1/10(10%)关节痛1/10(10%)发生3级AEs患者发生率呼吸困难(3级)1/10(10%)关节痛(3级)1/10(10%)肺炎(5级)，食管瘘(5级)1/10(10%)N=30Part 2全部AEs451全部3级AEs41发生3级AEs患者%20/30(67%)造成治疗停顿AEs5/30

60、(17%)发生3级免疫相关AEs患者%6/30(20%)值得关注2级AEs发生率肾炎1/30(3%)关节痛2/30(7%)腹泻1/30(3%)呼吸困难1/30(3%)疲劳1/30(3%)甲状腺功效减退1/30(3%)肺炎4/30(13%)皮疹5/30(17%)发生3级AEs患者发生率腹泻(3级)，放射性肺炎(3级)1/30(3%)肾炎(3级)，疲劳(3级)1/30(3%)疲劳(3级)2/30(7%)心衰(3级)1/30(3%)呼吸衰竭NOS(4级)1/30(3%)Steven H. Lin, et al. ASCO . Abstract 8512.asco肺癌领域进展第55页治疗疗效和疾病进展