PD-1及PD-L1单克隆抗体的研究进展

1、PD-1/L1单抗 第1页 当前最热门免疫疗法靶点（现象） PD-1/L1抗体作用机制 适应症拓展（广谱抗癌） 联适用药（发展方向） 国内厂商适应症以及联适用药布局情况目录第2页PD-1/L1靶点当前最热门免疫疗法靶点 全球首个PD-1/L1抗体Opdivo于7月在日本上市，Keytruda于9月在美国上市。 年， Opdivo和Keytruda销售额分别到达80.1亿美元和111亿美元 ，年化增加62.4%。所以PD-1/L1抗体有望成为全球销售额最大药品品类。 “KO”大战中，为何K药会以后居上？第3页国内获批PD-1单抗产品名称商品名生产企业上市时间获批适应症零售价PAP后首年治疗费用纳

2、武利尤单抗欧狄沃（Opdivo）百时美施贵宝 年 6 月 1、二线驱动基因阴性局部晚期或转移性非小细胞肺癌2、二线 PD-L1 表示阳性复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌；3、三线晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌100mg:9260 元40mg:4591 元22.24（60kg）帕博丽珠单抗可瑞达（ Keytruda）默沙东 年 7 月 1、二线不可切除或转移性黑色素瘤2、联合培美曲塞和铂类化疗，一线EGFR-/ALK-局部晚期或转移性NSCLC3、联合化疗（卡铂+紫杉醇）一线转移性鳞状 NSCLC4、单药一线 PD-L1 表示阳性NSCLC5、二线食管癌100mg:17918元32.25（60k

3、g）特瑞普利单抗拓益 君实生物 年 12月1、二线不可切除或转移性黑色素瘤 2、治疗既往接收过二线及以上系统治疗失败复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者240mg:7200 元 10.08信迪利单抗达伯舒 信达生物/lily 年 12月1、三线复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤 2、联协力比泰和铂类化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌100mg:2843 元 10.23（医保价格）卡瑞利珠单抗艾瑞卡 恒瑞医药 年 5 月 1、三线复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤2、 二线接收过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗晚期肝细胞癌3、二线治疗晚期食管鳞癌4、联合培美曲塞加卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌。200

4、mg:19800元11.88替雷利珠单抗百泽安 百济神州 年 12月1、三线复发/难治性经经典霍奇金淋巴瘤（ cHL）2、二线局部晚期或转移性尿路上皮癌3、一线联合化疗治疗非鳞状NSCLC（审批中）4、一线治疗晚期鳞状NSCLC（审批中）100mg:10688元10.69 截止 年 3月 31日， 全球市场已经同意 7 个 PD-1 单抗上市，其中我国 NMPA 共同意 6 款 PD-1 抗体药品于国内上市， 包括 6 个企业约 10 种适应症，当前获批适应症最多是各类型非小细胞肺癌和复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤。 第4页国内在研PD-1单抗药品代码生产企业适应症临床阶段GLS-010 誉衡药

5、业 递交 NDA 适应症：复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤 递交 NDAAK105 中山康方/正大天晴 III 期临床试验适应症：非小细胞肺癌 年开启临床 III 期HLX 10 复宏汉霖 III 期临床试验适应症：胃癌，非小细胞肺癌 年开启临床 III 期Cemiplimab 赛诺菲 III 期临床试验适应症：非小细胞肺癌 年开启临床 III 期SCT-I10A 神州细胞 III 期临床试验适应症：头颈部鳞状细胞癌 年开启临床 III 期CS1003 基石药业 III 期临床试验适应症：肝细胞癌 年开启临床 III 期Spartalizumab/PDR001诺华 II 期临床试验适应症：肝细胞癌

6、，鼻咽癌 年开启临床 II 期杰诺单抗/GB226 嘉和生物 II 期临床试验适应症：宫颈癌，胸腺癌， B 细胞非霍奇金淋巴瘤，腺泡状软组织肉瘤，复发和难治外周 T 细胞淋巴瘤 年开启临床 II 期 截至 年 3月 31 日 ， 我国还有 15 款处于临床或上市申请阶段抗 PD-1 抗体， 其中一个已经递交 NDA，获批上市在即，另外还有 5 家企业适应症处于临床 III 期， 4 家处于 II期，其余在 I 期。 药品代码生产企业适应症临床阶段HX008 中山康方 II 期临床试验适应症：黑色素瘤，胃腺癌以及微卫星高度不稳定实体瘤，局部晚期或转移性胃癌，转移性三阴性乳腺癌 年开启临床 II

7、期BAT1306 百奥泰 II 期临床试验适应症： EBV 相关性胃癌 年开启临床 II 期LZM009 丽珠单抗 晚期实体瘤 年开启临床 I 期F520 新时代药业 晚期肿瘤 年开启临床 I 期SG001 石药集团 恶性肿瘤 年开启临床 I 期hAB21/STW204 思坦维生物 晚期恶性实体瘤 年开启临床 I 期609A 三生国健 局部晚期/转移性实体瘤 年开启临床 I 期第5页全球获批上市PD-L1单抗汉字名 产品名称 生产研发企业首个适应症获批机构/时间 获批适应症 我国零售价（ RMB）阿替利珠单抗Tecentriq（ T 药）罗氏/基因泰克FDA： 年 5 月（膀胱癌）NMPA：

8、年 2 月（ 联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌）1、二线驱动基因（ EGFR、 ALK）阴性局部晚期或转移性非小细胞肺癌2、一线联合化疗 PD-L1 高表示、EGFR/ALK-晚期非鳞状和鳞状 NSCLC3、 尿路上皮癌4、二线膀胱癌1200mg:参考美国 98000 元，土耳其 18000 元度伐利尤单抗Imfinz（ I药）阿斯利康 FDA： 年 5 月（ 晚期膀胱癌）NMPA： 年 12 月（不可切除 III 期非小细胞肺癌（ NSCLC）1、 二线不可切除 III 期非小细胞肺癌（ NSCLC）2、 晚期膀胱癌120mg:6066 元500mg:18088元 N/ABavencio（

9、B 药）辉瑞/默克 FDA： 年 3 月（默克尔细胞癌）、 5 月（尿路上皮癌）1、 12 岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌（一个罕见皮肤癌）2、 二线治疗铂类化疗后疾病进展或术前/术后接收铂类化疗 12个月内疾病恶化局部晚期或转移性尿路上皮癌N/A PD-L1 抗体竞争相对缓解。 全球当前只有 3 个上市， 其中两个获批国内上市，还未有国内药企 PD-L1 单抗获批上市 。第6页国内在研PD-L1单抗药品编号/通用名 厂家 适应症 临床阶段TQB2450正大天晴联合安罗替尼治疗一线广泛期小细胞肺癌临床 III 期SHR1316 恒瑞医药/盛迪亚 复发/转移阶段未经系统性治疗 PD-L1

10、表示阳性非小细胞肺癌患者临床III 期KN035 康宁杰瑞/思绪迪 联用吉西他滨/铂类药品治疗胆管癌 临床 III 期CS1001 基石药业 非小细胞肺癌 临床 III 期 国内药企 PD-L1 单抗研发进度靠前主要是天晴、恒瑞等这几家企业，适应症主要集中在肺癌和胆管癌。 PD-1和PD-L1单抗有什么区分？第7页 当前最热门免疫疗法靶点（现象） PD-1/L1抗体作用机制 适应症拓展（广谱抗癌） 联适用药（发展方向） 国内厂商适应症以及联适用药布局情况目录第8页PD-1/L1抗体作用机制T细胞激活PD-1/PD-L1抗体经过激活人体本身免疫系统杀伤肿瘤。活化T 细胞才含有免疫反应和调整作用T

11、细胞完全活化依靠“双信号”系统调控：第一信号来自于T细胞TCR（T细胞受体）与APC细胞MHC（主要组织相容性复合体）特异性结合，即T细胞反抗原识别；第二信号来自协同刺激分子，即抗原递呈细胞（APC）表示协同刺激分子与T细胞表面对应受体或配体相互作用介导信号。/news/detail.do?newsId=15042第9页PD-1/L1抗体作用机制T细胞激活第二信号分为：正性共刺激分子和负性共刺激分子（油门和刹车）。人体为防止过分活跃免疫应答造成过分炎症反应和本身免疫性疾病，演化出类似刹车机制负性共刺激分子，即免疫检验点。肿瘤细胞及肿瘤微环境经过上调免疫检验点分子特异性受体（如 PD-L1/L2

12、）过分表示，模拟人体本能负向共刺激作用， 从而逃脱活化 T 细胞等人体免疫监视与杀伤，从而实现免疫逃逸。 PD-1/PD-L1抗体能够防止二者结合，促进APC激活T细胞，从而杀伤肿瘤。/news/detail.do?newsId=15042第10页PD-1与PD-L1两种抗体比较PD-1单抗作用在T细胞， PD-L1作用在肿瘤细胞PD-L1单抗用量大于PD-1单抗， PD-1单抗每次注射200-350mg； PD-L1单抗每次注射600-1200mg（产能/成本）PD-1单抗与PD-L1单抗副作用略有不一样：PD-1特有副作用间质性肺炎、心肌炎等（PD-L1单抗更安全）对EGFR/ALK突变疗

13、效（PD-1单药无效，而PD-L1有显著效果）。企业 药品名称 靶点 规格 用量 平均年用量（ g） 使用方法BMS Opdivo PD-1 40mg/4mL100mg/10mL240mg/次2周一次 6.24 稀释后，静脉注射30分钟Merck Keytruda PD-1 50mg 200mg/次3周一次 3.4 稀释后，静脉注射30分钟罗氏 Tecentriq PD-L1 1200mg/20mL 1200mg/次3周1次 20.4 稀释后，静脉注射60分钟默克/辉瑞 Bavencio PD-L1 200mg/10mL 800mg/次2周1次 20.8 稀释后，静脉注射60分钟阿斯利康 Im

14、finzi PD-L1 500mg/10mL120mg/2.4ml10mg/kg2周一次 15.6（按60kg计算） 稀释后，静脉注射60分钟赛诺菲/再生元 Libtayo PD-1 350mg/7mL 350mg/次3周一次 5.95 稀释后，静脉注射30分钟/news/news-1108.html第11页 当前最热门免疫疗法靶点（现象） PD-1/L1抗体作用机制 适应症拓展（广谱抗癌） 联适用药（发展方向） 国内厂商适应症以及联适用药布局情况目录第12页适应症拓展（广谱抗癌）适应症Keytruda（PD-1）Opdivo（PD-1）Tecentriq （PD-L1）非小细胞肺癌 一线单药

15、一线联合化疗二线单药 二线单二线单药 一线联合化疗、贝伐单抗治疗非鳞非小细胞肺癌 黑色素瘤 一线单药 辅助治疗 一线单药或联合伊匹木单抗辅助治疗二线单药 肝癌 二线单药 二线单药 胃或胃食管连接腺癌 三线单药 日本：三线单药 三阴性乳腺癌 一线联合白蛋白紫杉醇 肾癌 一线单药一线联合阿昔替尼 一线联合伊匹木单抗二线单药 尿路上皮癌 一线单药 二线单药 二线单药 一线单药 二线单药 头颈鳞癌 一线单药一线联合化疗二线单药 二线单药 小细胞肺癌 二线单药 三线单药 一线联合化疗 第13页适应症拓展（广谱抗癌）适应症KeytrudaOpdivoTecentriq （PD-L1）MSI-H/dMMR实

16、体瘤（结直肠癌为主） 二线单药 二线单药或联合伊匹单抗 食管癌 二线单药 经典霍奇金淋巴瘤 四线单药（成人和儿童） 四线单药（成人） 默克细胞癌 一线单药（成人和儿童） 宫颈癌 二线单药 纵隔B细胞淋巴瘤 三线单药 胸膜间皮瘤 日本：二线单药 子宫内膜癌 一线联合仑伐替尼 已上市9款PD-1/PD-L1抗体获批适应症已经涵盖了肺癌、肝癌、尿路上皮癌、胃癌等18种肿瘤。 在各个癌种中，也往往从后线治疗向一线、辅助/新辅助治疗拓展，联用方案探索也在快速推进，获批适应症正在逐步增加，适用肿瘤病人群体不停扩大。 第14页适应症 Nivolumab（O药） Pembrolizumab（K药） 黑色素瘤（

17、一线） .10.01黑色素瘤（二线） .12.22 .09.04黑色素瘤（辅助治疗） .12.20 .02.15NSCLC（一线） .10.24NSCLC（二线） /03/04/10/09 .10.02 鳞状NSCLC（一线） .10.30非鳞状NSCLC（一线） .05.10小细胞肺癌 .08.17 .06.18 肾细胞癌（一线） .04.16 .04.22 肾细胞癌（二线） .11.23适应症 Nivolumab Pembrolizumab 结直肠癌 .08.01 .05.23头颈鳞癌 .11.10 .06.11尿路上皮癌 .02.02 .05.18 肝癌 .09.22 .11.09转移性

18、Merkel细胞癌 .12.19 晚期胃癌 .09.22 .09.22宫颈癌 .06.12原发性纵隔大B细胞淋巴瘤 .06.13经典霍奇金淋巴瘤 .05.17 .03.14K-O之争肺癌成决定原因在癌症市场中，肺癌市场空间最大，K药完美覆盖了各主要肺癌适应症。 第15页K-O之争临床策略 二线肺癌之争： Opdivo处于领先。 BMSOpdivo凭借临床试验显著OS提升，在.03以及.10分别获批了二线鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC治疗；相对来说MSD采取保守临床策略，筛选PD-L1高表示（ TPS 50%）患者，试验成功并最终获批上市。 一线肺癌之争： BMS临床策略失误丧失NSCLC优势

19、。 1） BMS对于Opdivo单药疗效过于自信，单药治疗一线NSCLC，.08宣告临床失败，同年Keytruda对于PD-L1高表示（ TPS 50%）患者疗效显著，提前终止试验，该适应症并于.10获批上市； 2） BMS押宝Opdivo+Yervoy（ CTLA-4抗体）两个品种组合，结果不论一线治疗NSCLC还是SCLC维持疗法III期临床均失败； 相反MSD稳扎稳打，除了单药一线治疗NSCLC外， Keytruda+化疗多个III期临床试验取得成功并上市，在K-O一线肺癌之争中取得显著优势。 第16页 当前最热门免疫疗法靶点（现象） PD-1/L1抗体作用机制 适应症拓展（广谱抗癌）

20、联适用药（发展方向） 国内厂商适应症以及联适用药布局情况目录第17页联适用药是免疫抗肿瘤发展方向 与化疗、放疗联合，化疗/放疗能够杀死肿瘤细胞，同时释放肿瘤特异性抗原，能够配合PD-1/L1抗体激活免疫系统共同反抗肿瘤细胞，到达1+12效果。与其它肿瘤免疫药品联用（如伊匹单抗Yervoy），扼杀肿瘤多个免疫逃逸路径与抗血管生成药品（如仑伐替尼、贝伐珠单抗）联用KeytrudaOpdivoTecentriq 非小细胞肺癌 一线联合化疗 非鳞非小细胞肺癌 一线联合化疗、贝伐单抗 黑色素瘤 一线联合伊匹木单抗 肾癌 一线联合阿昔替尼 一线联合伊匹木单抗 头颈鳞癌 一线联合化疗 MSI-H/dMMR实

21、体瘤（结直肠癌为主） 二线联合伊匹木单抗 小细胞肺癌 一线联合化疗 三阴性乳腺癌 一线联合白蛋白紫杉醇 子宫内膜癌一线联合仑伐替尼 第18页联适用药临床试验结果看， PD-1/PD-L1单抗联适用药显著提升ORR。 第19页 当前最热门免疫疗法靶点（现象） PD-1/L1抗体作用机制 适应症拓展（广谱抗癌） 联适用药（发展方向） 国内厂商适应症以及联适用药布局情况目录第20页国内厂商适应症以及联适用药布局癌种 发病人数（万人）适用人群百分比潜在用药人群（万人）第一 第二 第三 第四 第五 第六非小细胞肺癌 68.6 65% 44.6 默沙东 百时美施贵宝 恒瑞 阿斯利康 罗氏 信达胃癌 43.

22、1 80% 34.5 百时美施贵宝 恒瑞 信达 百济神州 基石 君实肝细胞癌 33.3 70% 23.3 恒瑞 默沙东 罗氏 信达 君实 中山康方/正大天晴食管鳞癌 25.0 90% 22.5 默沙东 恒瑞 百时美施贵宝 百济神州 信达 君实小细胞肺癌 13.1 90% 11.8 罗氏 百时美施贵宝 恒瑞 复宏汉霖 百济神州 君实头颈部肿瘤 11.7 60% 7.0 百时美施贵宝 君实 恒瑞 辉瑞 百济神州 罗氏尿路上皮癌 9.3 50% 4.7 百济神州 君实 罗氏 百时美施贵宝 兆科 -三阴性乳腺癌 4.2 40% 1.7 罗氏 君实 恒瑞 中山康方/翰中生物 - -黑色素瘤 0.7 80

23、% 0.6 默沙东 君实 中山康方/翰中生物 正大天晴 罗氏 -经经典霍奇金淋巴瘤 0.7 70% 0.5 信达 恒瑞 百济神州 誉衡生物 中山康方 正大天晴/ 基石从临床进展看PD-1/L1抗体各适应症研发进展格局 第21页国内厂商适应症以及联适用药布局恒瑞医药：卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）国内临床进展 适应症 进展 开始时间三线治疗复发或难治性经经典霍奇金淋巴瘤 已获批 /5/31二线治疗晚期肝细胞癌 已获批 /3/4一线联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌 已获批 /6/19二线治疗晚期食管鳞癌 已获批 /6/19一线联合化疗治疗IV期鳞状非小细胞肺癌 III期 /9/13联合阿帕替尼IV期KRAS突

24、变非鳞非小细胞肺癌 II期 /2/13二线联合阿帕替尼治疗非小细胞肺癌 II期 /1/24二线治疗非小细胞肺癌 II期 /3/29一线联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌 III期 /1/3联合FOLFOX4晚期肝细胞癌 III期 /6/6适应症 进展 开始时间联合阿帕替尼或化疗治疗晚期肝细胞癌 II期 /3/21联合阿帕替尼治疗肝细胞癌 II期 /3/15一线联合化疗治疗胃癌或胃食管交界处癌 III期 /1/24一线联合化疗治疗食管癌 III期 /9/25一线联合化疗治疗晚期鼻咽癌 III期 /10/22复发/难治结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型） II期 /12/1联合阿帕替尼治疗小细胞肺癌 II期

25、/1/31联合阿帕替尼治疗软组织肉瘤 II期 /10/26联正当米替尼治疗泌尿系统肿瘤、妇科肿瘤 II期 /10/26第22页国内厂商适应症以及联适用药布局百济神州：替雷利珠单抗国内临床进展 适应症 进展 开始时间三线治疗复发或难治性经经典霍奇金淋巴瘤 已获批 /12/27二线治疗局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌 已获批 /4/9一线联合化疗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌 III期 /5/8二线治疗非小细胞肺癌 III期 /10/12一线联合化疗治疗晚期鳞状非小细胞肺癌 提交申请 /4/21一线联合化疗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌 提交申请 /4/21一线联合化疗治疗肺癌（非鳞NSCLC、鳞NSC

26、LC和SCLC） II期 /7/27一线联合化疗治疗小细胞肺癌 III期 /5/17适应症 进展 开始时间联协议时放化疗治疗不足食管鳞状细胞癌 III期 /5/24一线联合化疗治疗食管鳞癌 III期 /9/17一线联合化疗治疗胃或胃食管结合部腺癌 III期 /12/7一线联合化疗治疗食管癌、胃癌或胃食管结合部癌 II期 /6/9一线治疗肝细胞癌 III期 /1/3二线治疗肝细胞癌 II期 /2/9MSI-H或dMMR实体瘤 II期 /8/16T细胞和NK细胞肿瘤 II期 /1/9第23页国内厂商适应症以及联适用药布局信达生物：信迪利单抗（达伯舒）国内临床进展 适应症 进展 开始时间三线治疗复发或难治性经经典霍奇金淋巴瘤 已获批 /4/19二线治疗复发或难治性经经典霍奇金淋巴瘤 III期 /8/15一线联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌，对照贝伐单抗+化疗 提交申请 /04/26一线联合化疗治疗非鳞非小细胞