医药行业中统计技术教材

2017年2月21日中国

上海医药行业中统计技术探究医药行业中统计技术探究议题

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主题

13:00~13:20FDA和ICH对统计应用的要求13:20~13:50药品稳定性评析13:50~14:15BREAKTIME14:15~14:50统计学年度质量回顾应用案例14:50~15:40实验设计----降低30分钟溶出案例分享15:40~16:00

Q&A

VELLEN.ZHANGFDA/ICH对统计技术的要求FDA/ICH对统计技术的要求现状药物的安全性和有效性，往往是基于临床试验或观测数据，与这类数据相关的试验设计及分析方法是生物统计学范畴，无论在学术界和企业界都受到长期和积极的关注。相比之下，与药物的配方和工艺研究、生产与质量管理相关的统计学应用，虽然历史悠久，但学术界和企业界的重视程度一直偏低。随着仿制药在整个药品处方量中所占比例的逐年提高(2013年美国市场的仿制药处方量占总处方量的84%)，各国监管部门对与药学研发、生产与质量管理领域的统计学要求也逐渐提高。法规政策2002年8月，美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)启动了“21世纪《药品生产质量管理规范》(CurrentGoodManufacturingPractice

CGMP)”计划。此后，FDA相继采纳发布了人用药品注册技术要求国际协调会(InternationalConferenceonHarmonization，ICH)指南Q8《药品开发》，Q9《质量风险管理》和Q10《药品质量体系》2011年FDA年发布了《工艺验证:一般原则与规范》指南《工艺验证》指南建议工艺验证团队中包含统计学人员，“强烈建议”企业应用统计学等客观度量方法识别和刻画变异，在工艺验证方案中描述用于分析收集数据的统计学方法法规政策Q8中提到，“保证药品质量不能依靠检验，而应当将质量设计于药品之中”Q9中建议，“使用统计学工具支持和促进质量风险管理，帮助做出更可靠的决策。Q10中建议，“生产企业应当运用统计学工具，识别影响工艺性能和产品质量的变异(variation)来源，持续改进地减少或控制变异”《美国联邦法规》(CodeofFederalRegulations，CFR)、FDA发布的行业指南和采纳发布的ICH指南以及美国药典(TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP)发布的标准均涉及统计学方法的建议和要求。USP的标准制定也有统计学考虑。美国药典委员会下设统计学专家委员会，负责开展药典附录的编纂工作，帮助药典使用者正确地运用统计学工具处理数据，不断改进和完善现有附录中与统计学数据处理相关的附录，确保药典中所有标准的制定和更新都建立在可靠的科学和统计学原则之上，并为其他专业委员会提供统计学及生物统计学方面的支持。法规政策FDA发布的指南和采纳发布的ICH指南涉及配方和工艺优化、稳定性研究和有效期确定、分析方法验证、中间控制和放行标准制定、工艺和质量监测和取样等方面的统计学要求。美国药典USP的标准制定也有统计学考虑。美国药典委员会下设统计学专家委员会，负责开展药典附录的编纂工作，帮助药典使用者正确地运用统计学工具处理数据，不断改进和完善现有附录中与统计学数据处理相关的附录，确保药典中所有标准的制定和更新都建立在可靠的科学和统计学原则之上，并为其他专业委员会提供统计学及生物统计学方面的支持。各应用方面的监管要求、主要法规政策和常用统计学方法应用方面监管要求法规政策统计技术配方和工艺优化在配方和工艺开发中运用实验设计的方法理解产品和工艺，确定物料属性和工艺参数与关键质量特性的关系FDA指南《工艺分析技术》ICH指南Q8ICH指南Q11实验设计稳定性研究和有效期确定样本量和检验间隔基于统计学标准，保证对稳定性合理的估计CFR211.166ICH指南Q1AICH指南Q1DICH指南Q1EICH指南Q5C回归分析

稳定性研究分析方法验证证明和记录检验方法的精密度，灵敏度、专一性和重复性21CFR211ICH指南Q2测量系统分析实验设计工艺和质量检测收集物料、中间产品和成品的质量数据，通过统计工艺控制方法持续监控工艺趋势，评价工艺能力FDA《工艺分析技术》FDA《药品CGMP质量体系》FDA《工艺验证》ICH指南Q8统计过程控制过程能力分析取样方案取样数和每个容器应取的物料数量，应依据恰当的标准，如变异性，置信区间等FDA指南《工艺验证》CFR211.84抽样验收假设检验差异比较比较不同批次，不同配方药物之间差异应有严格的统计标准ICH指南Q8FDA《工艺分析技术》假设检验方差分析相关论文（DOE）设计类型成分/类型剂型目标发表年份FD吲哚美辛纳米颗粒剂颗粒分布1995FD核黄素丸剂总体释放率1996FD双路芬酸钠微球控释剂溶出t801998FD阿昔洛韦微脂剂包囊率2002FD氯巴占口腔速溶片崩解时间2013FFD氢溴酸右美沙芬颗粒控释片剂体外溶出特征1991FFD阿霉素纳米颗粒剂聚合产物率1990FFD酒石酸美托洛尔速释片剂生物利用度2012CCD醋芬酸钠纳米胶囊剂颗粒尺寸2000CCD布美他尼包衣丸剂释放率2001FFD利福平胃漂浮片漂浮迟滞时间2013质量年度回顾论文控制图类型检测目标发表年份Xbar-SAPI的混合均匀度2006Xbar-R批次内片芯硬度2009I-MR生物效价分析稳定性2009多元控制图发酵工艺2001I-MR原料药杂质谱一致性2003Xbar-R流化床质粒工艺2006I-MR结晶工艺2010Xbar-R片芯重量、硬度、厚度2013多元控制图吡罗昔康制剂的纯度和晶型成2010《JournalofNewDrugs》相关文文献VELLEN.ZHANG药品稳稳定性性研究究与加加速测测试概述药品稳稳定性性是指指原料料药及及其制制剂在在保持持物理理、化化学、、生物物学和和微生生物学学的能能力药品的的稳定定性研研究是是药品品质量量研究究的主主要内内容之之一，，与药药品的的质量量研究究和标标准的的建立立有密密切关关系适用范范围：：新原原料药药、制制剂及及仿制制原料料药、、制剂剂的上上市申申请主要工工具是是借助助回归归分析析等统统计方方法稳定性性分析析研究内内容考察原原料药药或制制剂在在温度度、湿湿度或或光照照强度度等条条件改改变时时的变变化规规律。。研究目目的为药品品的生生产、、包装装、贮贮存、、运输输条件件和有有效期期提供供科学学依据据。最终目目的保障临临床用用药安安全有有效。阶段性性临床前前研究究拟上市市研究究上市后后研究究影响因因素试试验加速试试验长期试试验药物研研究具具有阶阶段性性特点点，贯贯穿药药品研研究与与开发发的整整个过过程。。实验条条件稳定性性试验验要求求在一一定的的温度度、湿湿度、、光照照条件件下进进行，，这些些放置置条件件的设设置应应充分分考虑虑到药药品在在贮存存、运运输及及使用用过程程中可可能遇遇到的的环境境因素素。考察时时间点点应基基于对对药品品性质质的认认识、、稳定定性趋趋势评评价的的要求求而设设置。StudyMinimumtimeperiodcoveredforsubmissionLong-term12monthsIntermediate6monthsAccelerated6months分析方方法评价指指标所所采用用的分分析方方法应应经过过充分分的验验证，，能满满足研研究的的要求求，具具有一一定的的专属属性、、准确确度、、精密密度等等。影响因素试验（ANOVA）加速试验（可靠性分析）长期试验（稳定性分析）案例I一家制制药公公司希希望以以评估估他们们的产产品性性能相相对于于一个个为期期两年年的有有效期期限.特别是是，该该公司司希望望以确确定产产品是是否符符合ICH指导原原则进进行稳稳定性性分析析（其其中的的边界界，对对平均均值的的95％可信信区间间的一一个符符合规规范的的地步步）。。有两个个响应应变量量:杂质百分比比(<1.5%)有效成成分(>0.90mg/mL).案例介介绍为了考考察某某种药药剂在在25摄氏度度存储储条件件的杂杂质含含量变变化情情况(小于1.5%)，确定定使用用Weibull分布情情形下下的恒恒定应应力加加速寿寿命试试验。。根据据经验验，把把温度度作为为加速速应力力，其其加速速应力力水平平分别别为：：30，35，40，45.现在该该批药药剂中中随机机抽取取了80瓶，然然后随随机等等分为为4组，每每组20瓶，分分别做做高温温试验验。请据此此试验验数据据分析析该药药剂的的工作作温度度和时时间的的加速速关系系，及及当温温度为为25摄氏度度时5年(43800小时)后药剂剂中杂杂质含含量仍仍能满满足要要求的的比例例。【加速寿寿命.MTW】】谢谢(BREAKTIME15’S)统计在在药品品质量回顾中中应用用定义定义：：产品年年度质质量回回顾---（FDA）是对对产品品标准准的定定期回回顾以以确定定改进进产品品质量量标准准，生生产控控制流流程或或生产产工艺艺的需需求。。---（EUProductQualityReviewPQR）是对对活性性药物物成分分和药药品的的定期期质量量回顾顾性分分析。。解释：：要对与产产品质质量有有关的的所有有因素素进行行统计计、回回顾、、分析析，并并根据据评估估结果果对各各种指指标制制订今今后的的警戒戒线标标准。。是针对对一系系列的的生产产或质质量控控制数数据的的回顾顾分析析，客客观评评价产产品生生产与与批准准工艺艺（已已验证证的工工艺））一致致性，，以及及起始始物料料与成成品的的质量量标准准对工工艺的的适应应性，，辨识识任何何显著著的趋趋势并并控制制；相关法法规FDA1979年3月28日生效效GMP法规21CFR211.80（e）2001年FDA公布了了Q7A对活性性药物物成分分的指指导原原则，，该指指导原原则要要求企企业对对API进行产产品年年度回回顾。。EU2004年，在在对公公众发发布的的欧盟盟GMP草案中中，第第一次次提出出产品品年度度质量量回顾顾的要要求。。2006年1月生效效EUGMP第一章章1.5节执行行PQR的要求求。相关法法规新版GMP对产品品年度度质量量回顾顾的规定应当按按照操操作规规程，，每年年对所所有生生产的的药品品按品品种进进行产产品质质量回回顾分分析，，以确确认工工艺稳稳定可可靠，，以及及原辅辅料、、成品品现行行质量量标准准的适适用性性，及及时发发现不不良趋趋势，，确定定产品品及工工艺改改进的的方向向。应应当考考虑以以往回回顾分分析的的历史史数据据，还还应当当对产产品质质量回回顾分分析的的有效效性进进行自自检。应当对对回顾顾分析析的结结果进进行评评估，，提出出是否否需要要采取取纠正正和预预防措措施或或进行行再验验证的的评估估意见见及理理由，，应及及时、、有效效地完完成整整改。二、目目的25产品标准确认工工艺的的有效效性工艺及控制制手段段再验证发现产产品改改进或或成本本降低低的机机会检验变变更控控制的的有效效性为法规规检查查提供供帮助助与管理理层沟沟通产产品质质量情情况三、范范围包括：：本公公司所所有生生产的的药品品，包包括委委托生生产及及委托托加工工的产产品分类：：FDA———产品分分类EU和中国国GMP———以产品品的剂剂型分分类，，如固固体制制剂、、液体体制剂剂、无无菌制制剂等等内容新版GMP要求（条款）年度质量回顾目录（条款具体操作）每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析1概要2回顾期限3制造情况4产品描述4.1产品工艺4.2产品适应症4.3关键参数（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（资质、审计）5、物料的质量回顾5.1原辅料、包装材料质量问题回顾5.2主要原辅料购进情况回顾5.3供应商管理情况回顾5.4工艺用水、与药品直接接触的气体内容（（续））新版GMP要求（条款）年度质量回顾目录（条款具体操作）（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（统计学分析）（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；6产品质量标准情况6.1产品质量标准6.2质量指标统计及趋势分析

7生产工艺分析7.1关键工艺参数控制情况7.2中间体控制情况7.3工艺变更情况7.4物料平衡7.5收率（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；8偏差回顾如何做做？生产和和质量量控制制情况况分析析生产工工艺过过程控控制、、中间间体质质量指指标统统计分分析统计生生产过过程控控制参参数并并分析析，例例混合合粉水水分、、含量量，片片剂硬硬度、、片厚厚直径径、片片重、、脆碎碎度、、崩解解时限限，收收率等等。（趋势分析析图）比较常用的的工具是统统计过程控控制（SPC），过程能能力分析（（PCA），ANOVA等统计成品质质量控制指指标，例如如成品杂质质检查、含含量、溶出出度、含量量均匀度、、崩解时限限、酸碱度度、微生物物限度等。。序号批号批量生产日期混合压片包装水分收率片重硬度片厚直径崩解脆碎度收率外观收率限度

kg

案例：某公司在对对某新产品品收率的回回顾分析措施每一个超标标结果都应应该有一个个明确的原原因，应调调查原因，，采取适当当措施，评评估措施效效果。例如选择择内包装装材料供供应商稳稳定性试试验中发发现产品品水分超超标，确确定是由由于内包包装材料料不符合合要求，，而拒绝绝使用；；某一注射射剂产品品一批含含量明显显低于标标准，启启动OOS调查程序序，确定定操作人人员称量量物料过过程操作作错误，，少投料料。案例年度产品品质量回回顾分析析报告医用气态态氧起草人：时间：审核人：时间：批准人：时间：回顾日期期：2013年01月－2013年12月×××公司概述概要：根根据《年度产品品质量回回顾分析析管理规规程》SMP-ZL019-00的规定，，2013年1月对医用用气态氧氧产品进进行产品品质量回回顾分析析。本报报告在随随机抽取30批的基础上上重点对对该品种种进行了了统计和和趋势分分析。回顾期限：2013年01月01日－2013年12月31日制造情况：本本回回顾年度度共生产产医用气气态氧产产品365批，总产产量为110000m3。产品描述：产品工艺：以以医用氧氧（液态态）为原原料，用用低温贮贮槽将其其以医用用氧（贮存存））。。采采用用低低温温液液氧氧泵泵压压缩缩液液体体至至空空温温式式汽汽化化器器复复温温至至≥≥00C，经管管道、充充装装架架、、气气瓶瓶连连接接软软管管及及防防错错装装接接头头连连接接各各气气瓶瓶，，至至医医用用氧氧气气瓶瓶内内。。产品品给药药途途径径及及适适应应症症:用于于缺缺氧氧和和呼呼吸吸困困难难等等引引起起的的临临床床症症状状。关键键参数数：：纯纯度度≥99.5%产品品质质量量标标准准产品品质质量量标标准准生产产工工艺艺分析析关键键工工艺艺参参数数控控制制情况况:液氧贮贮罐罐压压力力≤0.8mpa,液体体纯度度≥99.6%等等等。。工艺艺变变更更情情况况：：无无工工艺艺变更更返工工与与再再加加工工：：无无返返工工与与再再加工工维修修情情况况：：本本年年度度给给低低温温液液体体充充装装泵泵电电机机更更换换轴承承小结结：：本本年年度度设设备备设设施施运运行行稳定定人员员体体检检及及培培训训情情况况：：所所有有人人员员均均参参加加每每年年度度的的正正常常体体检检，，并并取取得得健健康康证证。。本本年年度度组组织织化化验验员员，，质质检检员员，，参参加加黑黑龙龙江江省省食食品品药药品品监监督督管管理理人人员员培培训训中中心心举举办办的的““药药品品生生产产企企业业化化验验员员，，质质检检员员培培训训班班””学学习习；；数据据结论论结论论：：综合合以以上上分分析析，，在在回回顾顾期2013年01月01日到到2013年12月31日内内：本公公司司所生生产产医医用用气气态态氧氧质质量量稳稳定定，，符符合合《中国国药药典典》2010版。谢谢谢QUESTIONS?QbD中的的实验验设设计计实实施施质量量发发展展观观检验验质质量量QualityTest控制制质量量QualityControl设计计质质量量QualityDesign190019301950沃特·阿曼德·休哈特威廉·戈塞特GenichiTaguchi质量量发发展展观观什么么是是QbD？ICHQ8的的定定义义：：质质量量源源于于设设计计，，是是一一种种系系统统的的研研发发方方法法。。此此法法基基于于可可靠靠的的科科学学和和质质量量风风险险管管理理之之上上，，预预先先定定义义好好目目标标以以及及强强调调对对产产品品与与工工艺艺的的理理解解，，及及对对工工艺艺的的控控制制。。背景■美国国FDA为面面向向21世纪纪之之医医药药cGMPs，于于2004年首首次次提提出出QbD■ICH于2005年出版的Q8,Q9,2008年出版的Q10中也有相关条条款■美国FDA希望到2013年1月，所有非专专利药生产企企业都能采用用QbD流程持续监控和更更新工艺确保稳定的质质量确定目标产品品的特性，制定产品的关关键质量属性性（CQA）利用风险分析析确定关键工艺艺参数确定和控制物物料及工艺中变异的的来源了解物物料属属性和和工艺艺参数对对产品品CQA的影响响QbD总览目标设计和和理解解实施F标签使使用安全性性和有有效性性设定质质量标标准目标产产品概概况设计配配方和和工艺艺确定关关键物物料属属性和和关键工工艺参参数控制物料料和工艺艺产品生命命周期选择候选选药品产品设计计和开发发工艺设计计和开发发制药工业业的发展展产品批准准持续的改改进实验设计计模型的建建立和评评估工艺设计计和研发发初始框架架工艺特性性工艺粗放放度统计工具具