亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范培训课件

1、亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范李云利医学学士、MBA、经济学博士医师、主管药师、国家执业药师、高级经济师综合掌握医学、药学、经济、管理等知识从业经历： 临床医生、产品管理、营销管理特长和爱好： 英语、摄影、计算机、旅游2亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范李云利医学学士、MBA、经济学博士2亿迈林(伊立替康)持续治结直肠癌药物治疗的演进198019851990199520002005治疗理念姑息化疗辅助化疗新辅助化疗Oxaliplatin 2002年Cetuximab 2004年Irinotecan 1996年5-FU 1

2、962年bolus or infusional大肠癌治疗的基石Panitumumab 2006年分子靶向治疗Capecitabin 2001年Bevacizumab 2004年S-1 1999年3亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范结直肠癌药物治疗的演进19801985199019952005-Fu/CF 常用方案欧洲(滴注)方案AIO方案： 5-FU 23002600mg/m2/24h d1.8.15.22.29.36 CF 500mg/m2/2h d1.8.15.22.29.36 7wDe Gramont(DGM)方案: 5-FU 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h

3、 d1.2 CF 200mg/m2/2h d1.2/2W Modified de Gramont (MdG)方案: 5-FU 400mg/m2/推注 2800 mg/m2/CIV46 h CF175mg/m2/2h infusion day 1 before 5-FU d1.2/2W美国(推注)方案Mayo Clinic方案: 5-FU 425mg/m2/d d1.2.3.4.5 低剂量CF 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4WRosewell Park方案: 5-FU 500mg/m 高剂量LV 500mg/m Weekly4亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范5-Fu/

4、CF 常用方案欧洲(滴注)方案4亿迈林(伊立替康)强调5-FU持续静脉泵入静滴5-FU明显提高RR，更小3/4级毒性，但中位生存期仍然是12个月Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308.6个随机分组研究的Meta分析 (N=1219)Response RateSurvival (median)5亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范强调5-FU持续静脉泵入静滴5-FU明显提高RR，更小3/4亿迈林(伊立替康)作用机制伊立替康是喜树碱的半合成衍生物体内活化成代谢物SN38，活性为喜树碱的10倍拓扑异构酶 I

5、抑制剂拓扑异构酶 I-DNA 的复合形式抑制DNA单链断裂后的修复双链断裂最后导致细胞死亡6亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范亿迈林(伊立替康)作用机制伊立替康是喜树碱的半合成衍生物6Continuum of Care: Defining a Strategic ApproachThe Treatment Continuum is a strategic framework Consideration of all available treatment options and regimen sequences across multiple lines of therapy U

6、pfront planning for each patient to extend survival while minimizing side effects Flexibility to adjust the treatment plan Replacement of a strictly “treat-as-you-go” approach The Treatment Continuum concept is consistent with the current NCCN Guidelines for mCRC treatment and puts the guidelines in

7、 the context of patient benefits. 7亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范Continuum of Care: Defining a Advanced/mCRC Patients Can Tolerate Intensive Therapy一线方案二线方案8亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范Advanced/mCRC Patients Can Tol一线方案二线方案9亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范一线方案二线方案9亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的102012年版NCCN指南指出，无论在晚期一线还是二线治疗，FOLF

8、IRI联合贝伐单抗均是推荐方案FOLFIRI方案是贝伐单抗联合治疗的更优选择亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范102012年版NCCN指南指出，无论在晚期一线还是二线治疗FOLFOX联合西妥昔单抗全面退出NCCN指南FOLFOX联合爱必妥全面退出指南，包括新辅助及晚期治疗11亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范FOLFOX联合西妥昔单抗全面退出NCCN指南FOLFOX联12亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范12亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范NCCN指南推荐晚期结直肠癌患者治疗的新选择一线应用FOLFIRI方案，无论联合C-mab还是BV，在二线

9、治疗中仍有更多的方案选择来改善病患的整体生存期13亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范NCCN指南推荐晚期结直肠癌患者治疗的新选择一线应用FOLF14亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范14亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范15亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范15亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范16亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范16亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范17亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范17亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范18亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌

10、的典范18亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范Treatment Selection FactorsPersonalize treatment based on: Prior adjuvant therapy Ability to be resected Incorporation of targeted agents When to change regimens Patient conditionComorbiditiesQoL issues 19亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范Treatment Selection FactorsPer一、二线化疗：我们知道了什么

11、Irinotecan and oxaliplatin are equivalent alternatives in first line treatmentXelox is equivalent to FOLFOXFOLFIRI is superior to IFLInitial therapy with fluoropyrimidines is proper in some patients20亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范一、二线化疗：我们知道了什么Irinotecan and oCPT-11 180 mg/m2 IV +简化的 LV5FU2FOLFIRIOXA 100 m

12、g/m2 IV+简化的 LV5FU2RFOLFIRIPDPDPDA组B组PDFOLFOX6FOLFOX6V308研究 -FOLFIRI还是FOLFOX6更好？Phase III 序贯研究Tournigang C, et al. J clin Oncol, 2004; 22: 229-3721亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范CPT-11 180 mg/m2 IV +简化的 LV5FUV308研究:生存分析Tournigang C, et al. J clin Oncol, 2004; 22: 229-37一线治疗FOLFIRIFOLFOX二线治疗FOLFIRI=？5-Fu持续滴注2

13、.4-3.0 g/m2 CIV 46hLV 200mg/m22h iv伊立替康 180mg/m22h iv5-Fu 推注 400mg/m2第1天第2天FOLFIRI2 2周为一个疗程2. Tournigand C,Andr T,Achille E,et al.FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the renverse sequence in advancedcolorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.43亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范亿迈林推荐

14、化疗方案FOLFIRIIFLXELIRI=？5-亿迈林治疗晚期胃癌临床进展44亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范亿迈林治疗晚期胃癌临床进展44亿迈林(伊立替康)持续治疗转移45亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范45亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范46亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范46亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范V306: IF VS CF一线治疗AGC 欧洲III期IF (N=170)伊立替康 80 mg/m2 IV 30min d1CF 500 mg/m2 iv 2h d1; 5-FU 2000 mg/m2 CIV 22

15、h 每周6周 q7wCF (N=163)DDP 100 mg/m2 IV 1-3h d1 5-FU 1000 mg/m2 24h CIV d1-5 q4wRN=333主要终点： TTP (优效性或非劣性)次要终点： RR ,缓解持续时间， TTF (time to treatment failure) ,OSDank, M., J. Zaluski, C. Barone，et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin

16、 combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2008；19(8): 1450-1457.分层：可测量或不可测量是否肝转移是否体重基线下降5%是否手术治疗中心47亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范V306: IF VS CF一线治疗AGC 欧洲III期IV306: IF VS CF结果IF (n=170)CF (n=163)P值HRRR32%2

17、6%-TTP(月)5.04.20.0881.23TTF(月)4.03.40.0181.43有效持续时间(月)7.67.40.131.45OS(月)9.08.70.531.08毒性致死率(%)0.6%3%-毒性中断治疗率(%)10%22%-TTP : 从随机入组到PD或死亡的日期TTF : 从随机入组到PD或死亡或治疗中断的日期M.Danketal:AnnalsofOncology19:14501457,200848亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范V306: IF VS CF结果IF (n=170)CF (V306: IF具有更好的安全性%IF (n=170)CF (n=163)P

18、值血液学毒性 白细胞降低1625- 中性粒细胞减少2552 0.001 粒缺性发热/感染510- 血小板下降2120.0003非血液学毒性 任何4044- 腹泻227 0.05 口腔黏膜炎217 0.001 肾功能0.66- 感觉神经(1-4级)523-49亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范V306: IF具有更好的安全性%IF (n=170)CF IF具有更好的生活质量Curran, D., C. Pozzo,J. Zaluski,et al. Quality of life of palliative chemotherapy naive patients with advan

19、ced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction treated with irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid: results of a randomised phase III trial. Qual Life Res 2009;published online50亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范IF具有更好的生活质量Curran, D., C. Pozz伊立替康+5-FU/CF在TTP/OS方面非劣于CF处于非劣性检验边界伊

20、立替康+5-FU/CF TTF明显优于CF CF毒性反应中断化疗率是IF 2.2倍,P0.018伊立替康+5-FU/CF 级毒性明显低于CF伊立替康+5-FU/CF生活质量明显优于CFV306: IF VS CF结论一线非铂等效低毒方案的另一种选择51亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范伊立替康+5-FU/CF在TTP/OS方面非劣于CFV306肺癌52亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范肺癌52亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范伊立替康非小细胞肺癌临床研究53亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范伊立替康非小细胞肺癌临床研究53亿迈林(伊立替康)持续治

21、疗54亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范54亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范55亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范55亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范56亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范56亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范57亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范57亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范58亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范58亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范59亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范59亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典

22、范60亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范60亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范61亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范61亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范Y. Ohe,et al. Annals of Oncology 2007； 18: 317323, DDP+IRI CBP+TAX DDP+GEM DDP+NVBAdvanced NSCLC Randomized phase III study Japan -FACS Cooperative Group62亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范Y. Ohe,et al. Annals

23、of OncoAdvanced NSCLCN=602RIP n=145DDP 80 mg/m2 d1Irinotecan 60 mg/m2 d1, 8, 15 q4wTC n=145CBP AUC 6 d1Paclitaxel 200 mg/m2 d1 q3wGP n=146DDP 80 mg/m2 d1GEM 1000 mg/m2 d1, 8 q3wNP n=145DDP 80 mg/m2 d1NVB 25mg/m2 d1, 8 q3wY. Ohe,et al.Annals of Oncology 18: 317323, 200763亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范Advanc

24、ed NSCLCRIP Patient characteristics and treatment delivery64亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范Patient characteristics and trSurvival, TTP, TTTF, response rate, and response duration65亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范Survival, TTP, TTTF, response IP VS TCPFSOS66亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范IP VS TCPFSOS66亿迈林(伊立替康)持续治疗转移IP VS G

25、PPFSOS67亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范IP VS GPPFSOS67亿迈林(伊立替康)持续治疗转移IP VS NPPFSOS68亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范IP VS NPPFSOS68亿迈林(伊立替康)持续治疗转移Toxicity69亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范Toxicity69亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌Conclusion相同的疗效不同的毒性IP / GP / NP / TC 方案均可一线用于晚期NSCLC化疗70亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范Conclusion相同的疗效70亿迈林(伊立替康)持续

26、治疗伊立替康小细胞肺癌临床研究71亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范伊立替康小细胞肺癌临床研究71亿迈林(伊立替康)持续治疗转72亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范72亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范S0124: 伊立替康+顺铂(IP) vs VP-16+顺铂(EP)治疗广泛期小细胞肺癌(E-SCLC) 随机III期临床R.B. Natale, P.N. Lara, K.Chansky, J.Crowley, J.R Jett, J.E. Carlton, J.P. Kuebler, H. Lenz, P. Mack, D.G. Gandara, SWOG

27、, NCCTG, CALGB 73亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范S0124: 伊立替康+顺铂(IP) vs VP-16+顺背 景VP-16 + 顺铂 (EP) 是近20年最为广泛接受SCLC标准化疗方案。伊立替康，拓扑异构酶I抑制剂，单药或联合顺铂组成IP方案治疗SCLC有效。IP vs EP一线治疗E-SCLC疗效如何？74亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范背 景VP-16 + 顺铂 (EP) 是近20年最为广泛ED-SCLC Japan and North American/Australia III phase :IP vs EPRANDOMIZATION伊立

28、替康 60 mg/m2 d1, 8, 15DDP 60 mg/m2 day 1Q4 weeks x 4 cyclesVP-16 100 mg/m2 days 1-3DDP 80 mg/m2 day 1Q3 weeks x 4 cyclesJapan-JCOG 9511Noda et al. NEJM 346:85, 2002伊立替康 65 mg/m2 d1,8DDP 30 mg/m2 days 1, 8Q3 weeks x 4 cyclesVP-16 120 mg/m2 days 1-3DDP 60 mg/m2 day 1Q3 weeks x 4 cyclesNorth American/Au

29、straliaHanna et al. JCO 24:2038, 2006RANDOMIZATION2:1伊立替康总剂量 520mg/m2伊立替康总剂量 720mg/m275亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范ED-SCLC Japan and North AmericED-SCLC Japan and North American/Australia III phase :IP vs EPRANDOMIZATION伊立替康 60 mg/m2 d1, 8, 15DDP 60 mg/m2 day 1Q4 weeks x 4 cyclesVP-16 100 mg/m2 days 1-3D

30、DP 80 mg/m2 day 1Q3 weeks x 4 cyclesJapan-JCOG 9511Noda et al. NEJM 346:85, 2002伊立替康 65 mg/m2 d1,8DDP 30 mg/m2 days 1, 8Q3 weeks x 4 cyclesVP-16 120 mg/m2 days 1-3DDP 60 mg/m2 day 1Q3 weeks x 4 cyclesNorth American/AustraliaHanna et al. JCO 24:2038, 2006RANDOMIZATION2:1伊立替康总剂量 520mg/m2伊立替康总剂量 720mg/

31、m276亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范ED-SCLC Japan and North Americ疗效结果对比 JCOG 9511N. American/AustralianResultIP (n = 77)EP (n = 77)IP (n = 221)EP (n = 110)RR(%)84.4% *(75-92%)67.5% * (56-78%)48%43.6%SD2.6%20.8%4.1%7.3%PD3.9%11.7%-NE for Response9.1%028.1%29.1% 中位生存期(月) 12.8 月* 9.4月* 9.3月10.2月 1年生存率58.4%37.7

32、%35%35.2% 2年生存率19.5%5.2%8%7.9%* p = .02 * p = .002 77亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范疗效结果对比 JCOG 9511N. American/AuJCOG 9511SurvivalIPEPIPEPMedian (95% CI) 12.8 月9.4 月9.3 月10.2 月1年生存率2年生存率58.4%19.5%37.7%5.2%35%8.0%35.2%7.9%N. American/Australian生存期结果对比IP IP (n = 77) EP (n = 77)78亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范JCOG 9

33、511SurvivalIPEPIPEPMediaS0124: IP vs EP in E-SCLC结论以往日本IP方案治疗E-SCLC生存获益在北美大型III期临床中没有再现.这种分歧的结论可能来自以下几个原因:入组患者特征的明显不同药物基因组学日本JCOG 9511 III期临床过早结束EP仍然是SCLC治疗的标准方案IP方案不失为一种一线等效减毒方案或挽救治疗方案79亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范S0124: IP vs EP in E-SCLC以往日本亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范培训课件结 论6个研究，N=1365生存优势获益更倾向于IP方案，但存在明显

34、异质性 (I2=50%). 敏感度分析显示JCOG 9511 III期中144例日本人种是异质性来源排除后异质性消失，Meta分析显示IP与EP方案相比：OS HR=0.86 (95% CI=0.76 - 0.97, p=0.01) PFS HR=0.96 (95% CI=0.85 - 1.09, p=0.54)RR (ITT分析): IP (60%) vs EP(49%) PEPIP更多出现 3/4 级腹泻，EP更多出现3/4 级三系骨髓抑制81亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范结 论6个研究，N=136581亿迈林(伊立替康)持续治82亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的

35、典范82亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范亿迈林 VS 其他伊立替康差异点类别齐鲁-亿迈林其他厂家备注剂型水针剂粉针剂我公司生产的伊利替康注射液是国内唯一与原研进口产品剂型一致的产品，均为注射液，采用过度灭菌法终端灭菌，SAL（无菌保证水平）10-6，无菌更有保障；而冻干产品采用无菌过滤工艺，SAL（无菌保证水平）10-3。不能采用高温过度灭菌法，存在风险。并且注射液较冻干制剂更方便临床应用辅料山梨醇、乳酸、氢氧化钠乳酸和甘露醇多一种辅料，与原研产品相同，更稳定执行标准YBH14162008WS1-（X-166）-2005Z亿迈林执行欧盟质量标准，艾力执行国内标准，后者要求相对较低

36、。适应症适用于晚期大肠癌患者的治疗:与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者；作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5Fu化疗失败的患者，本品可作为二线治疗适应症不同。亿迈林为一线和二线适应症，且有联合用药和单药两种用法。艾力仅限于单药二线应用。83亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范亿迈林 VS 其他伊立替康差异点类别齐鲁-亿迈林其他厂家备亿迈林 VS 其他伊立替康差异点使用方法单药治疗+联合治疗单药治疗更符合临床联合用药的现实不良反应不良反应报道更详细，便于临床了解药品性状，合理用药不良反应报道简略药代动

37、力学单药治疗+联合用药药代动力学单药治疗药代动力学亿迈林临床经验更丰富。亿迈林增加了联合用药的药代动力学，艾力仅有单药使用药代动力学生产工艺我公司的亿迈林生产工艺先进，质量控制严格，达到同类产品进口质量标准；部分项目比进口盐酸伊立替康注射液的标准还要严格。例如我公司亿迈林内毒素0.29EU/mg，进口的为0.5EU/mg。为了保证产品质量及稳定性，我们对直接接触药品的包材进行了严格的控制和检验，产品均采用进口的镀膜胶塞和进口玻璃瓶。虽然大大提高了产品的生产成本，但产品更稳定，质量更有保障。84亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范亿迈林 VS 其他伊立替康差异点使用方法单药治疗+联合治

38、疗单强细胞毒性无毒性代谢酶毒副作用产生机理：伊立替康 DNA复制阻遏伊立替康的毒副作用预测 J Natl Cancer Inst, 2007. 99(17): p. 1290-5 FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，UGT1A1*28突变容易使患者产生中性白血球减少，要求临床医师慎重考虑给药剂量并建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变。UGT1A1突变型 UGT1A1*28低酶活，不能完全代谢85亿迈林(伊立替康)持续治疗转移性结直肠癌的典范强细胞毒性无毒性代谢酶毒副作用产生机理：伊立替康 DNIrinotecanIrinotecanABCB1 ABCC1ABCC2 ABCG2SN-38UG