2022年医学专题-GMP个人体会

1、GMP个人(grn)体会第一页，共四十九页。GMP2011年3月1日,卫生部79号令,药品生产质量管理(gunl)规范（简称“新版GMP”）新版GMP之实施要求-时间非常紧张,特别是无菌制剂.无菌药品2013年12月31日前; 无菌药品指含无菌检查项的药品,包括注射剂、滴眼剂和无菌原料药、无菌软膏剂等等；非无菌药品2015年12月31日前;省局2011年3月29日,关于印发GMP(2010修订)实施方案通知(规20111号),按新版检查,按原标准判定.省局负责注射剂药品GMP证书延期市局负责非注射剂药品GMP证书延期第二页，共四十九页。2022/9/272GMP关于GMP:GMP 防止差错和污

2、染、交叉污染；GMP 控制偏差(pinch)；GMP 保证药品质量，降低生产风险；-GMP 做好药 做好药做好药第三页，共四十九页。2022/9/273GMP新版GMP于原GMP比较:检查标准取消，无225条或259条；无固定的“严重缺陷”和“一般(ybn)缺陷”，新版GMP所有条款存在缺陷都可能为“严重缺陷”、“主要缺陷”、“一般缺陷”;新版GMP：“设计与风险”第四页，共四十九页。2022/9/274GMPGMP生产管理管理学科学了解、接受、掌握GMP知识了解、接受、掌握GMP方法 建立GMP思维存在不同阶段的企业(qy)发展经历三个不同阶段第五页，共四十九页。2022/9/275新版GM

3、P之“设计(shj)与风险管理”WQZ2012-9-17第六页，共四十九页。实施(shsh)GMP个人体会设计,是需求/目标转化生产/行动前第一个环节, 是重要环节.质量源于设计需求设计生产发运使用需求(药品)GMP之理念（“顶层设计”）顶层设计包括整体设计和高层设计整体设计从全局视觉出发，对项目的各个层次、要素进行(jnxng)统筹考虑 GMP,一定是需要量多部门协作的。 “高层设计” 是自高端开始的总体构想。 高层思维转变才可能触动整体设计 GMP带来的质量提高,是成本和需求的对立统一 不能只讲“对立”不讲“统一”，而且要学会用数据告诉“相互促进”。（投资质量,带来管理成本、废品率、投诉率

4、的变化） 第七页，共四十九页。2022/9/277新版GMP之生产(shngchn)设计 生产整体设计(shj),不仅仅是厂房建设之前的图纸设计：定位产品工艺产品包装生产安排设计厂房建设前设计生产能力和需求设计销售、仓储等体系建设第八页，共四十九页。2022/9/278新版GMP之设计(shj) “生产设计”概念，从生产角度思考质量风险。以冻干批生产为例，每批产品(chnpn)生产时间：洁净沉降菌标准，A级1/4小时。灭菌后的瓶子暴露或离开灭菌柜后，宜在4小时内使用。无菌操作区的人员每次进入无菌区域，应重新更换无菌外衣，已更换的无菌外衣未清洗灭菌前不得重复使用。更衣风险灌装开始到冻干进箱前，应

5、尽量避免操作人员进、出灌装间。 人员风险 在生产及厂房设计时，应充分考虑批量和设备能力，西林瓶洗、烘能力，灌装能力，进箱速度之间匹配性，甚至对环境消毒启动、容器具灭菌时间安排，合理分配布置。第九页，共四十九页。2022/9/279新版GMP之设计(shj)厂房设计前，必须明确拟选设备要素： 不同的设备工作方式方法，需要的送风量、换气次数等设计都是不同的 直接影响设计/生产/清洁/偏差设备材质构造，连接方式；如冻干板层与冷却管路焊接影响渗漏运行基本原理；灭菌柜：过热水喷淋/旋转/饱和水汽需/排汽、气（空气压缩空气惰性气体）、水、电等等进入(jnr)方式；良好的设备供应商不但可以提供详细的设备构造

6、、参数和可能发生的故障、处理方法等，还可以提供一定的技术支撑或帮助。 第十页，共四十九页。2022/9/2710新版GMP之设计(shj)设计前，必须明确拟选设备要素：直接影响设计/生产/清洁/偏差需/排汽、气（空气压缩空气惰性气体）、水、电等等进入(jnr)方式；中药饮片生产设备常见缺陷第十一页，共四十九页。2022/9/2711新版GMP之设计(shj)设计前，必须明确拟选设备要素：不同的设备工作方式方法，需要的送风量、换气次数等设计都是不同的 直接影响设计/生产/清洁/偏差如传统(chuntng)洗瓶线出瓶区无保护第十二页，共四十九页。2022/9/2712新版GMP之 “设计(shj)

7、与风险管理”关于产品生产信息（现和拟生产/注册(zhc)品种、最大/小批量、批生产时间及生产工艺）及生产风险控制点想法：医用氧饮片普通固体制剂考虑粉尘控制,空调机组选择和设计液体中药制剂;考虑中药提取物(粘、稠)转运, 从非均一物质到相对均一中药产品注射剂：最终灭菌和非最终灭菌产品： 最终灭菌的灭菌控制和灭菌前控制；配制C，C+A特殊管理品种与非特殊管理品种;青霉素类细胞毒性抗肿瘤药等,对员工和环境保护 第十三页，共四十九页。2022/9/2713新版GMP之厂房(chngfng)设计与风险管理企业在明确定位后(生产需求/国内国际领先水准),开始厂房设计前, 制定项目计划。了解自身(zshn)

8、生产的风险控制点：产品情况（现和拟生产/注册品种、最大/小批量、批生产时间及生产工艺）下一张生产模式：物料集中称量分装/不同品种同时生产拟采用的设备及参数设备的清洗、消毒/灭菌方式，生产前后需拆装的部件物料及器具转移方式，如包装/脱包方式、灭/除菌方法、停留地点、停留时间、到达位置的保护、需要操作人员数量和动作等 环境消毒/灭菌、监控方式每个无菌操作工序涉及人数、时间、动作等维修/维护方式，技术夹层层高及承重要求 第十四页，共四十九页。2022/9/2714新版GMP之风险管理“风险” -危害发生的可能性和严重性的组合。（ICH Q9）风险管理(gunl)：即系统性的应用管理(gunl)方针、

9、程序实现对目标/任务的风险分析、评价和控制。第十五页，共四十九页。2022/9/2715新版GMP之生产(shngchn)管理风险(fngxin)产生 风险 人员(卫生、情绪(qng x)、错误) 物料（差错、批次混淆、不合格） 设备（故障、不稳定、设计不合理） 生产管理（违反SOP、工艺缺陷、停电意外） 成品质量检验 不良事件第十六页，共四十九页。2022/9/2716新版GMP之风险管理海恩法则指出: 每一起严重事故的背后，必然有29次轻微事故和300起未遂先兆以及1000起事故隐患。 - 任何偶然发生的风险,都有其必然性 - 大多数风险的原因(规律) ,不能真正被发现 -大多数的风险隐患

10、、小风险，未被正确认识、重视-风险发生后，大多数的企业未正确认识 因质量原因出现不良事件后， 80企业没有完全正确认识。(无辜的，被环境(药价)所逼)帕雷托原理，即帕累托效应，又名：80/20法则等，以一个小的诱因（投入和努力），通常可以产生大的结果（产出或酬劳）。 80的风险只有(zhyu)20被正确认识、发现； 80已发现的风险只有20被正确控制； 80的不良事件系由20风险产生；第十七页，共四十九页。2022/9/2717风险管理的应用程序风险回顾 风险评估风险评价 不接受风险控制风险监测/分析风险消减风险确认事件的回顾风险的接受风险管理程序 风险管理的结果 风险评估的工具 风险信息的交

11、流ICH Q9第十八页，共四十九页。2022/9/2718质量(zhling)风险管理过程风险(fngxin)评估: 风险评价概率(gil)可检测性严重性数据参照时间影响你是否发现？= 风险优先数xx 多次试验“出现”的频率 信心程度第十九页，共四十九页。2022/9/2719“风险(fngxin)评估”的原则严重性概率(gil)高中低风险(fngxin)可预测性评价风险的参数第二十页，共四十九页。2022/9/2720实施GMP个人(grn)体会风险管理,是科学、合理使用已知规律，去探索未知规律从数据(shj)发现偏差（未遂先兆事故隐患轻微事故不良事件）象 数 理 通 变重视已有数据处理分析

12、,特别是不良反应数据管理 ,不要希望全新方法突破简易变易第二十一页，共四十九页。2022/9/2721生产(shngchn)监管与GMPWQZ2012-9-17第二十二页，共四十九页。如何药品(yopn)监管如何设计(shj)辖区日常监管？多少企业；类别；风险点如何药品生产进行风险管理？现场检查第二十三页，共四十九页。2022/9/2723GMP浙江省企业概况药品生产(shngchn)企业GMP证书，老版GMP证书888张，新版47张；-数量多-原料药数量多第二十四页，共四十九页。2022/9/2724GMP如何(rh)组织实施新版GMP宣贯 制定方案 视频会议 培训 动态掌握进展如何开展高风

13、险产品监督管理第二十五页，共四十九页。2022/9/2725GMP新版GMP培训:培训分工，监管人员培训和药品生产企业培训； 监管人员以认证中心为主，通过培训GMP检查员 药品生产企业培训以安监处为主培训形式：培训和主题(zht)交流会议培训内容：普及性、专题性第二十六页，共四十九页。2022/9/2726GMP新版GMP培训:2011年浙江省药品生产企业GMP（2010年修订）培训计划；冻干粉针剂生产设计与新版GMP主题 （浙江省冻干粉针剂生产质量技术交流会议纪要2011-8-22）冻干粉针剂生产设备选型交流会 （2012-4-18）浙江省冻干粉针剂生产管理之无菌更衣操作交流会 浙江省冻干粉

14、针剂生产管理之偏差(pinch)处理交流会 （2012-8-14）期 数培训时间培训内容及授课老师费用备注第一期2011.4新版GMP和无菌药品生产管理/结束第二期2011.6新版GMP和普通制剂生产管理/结束第三期2011年8月10日-13日新版GMP之药品生产微生物污染控制专题/结束第四期2011年8月17日-19日新版GMP之质量管理、质量检验专题/结束第五、六期2011年10月27日-29日新版GMP和原料药生产管理/结束（合并）新版GMP之风险管理专题第七期2011.11新版GMP和中药制剂生产管理待定待定第八期2011.12新版GMP、指南和案例解析待定待定第二十七页，共四十九页。

15、2022/9/2727高风险药品(yopn)专项工作WQZ2012-9-17第二十八页，共四十九页。高风险药品专项工作(gngzu)回顾药品质量安全专项行动/专项工作开展情况回顾08底-09年中药注射剂（20094发文）；10年大容量注射剂（20105发文）； 11-12年冻干粉针剂（20114发文）； 专项工作流程：省、市局调研形成指导原则（初稿） 征求意见省局出台方案和指导原则市局细化要求，及时指导企业(qy)制定计划，开展研究 跟踪调研中途交流会议企业(qy)研究后，完善制度省、市局飞行检查或检查评估形成总结企业(qy)进一步研究第二十九页，共四十九页。2022/9/2729冻干粉针药品

16、质量(zhling)安全专项工作以2012年冻干粉针药品质量安全专项工作安排为例:第一阶段1、 2-3月， 冻干粉针质量现状调研。2、 3月10日前形成浙江省冻干粉针（化学制剂(zhj)）药品质量安全技术指导原则初稿。3、 4月1日和19、20日小组讨论会议，部分企业和市局会议； 4、省局网站公开征求初稿意见完成浙江省冻干粉针（化学制剂）药品质量安全技术指导原则 。第三十页，共四十九页。2022/9/2730冻干粉针药品(yopn)质量安全专项工作冻干粉针药品质量安全专项工作安排:第二阶段5、 5月底前，市局细化工作，督促企业开展研究。6、 4月底、5月初，在2010版GMP培训会议(huy)

17、和专项工作专题培训会议(huy)中，组织地市局、企业相关人员，介绍专项工作要求、方法和指导原则。邀请冻干及中药注射剂企业介绍专项工作。7、 8月份，选择3-5个地市，督促和指导各市局冻干粉针专项工作。8、 8月底，组织冻干粉针专项工作交流会议，介绍和交流经验。（11-12年实际分解为：4个专题会议，设计、设备选型、无菌更衣、偏差调查）第三十一页，共四十九页。2022/9/2731冻干粉针药品(yopn)质量安全专项工作冻干粉针药品质量安全专项工作安排:工作安排第三阶段9、结合认证中心GMP组长培训计划，对冻干粉专项工作飞行检查组组长进行培训专项工作指导原则10、 9-10月，对部分冻干粉针企业

18、开始进行飞行检查(jinch)。11、11月底前，各企业完成首阶段的研究，修订标准及规程。12、2011年底前，各市局完成冻干粉针专项工作总结材料。13、2012年9月前，对所有冻干粉针企业完成飞行检。14、2012年底，完成冻干粉针专项工作总结。第三十二页，共四十九页。2022/9/2732高风险药品(yopn)专项工作回顾药品质量安全专项行动开展情况启动:省、市局周密调研,制订方案和指导原则： 通过调研，制定方案和指导原则 -陈局长亲自带队调研企业，指导制定、落实方案。 出台前，召集市局及各厂家召开会议“三上三下” -此次冻干专项指导原则在省局外网公开(gngki)征求意见。 专题部署，培

19、训 -出台方案和指导原则过程，实际是专项工作一部分-专项工作正式开始，实际上从调研启动。 第三十三页，共四十九页。2022/9/2733高风险药品(yopn)专项工作回顾药品质量安全专项行动开展情况过程:动态跟踪，会议交流： 中药专项工作实施后，再次(zi c)跟踪调研：永宁、正大、九旭、康恩贝 大容量专项工作实施后，再次跟踪调研：杭州、金华、温州等地 2009年7月，中药专项工作专题会议舟山交流。 2010年8月，大容量专项工作专题会议台州交流。 -中途交流会议，经验交流，修正错误认识第三十四页，共四十九页。2022/9/2734高风险药品(yopn)专项工作回顾药品质量安全专项行动开展情况

20、收尾:企业根据第一阶段研究结果，完善制度飞行检查地市评估总结：地市局、认证、不良反应中心(zhngxn)总结企业进一步研究通过质量安全专项工作，疑似不良反应呈下降趋势 : * 正大青春宝参麦注射液浙江省的不良反应情况： 08年1.52例/百万毫升；09年1.41例/百万毫升。 第三十五页，共四十九页。2022/9/2735高风险药品专项工作(gngzu)回顾专项工作特点,监管模式和方法转变启动,体现设计重要性强调过程,不是结果; 企业(qy)研究过程,不是检查结果; 企业制订SOP研究过程,不是SOP重要是企业为主,监管为辅; 飞行检查与专项行动配合-以GMP为基础，提高产品内在质量为目的 第

21、三十六页，共四十九页。2022/9/2736高风险药品专项工作(gngzu)回顾建立全新的科学监管模式 ，对新监管方法(fngf)探索：改变检查、核查等运动式整治模式，按标准检查向深入研究、提高产品内在质量转变。 改变了生产企业“轻研究” 观点，从被动监管向主动研究转变，边生产边研究 ，边研究边提高。以企业为主，监管系统为辅，共同提高质量。第三十七页，共四十九页。2022/9/2737专项工作(gngzu)和新版GMP一、专项工作就是和新版GMP的“质量风险评估”和“质量源于设计”延伸-是一个持续改进质量的过程。它是一种系统的、科学的、基于事实(shsh)的过程。专项工作与其方法、过程也是相近

22、的：指导原则（定义）企业风险排查（测量） 企业开展研究（分析、评估） 企业完善制度（提高和控制）指导原则：国内外先进的或已生的案例，引导企业查找风险，完善自我，消除风险。需求设计生产发运使用需求DMAIC 质量提高（定义、测量、分析、提高和控制) 是一个持续改进的过程。它是一种系统的、科学的、基于事实的过程第三十八页，共四十九页。2022/9/2738专项工作(gngzu)和新版GMP二、设计时，关注各高风险产品风险点：以中药注射剂专项为例，中药注射液工艺路线复杂，参数范围宽，中间环节控制点较多，产品质量均一、可控性方面相对较差。以丹参注射液为例，从药材投料至生产结束需14-16天，生产环节较

23、多，且中间体需多次进出洁净区。 固定了药材的产地、采收季节、产地加工方法、储存条件、炮制等；控制药材均一、稳定性重要辅料 吐温-80 研究；生产环节应尽采用连续(linx)生产；未连续(linx)生产的，加强储存环节研究管理（鸦胆子油（提取物）高温灭菌，或提取物采用低温保存） ；第三十九页，共四十九页。2022/9/2739中药、大容量注射剂注射剂药品质量安全专项行动/工作取得(qd)成果三、从生产设计入手，降低设备风险 :产品漏液问题 济民分析(fnx)其漏液情况，发现焊接模具和口管缝隙间距小是主要原因。企业随即采取措施，调整口管和膜焊接间距, 。 第四十页，共四十九页。2022/9/274

24、0中药、大容量注射剂注射剂药品质量安全专项行动/工作(gngzu)取得成果从生产设计入手，改善设备(shbi)，降低风险 :正大调整设备（洗瓶机），降低安瓶积水风险第四十一页，共四十九页。2022/9/2741专项工作(gngzu)和新版GMP四、加大药品安全性针对性：检验力度： 1增大成品检验数量或检验浓度(nngd)等办法； 2制定中间体微生物控制指标。生产控制： 中药注射剂连续生产； 冻干生产设计等；风险排除法（已知的风险，尽可能排除） 无菌更衣 监测培养皿第四十二页，共四十九页。2022/9/2742专项工作(gngzu)和新版GMP四、加大药品安全性针对性：风险排除法（已知的风险，尽可能排除）-海恩法则是德国飞机涡轮机的发明者德国人帕布斯海恩提出一个在航空界关于飞行安全的法则。海恩法则指出: 每一起严重事故的背后，必然(brn)有29次轻微事故和300起未遂先兆以及1000起事故隐患。法则强调两点：一是事故的发生是量的积累的结果；二是再好的技术，再完美的SOP，在实际操作层面，也无法取代人自身的素质和责任心。-在风险控制上，企业应首推“剔除法”。即如可以改进现有方法，减少风险点，应尽可能被推荐使用，减少风险隐患或偏差调查时的干扰。