食品毒理学科学技术学院

1、食品 毒 理 学高斌食品 毒 理 学高斌增毒及诱导终毒物的形终毒物与靶分子的增毒及诱导终毒物的形终毒物与靶分子的结毒作用是指化学物质进入机体经过生物转运和转化，化学物质本身或其代谢产物与靶部位相互作用，产生不良或有害的生物学效应，超过机体自身的解毒、修复功能。毒作用是指化学物质进入机体经过生物转运和转化，化学物质本身或其代谢产物与靶部位相互作用，产生不良或有害的生物学效应，超过机体自身的解毒、修复功能。于评价外源化学物对人类的潜在危害必不可少。通过研究毒作用机制，不仅能深入揭示化学物的作用部位、性质和过程等基本规律，而且对探讨早指标的防治也有重要的实际意义多数外源化学物发挥毒作用至少要经历4个

2、过程多数外源化学物发挥毒作用至少要经历4个过程机体启动不同水平的修复机制应对毒物反应，当机体修复能力下降或毒物引起的损害作用过 机体的修复能力时，机毒性效应毒性毒性生毒性作用（一）化学物（一）化学物质对 生物的损1、化学物质对生物膜通透性的影然而，通透性的改变与细胞毒性大小并不是绝对关联的，通透性的改变不是细胞损伤的唯一原因2、化学物质对生物性的影现已发现不少化学毒物2、化学物质对生物性的影现已发现不少化学毒物可以影响生物性影响生物膜的通透性和膜上镶嵌蛋白质的活性DDT乙醇肝细胞线粒体膜性性菊酯人工性红细胞膜3、化学物3、化学物质对生物膜上蛋白质的影物膜表面电荷的性质和密度（二）化学物质对 生

3、物大分正常情况下，生物的氧化（二）化学物质对 生物大分正常情况下，生物的氧化损基的产生与清除处动态平衡，不会对机体造成损伤；但基产生多或清除过慢，造基积生命大分子质及各种细胞机体在分子、细胞及水平各种损伤，加快机体的衰老进程并诱发各种疾病基脂质过氧化物：损害生物膜，破坏细胞阻碍正常的新陈代谢，从而引压、心脏病等多种疾病、白血病、高1、脂质过氧化作用及其1、脂质过氧化作用及其损脂质是生物体组织重要组成部脂质过氧化可能是许多化学物引起生物膜受损和胞坏死的机理之基和活性氧均可引起脂质脂质过氧化是一种链式反应，可分为起始、终止三个阶段和FentonFenton2、蛋白质的氧化损2、蛋白质的氧化损脂肪族

4、氨基酸侧链的氧化损-H去除，形成C-基作用基，加O2，产生过基衍生物，后者分解为:NH3及-酮酸或 NH3、CO2形成羟基衍生物，即在苯环/酪氨酸处交联成聚体基对氨基酸的氧化基对氨基酸的氧化就是造成蛋白质的集与交联或降解与断裂对蛋白质的影响直接作用：如酶蛋白分间接作用：如生物膜（蛋白质作用基础3、DNA的氧化损的3、DNA的氧化损的基(细胞凋亡)有关活性氧对DNA的损伤：碱基损伤、DNA-蛋白联、DNA断裂不同活性氧的作用：OH可作用于DNA的所有成分单线态氧作用于鸟嘌呤碱基；O2 能使DNA断裂-H2O2参与DNA损伤正常机体内存在DNA的修复机制，但的长，这种修复能力下降正常机体内存在DN

5、A的修复机制，但的长，这种修复能力下降导致DNA的错误累积，最终胞衰。DNA修复具有不均一性，转录在同因中被优先修复，而彻底的修复仅发生在细的时期，因此干细胞生命力旺（1）活性氧对碱基的（1）活性氧对碱基的靶位点：腺嘌呤和鸟嘌呤的C8、嘧啶的C3与双键形成20余种碱基修饰产物，8-羟基脱氧鸟嘌呤OHdG)最多，最常见（2）活性氧造成DNA（2）活性氧造成DNA可能针对DNA核糖中的3和4 碳位，造成DNA造成：部分碱基缺失、DNA碱基修复时错误掺入编码、(+)抑(-)，等非共价结合与是化学物质非共价结合与是化学物质与生物大分(如核酸、蛋白质、酶等)相互作用的主要方式可逆的非共价结合 互作用或氢

6、不可逆的共价结合 是指化学毒物或其具有活性的代加合物 是化学物质与生物大分子之间通过共价键形加合物 是化学物质与生物大分子之间通过共价键形成的稳定复合物，可用于反映机体对毒物的接触度、不同类型和不同性质的早反应等，有助的早和预防地、不可逆地改变了内源分子结构从而改变这些大分子物质的化学机构和生理功能，起病理学改变共价结合是重要的细胞损害机制之一(一)与白(一)与白蛋白的共价结白蛋白更易接触到肝细胞活化的亲电性代谢(二)与血红蛋白的共价结外源化学物红细胞 与Hb（AA-芳香胺基团）结合。如：烷化剂-、半胱氨酸的巯基等结合。(三)与组织(三)与组织白质的共价结外源化学物/代谢产物胞浆、质膜、核内的

7、白质等结合 加合物化物4-溴酚/二氢二醇，再与蛋白质共价结合化学毒物及其代谢产物与核酸分化学毒物及其代谢产物与核酸分子共价结合癌研究热点加合物形成有两种方式化合物与核酸共价结合，如烷化一旦细胞内DNA加合物形成进入促进和发展阶段过程即已启物多为亲电子物-物多为亲电子物-核酸富电加合另有一些亲核代谢产物-加合物 核糖(脱氧核糖胞嘧啶尿嘌呤胸腺嘧啶的T的N3、O2、O6。不同类型的DNA加合物可引起不同的生物学应，包括细胞毒不同类型的DNA加合物可引起不同的生物学应，包括细胞毒性、诱变作用、活化，至。加合物有许多类型：烷化加合物、多环芳烃的加合物、环化的加合物、DNA链间和链内交联、DNA与蛋白质

8、的交联等DNA加合物形成可活化，影响调和抑的表达DNA加合物是判断遗传毒志之一物的生物学终毒物 是指外源化学物可直接与内源性靶分应并造成机体终毒物 是指外源化学物可直接与内源性靶分应并造成机体损害时的化学形态间接毒物 是指需要经过代谢转化才能发挥毒性作外源化学物在体内生物转化为终毒物的过程增毒毒性是由终毒物-靶分子的反应所介导的一系列发生化过程，导毒性是由终毒物-靶分子的反应所介导的一系列发生化过程，导致不同生物学组织结构(如靶分子细胞器、细胞、组织失常和结构损伤，甚至整个机体)的功终毒物与靶分子的交互作用，触发毒性效应要考虑以下方面靶分子的属性终毒物与靶分子之间反应的类毒物对靶分子的效应一些

9、由于生物学微环境改变所引起的而不是接由终毒物与靶分子反应所启动的毒实际上所有的内源化合物都是毒物潜在的靶实际上所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标，而毒理学上最常见的靶标是大分子在小分子中，膜脂质最为常见。此外，也涉及某些辅 因子如辅酶和吡哆醛。内源性分子作为一个靶分子必须具有合适的反应型和空间构型，以容许终毒物发生共价或非共价结合，物发生反应。共价结合是不可逆的共价结合是不可逆的共价加合物的形成常见于亲电毒物，如非离子和离子亲电物以基阳离子。这些毒物与生物大子如蛋白质和核酸中的亲核原子反应，亲电原子对核原的选择性取决于它们的电荷/某些毒物可以通过非互作用或氢键与离子发生非共某些毒物可以通过非互

10、作用或氢键与离子发生非共价结合，具有代表性的是毒物与膜受体、胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交例如番木鳖碱-甘氨酸受体 (脊髓运动神经元上TCDD-芳烃受体，哈蚌毒素-钠通道，等这些化学物原子的空间排列使它们与内源性的互补部位结合，类现出毒性效应与锁的关系，因而可能少数一些毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋毒物与机体内少数一些毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋毒物与机体内源性分子的反应取决于它本身的化如蓖麻毒素核糖体水解，阻碍蛋；蛇毒中所含的水解酶生物分子破坏产生溶血或神经作用等亚硝酸盐能氧化血红蛋白，而-羟基芳胺(羟胺)、酚类化合物(5-羟伯胺喹)和肼类(如苯肼)与氧合血红蛋白共氧化，形成高铁

11、血红蛋白与过氧化氢基 可迅速将内源化合物去除氢原子后转变为的内源基基 可迅速将内源化合物去除氢原子后转变为的内源基从巯基化合物(R-SH)去除氢形成硫基(R-基是次磺酸(R-SOH)和二硫化物(R-S-S-R)其他巯基氧化产物的前基能从游离氨基酸或蛋白质氨基酸残基的基除去氢，转变为羰基化合物，这些羰基化合物胺类反应形成与DNA或其他蛋白质的交的每个细胞都执行着决定细胞命运的定程序、分化或凋亡的每个细胞都执行着决定细胞命运的定程序、分化或凋亡有些程序控制已分化细胞的瞬间活动，如决定细物质的数量、是否收缩或舒张、转运和代谢营物质的速率等，细胞具有能被外部信号分子激活或活的信号网络，负责调节细胞程序

12、和执行程、代谢、运动、转运和产生能量毒物与靶分子的反应 可导致细胞功能损害毒物与靶分子的反应可导致细胞功能毒物与靶分子的反应可导致细胞功能损害每个细胞都执行着特定的程序，某些程序决定细的、分化(即表达专一化功能的蛋白)和凋亡。了调节这些细胞程序，细胞具有能被外部信号分子活或失活的信号网络毒物所引起的最初细胞子取决于受影响靶细胞受调节，能够激活与细胞受调节，能够激活与信号转导联系的细胞受体，而信号转导网络将信号传递调节区和功能蛋白受体激活最终可导致改的表达，增加或减少特定蛋白（一表达功可发生于直接负责转录的元件上细胞内信号转导途径的成员以及细胞外信号分子的或过程（一表达功可发生于直接负责转录的元

13、件上细胞内信号转导途径的成员以及细胞外信号分子的或过程中1、转录调：外源化学物可子区域、转录因子或前起始复合物的其他元件交互用。如祛脂酸类降脂药-过氧化物酶体增殖剂激活型体的配体，诱导下游的表达2、信号转导调：生长因子、激素等细（二）细（二）细胞瞬息活动的号分子来实现的，这些受体通过调节Ca2+ 进入胞浆或1、可兴奋细胞调许多外源化学物1、可兴奋细胞调许多外源化学物影响可兴奋细胞，如神经元、骨肌、心肌和平滑肌细胞的细胞活动，这些细胞功能(括神经递质、肌肉的收缩)受邻近神经和递质或介质的控制2、其他类型细胞调很多信号转导机制也在非可兴奋细胞中起作用，这些2、其他类型细胞调很多信号转导机制也在非可

14、兴奋细胞中起作用，这些细胞信号转导过程失调通常不严重。如大鼠肝细胞具有1-肾上腺素受体，激活时萄糖水解和谷胱甘肽输出的增加，这些改变可能对胞理学许多细胞受乙酰胆碱受体调控、流泪和支气例机磷杀就是受到该受体的调控作用；相反，这些体的阻断可导致阿托时的高热后唾有些外源化学物通过干扰细胞功能而产生对机体毒性作用（一）维持功能的损细胞损伤是由化（一）维持功能的损细胞损伤是由化学物质或其态机制而产生的病理性过程干扰正常细胞所有细胞内源性分子，组装大分子复合物膜及细胞器，维持细胞内环境，并产生细胞活动所的能量破坏这些功能的毒物，特别是损害线粒体能量产功能和破坏这些功能的毒物，特别是损害线粒体能量产功能和组

15、功能的蛋白的毒物，均可起毒性作用和细。外源化学物通常通过启动三种关键紊乱过程而引细胞致死性损伤ATPCa2+活性氧簇(ROS)与活性氮簇(RNS)产生1、 ATPATP细胞维持中的化学1、 ATPATP细胞维持中的化学物质和能量的主要来源作用ATP反应，通过磷酸化和腺肌肉收缩和细胞骨架的聚合作用，为细胞运动、细、囊泡转运提供能量和维持细胞形态都是必不少的干扰线粒体的化学物可导致ATP耗竭2、 细胞2、 细胞内Ca2+的持续升种酶反应系统或功能性蛋白细胞外和胞浆Ca2+浓度之间细胞外和胞浆Ca2+浓度之间所存在差异：是通过膜对Ca2+的不渗透和Ca2+从胞浆清除的转运机制来持， Ca2+从胞浆穿过质膜被主动泵出，网和线粒体内在内诱导Ca2+从线粒体或内质网漏出而增加胞浆Ca2+，也性性细胞内钙代谢示图-细胞内Ca2+的持续升高是有害的，因为它-细胞内Ca2+的持续升高是有害的，因为它能导致能量储备的耗竭：高钙致线粒体膜势能减弱微丝功：形成大疱，肌动蛋白微丝-肌动蛋白ROS和RNS的生成： ROS和RNS的过度生成可3、 ROS与3、 ROS与RNS的过度产有许多外源化学物可直接生成S和S，如氧化还原循环物质和过渡金属。此外