创新药物研究与药物化学

选择题和名词解释1（生物大分子之间相互作用规律的综合性学科。特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。、生物电子等排（：凡具有相似的物理和化学性质，3FBLD4FBLD5Kd值：化合物的平衡离解常数，反映的是结合位点达到最大饱和的一半时所需的浓度。Kd点的强度。6(SurfacePlasmonResonance,SPR)：当光线被薄金属薄膜反射到在流动相中被配体固定和定位的靶标分子上时发变化,对于反应的结合和分离阶段，这个变化产生表面比常数。这些)。7、合理药物设计：依据生物化学、酶学、分子生物学及分子遗传学等领域的研究成果，针对这些基础研究所揭示的包括酶、受体、离通道、核酸等潜在的药物作用的靶点，以及对其结构、功能的深入解并参考其内源性配体的化学结构特征来设计新的药物分子从而发现选择性作用于靶点的新药，减少盲目性，提高新药研究的水平8、前药：前体药物是一个生物学上不具有活性的类似物，一旦“靶标障碍”被克服，它就能通过代谢转化途径转换成有活性的药物。9、天然产物其实就是植物或生命有机体的二次代谢物 (secondary二次代谢是从某些一次代谢产物作为起始原料通过一系列特殊生物学反应生成表面上看来似乎对生物本身无用的化合物如萜类、甾体生物碱、多酚类等，这些二次代谢产物就是人们熟知天然产物。二次代谢产物是一次代谢的继续，二者是相互联系的。、泛素（n)：泛素是一个存在于所有真核细胞中的小蛋白。它由76个氨基酸组成，分子质量约为8.5kDa。主要特点包括它的C末端尾和含有7个Lys残基泛素的作用：泛素化指的是一个蛋白质通过共价连接一个或多个泛素单体进行翻译后修饰泛素最突出的功能是标记那些要被蛋白酶降解的蛋白质。除了这个作用外，泛素化也控制稳定性、功能和各种各样的蛋白质的细胞内定位。、蛋白酶体：蛋白酶体是指存在于所有的真核生物与古生菌古细菌),蛋白酶体的主要功能是通过破坏肽键的化学反应即蛋白质水解降低由泛素标记的不必要或受损的蛋白质。12、蛋白酶体抑制剂的生物学作用和药物疗效：细胞周期控制，细胞凋亡，热休克反应，转录活性，抗原呈递，抗癌疗法，抗炎作用13、IC50(半抑制浓度）（ half maximal (50%) inhibitoryconcentration是指被抑制一半时抑制剂的浓度这里的反应可以是酶催化反应，抗原抗体反应等。14EC50（半最大效应浓度）（concentrationfor50%ofmaximal50%最大效应的浓度。15ED50(50%effectivedose,ED50)在量反应中指能引50%性反应时的药量。药物设计1、什么叫先导化合物？先导化合物的发现原则？先导物的优化原则？软药设计原则？答：先导化合物（leadcompound）简称先导物，又称原型物，是指择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发。以现有药物作为先导化合物（．通过药物的代谢研究发现先导化合物；3、以现有突破性药物作为先导化合物；三、用活性内源性物质作先导化合物；四、利用组合化学和先导化合物的优化原则：的生物电子等排体；二、前药设计：载体前体药物和生物前体药物；A，如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而药物，简称前药。B，载体前体药物：活性化合物与通常是亲脂性起运输作用的结作用的载体。C，生物前体药物：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活底物的新化合物，其代谢产物就是所期待的活性化合物。D，前药研究的目的：1，增加药物的代谢稳定性。2，干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；3，消除药物的副作用或毒性以及不适气味；,4，改变溶解度以适应剂型的需要。生协同作用。软药类似物设计一般遵循以下原则：1、整个分子是先导物的生物电子等排体，结构极其类似。2力及活性的影响很小，或几乎无影响。3的代谢是药物失活的主要或唯一途径。4、通过易代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率。5、代谢过程不产生高度反应活性的中间体，代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性。临床候选药物的研究与开发1，新药的药效学研究是研究药物的生化、生理效应及机制以及剂量的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。2，药效学研究的目的：①确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效②确定新药的作用强度③阐明新药的作用部位和机制④发现预期用于临床以外的广泛药理作用。3，实验设计原则：重复、随机、对照A,-效关系分析，时-效关系分析，构--靶关系分析5，新药临床前安全性评价的内容一、一般毒理学试验：全身性用药毒性试验；单次给药毒性试验；多次给药毒性试验(亦称长期毒性试验)；局部用药毒性试验；过敏性试验二、新药特殊毒性试验：遗传毒理学试验；生殖毒性试验；致癌试验6，新药临床研究的基本原则问题与解答1、Howtodesignanticancerdrugbasedonthenucleicacid?、嘧啶类似物U，卡培他滨、氨基酸、抗VR抑制剂X、甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂。1、嘌呤类似DNARNADNARNA配对从而2、嘧啶类似物，如5-33、以氨基酸类似物，如杂丝氨酸，6-种氮-5-氧正亮氨酸为谷氨酰胺类似物。4、以合成酸为AMT,MTX可以抑制二氢叶酸还原酶的活性。以甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶为靶点合成抑制剂。2、WhatansiRNAlooklike?HowdoesansiRNAwork?答：siRNARNA（small/shortinterferingRNAsiRNA）是20-25RNARNAi通路中起作用，干扰特异基因的表达。此外siRNARNAi相关的通路中也起作用，如抗病毒机制，基因组染色体结构的塑造等。其结构是一段完全互补的RNA双链，两端各有两个未互补的的碱基。dsRNA)首先被降解5'21～23bpRNA小分子称为小干扰A（lgA，。一种称为r的dsRNAsiRNAsiRNA,与一系列特siRNA(siRNAinducedinterferencecomplex,RISC),ATP存在下，此复合物通过碱基互补配对识别靶mRNA,从而导致特定基因沉默。（起始阶段dsRNAATPRNaseⅢ样的特异核酸酶切割加工成21~23nt的由正义和反义链组成的小干扰RNAlgA。A的两条单链末端为’－磷33’端均有２~3个突出的核苷酸。第二步（效应阶段）是siRNA在ATP参与下被RNA解旋酶解旋成单链，并由其中反义链指导形成RNA 诱导的沉默复合体(RNA-inducedsilencingRISC由siRNA、解旋酶、核酸内切酶核酸外切酶等多种成分组成活化的RISC在单链siRNA引导下识别互补的mRNA，并在RISC中的核酸内切酶作用下从siRNA引导链中心所对应的靶基因位置切割靶最后可能再被核酸外切酶进一步降解，从而干扰基因表达。小干扰RNA是如何工作的？答：病毒基因、人工转入基因、转座子等外源性基因随机整合到dsRNA。dsRNADicerdsRNARNA（21～3，即A在细胞内A解旋酶的作用下解链成正义siRNA(包括内切酶、外切)RNA(RNA-inducedsilencingcomplex，RISC)。RISCmRNA的同源区进行特异具有核酸酶的功能，在结合部位切割mRNA，切割位点siRNAmRNA随即mRNAsiRNA不仅能RISCmRNARNA结合并在RNA(RNA-dependentRNApolymerase，RdRP)作用下合成更多dsRNADicersiRNA，RNAimRNA完全降解。3、以GPCRs,cAMP为药物靶点的设计原则？答：G-protein:、β和三个亚基组和γGβγG(GPCR)7次跨膜蛋白，是与G蛋白有信药物市场上至少有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂。cAMP是最早发现的第二信使分子，非常稳定，不参与任何代谢PKA-G-AC-cAMP-PKA-PKA-产生生理效应。4、Calciumchannel,Potassiumchannel,Sodium channel药物靶设计原则？答：.钙离子通道定义：它是一种跨越细胞膜的结构，它严格控制着在细胞生物学的范畴，钾离子通道是最广泛分布的离子通道，且几乎存在大多数的生物中。它们具有钾离子选择性的孔洞在细胞膜的结构由四条蛋白质次单位聚集而成，产生一个四折叠的对称复合heterotetrametic复合物。钾离子通道的次单位在孔洞的顶端都绕成一个明显的孔洞结构，用来负责钾离子的选择性通透。膜两侧电位的极性，从而造成去极化的过程。钙通道阻滞剂：使得钙通过钙离子通道的运动紊乱。主要通过结合在L型钙通道上来阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通心室率降低，如异搏定，氮唑酮。ATP钠离子通道阻滞剂：治疗心律失常。5、Whatisadrugliketarget？什么是类药性靶标？答：以酶，核酸，信号转导，离子通道作为药物靶点。答：靶标的条件是（）其功效后才可以被确认；（）（3）人体内具有研究科学性，靶标的实验才可以开始。6、Differencesofcompetitiveinhibitor,noncompetitiveinhibitoranduncompetitiveinhibitor？变大。非竞争性抑制：抑制剂和底物分别与酶分子结合，Vm变小，Km不变。Km都变小。答：1、竞争性抑制剂：能够产生竞争性抑制作用的抑制剂。一般在-底物复合物结合。能与底物竞争酶的活性部位，形成可逆的酶-抑制剂复合物，但酶-抑制剂复合物不能分解成产物，酶反应速度因此下降。([s])时抑制作用最为明显，增大[s]水平，其动力学特征是：表观反应常数Vmax不变。抑制程度只与抑制剂浓度有关。①底物类似物②过渡态类似物③其它化合物有些化合物的平面结些竞争性抑制剂的作用原理是抑制剂与一些酶活性中心的金属离子络合，妨碍了底物的进入，从而起到抑制酶活性的目的。2分子结构类似；⑵底物和抑制剂分别独立地与酶的不同部位相结Km值不变，Vm值降低。3、反竞争性抑制剂：对酶活性的一种抑制作用，由于所加入的抑制剂能与酶-底物复合物结合，而不与游离酶结合，所以其特征是反应只与酶-底物复合物结合，而不与游离酶结合的一种酶促反应抑制作Vmax/Km比值不变。7、COXACEHMG-CoAreductaseHIVRTinhibitor这些酶的抑制剂设计原理？答：COX：环氧酶(cyclo-oxyge-nase,COX)是前列腺素(PGs)合成所必须的酶，也是PGs合成初始步骤中的关键性限速酶.。又称环氧化物水化酶。全称为环氧化物水解酶，其作用是催化醚水解，专一作用于醚键。有COX1和COX2，COX1是组成酶而COX2是诱导酶。X（1）在病理条件下各组织细胞受到刺激后释放花生四烯酸，花生四烯酸经由COXNSAIDSCOX（2）COX-1COX-1的正常功能产（3）COX-2为诱导酶，对前列腺素的合成非常重要，NSAIDS主要抑制其作用。COX物侧链，不允许塞来昔COX-2有侧链可与抑制剂COX生很小的副作用同时抑制前列腺素的合成。COX2抑制剂(塞内昔布1位异亮氨酸，COX2有侧袋，523位是缬氨酸，允许昔COX2的产生。布洛芬无选择性的抑制剂12.（angiotensinconvertingEC3.4.15.1）是一种外肽酶。主要功能有以下两个：催化血管紧张素IIIACE也能催化血管紧张素转化为血管紧张素。ACE抑制剂：肾素—血管紧张素—醛固酮系统在高血压发生、发展中起重要作用，其中血管紧张素Ⅱ是主要的效应肽。RASRAS/或肾血流量卡托普利HMG-CoA是合成胆固醇的限速酶，存在于小胞体膜，催化合成甲基二羟戊酸（，并生成体内多种代谢产物，称之为甲基二羟戊酸HMG-CoA还原酶抑制剂。HIVRT：HIVRNADNADNA，并且以此tRNA3种酶活力（是一种多功能酶：①它可利用A为模板合成互补链，形成A杂化分子A指导的A聚合酶活性；②它DNADNADNA双链分子A指导的A聚合酶活性RNA链。AZTTP（齐多夫定，叠氮脱氧胸苷）该品为抗病毒药，在体外对逆转病毒包括人免疫缺陷病毒（HIV）具有高度活性。在受病毒感染HIVHIVHIV复制。与病毒的DNADNA的α-DNA聚合酶的影响小而不抑制人体细胞增殖。奈韦拉平是HIV-1(Non-NucleosideReverseTranscriptaseHIV-1的逆转录酶RNA