酰化反应-药物合成反应课件

第三章酰化反应

AcylationReaction

第三章酰化反应

Acylation1酰化反应的定义在有机化合物分子中与碳、氧、硫、氮、磷等原子相连接的氢被酰基所取代的反应称为酰化反应。主要讨论对碳、氧、氮原子进行酰化的反应。用以制备芳醛，芳酮、酯、酰胺化合物。用途药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护酰化反应的定义在有机化合物分子中与碳、氧、硫、氮、磷等原子相2抗胆碱药诺氟沙星硝苯地平Nifedipine镇痛药盐酸呱替啶抗胆碱药诺氟沙星硝苯地平Nifedipine镇痛药盐酸呱替啶3酰基指的是从含氧的有机酸或无机酸的分子中除去一个或几个羟基后所剩余的基团。酰基指的是从含氧的有机酸或无机酸的分子中除去一个或几个羟基后4酰化反应-药物合成反应课件5常用的酰化试剂常用的酰化试剂6直接酰化反应间接酰化反应酰化反应的类型亲电酰化反应亲核酰化反应自由基酰化反应酰基导入方式酰基导入位置酰基导入机理直接将酰基与有机化合物相结合将酰基的等价体与有机化合物相结合直接酰化反应酰化反应的类型亲电酰化反应酰基导入方式酰基导入位7酰基的等价体酰基的等价体8直接亲电酰化第一节酰化反应的机理直接亲电酰化第一节酰化反应的机理9直接亲核酰化直接自由基酰化直接亲核酰化直接自由基酰化10间接亲电酰化间接亲核酰化间接亲电酰化间接亲核酰化11RCO+ClO4-＞RCO+BF4-＞RCO.Hal＞(RCO)2O＞RCO0H＞RCOOR’＞RCONHR’酰化剂的反应活性被酰化物的活性RNH2>ROH>RHRNH2>ArNH2ROH>ArOHRCO+ClO4-＞RCO+BF4-＞RCO.Hal＞(RC12第二节氧原子上的酰化反应醇的O-酰化反应酚的O-酰化反应（自学）醇、酚羟基的保护（自学）第二节氧原子上的酰化反应醇的O-酰化反应酚的O-酰化反应13一、醇的O-酰化反应（1）反应通式（2）反应机理（3）影响因素（4）应用特点1.羧酸为酰化剂提高收率:(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3等）（4）添加催化剂增加反应物的活性一、醇的O-酰化反应（1）反应通式1.羧酸为酰化剂提高收率14（3）影响因素A羧酸结构的影响（3）影响因素A羧酸结构的影响15B醇结构的影响甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙醇、苄醇C催化剂的影响a用来提高羧酸反应活性的催化剂b用来提高醇反应活性的催化剂（DEAD法）质子酸Lewis酸Vesley法DCCB醇结构的影响甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙16无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。质子酸催化法条件温和，适用于不饱和酸的酰化，可避免双键的分解或重排，同时适合于杂环酸的酰化。Lewis酸催化法(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等)

Vesley等采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加快反应速度提高收率。

Vesley法无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,质子酸催化法条件温和，适用于不饱17二环已基碳化二亚胺（DCC）及其类似物脱水法DCC（dicyclohexylcarbodiimide）是一个良好的酯化缩合剂，它通过下式的反应步骤转化为二环己基脲而促进了酯化反应。二环已基碳化二亚胺（DCC）及其类似物脱水法DCC（dicy18酰化反应-药物合成反应课件19（5）偶氮二羧酸二乙酯法(DEAD)(MitsunobuReaction)这是一个活化醇来制备羧酸酯的方法，特点使原来醇的构型发生反转醇-OH离去羧-OH保留Mitsunobu,O.Synthesis1981,1.（5）偶氮二羧酸二乙酯法(DEAD)(Mitsunobu20（4）应用特点伯醇酯的制备，对伯醇进行选择性酰化或保护仲醇酯的制备，DEAD/PPh3法，构型翻转叔醇酯的制备，一般要用DCC催化剂内酯的制备，一般分子内酰化优于分子间酰化（4）应用特点伯醇酯的制备，对伯醇进行选择性酰化或保护仲醇酯21抗禽流感药扎那米韦的中间体抗禽流感药扎那米韦的中间体22（1）反应通式（2）反应机理（3）影响因素（4）应用特点2.羧酸酯为酰化剂A羧酸甲酯或乙酯的应用（1）反应通式2.羧酸酯为酰化剂A羧酸甲酯或乙酯的应用23A活性酯的应用羧酸硫醇酯A活性酯的应用羧酸硫醇酯24羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯25羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯26（1）反应通式（2）反应机理（3）影响因素（4）应用特点3.酸酐(anhydride)为酰化剂（1）反应通式3.酸酐(anhydride)为酰化剂27（3）影响因素酸催化碱催化DMAPPPYTEA三氟甲基磺酸盐镇痛药阿法罗定（安那度尔）（4）应用特点(单酐和混酐)（3）影响因素酸催化镇痛药阿法罗定（安那度尔）（4）应用特点28羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）29羧酸-磺酸混合酸酐羧酸-取代苯甲酸混合酸酐羧酸-磷酸混合酸酐羧酸-磺酸混合酸酐羧酸-取代苯甲酸混合酸酐羧酸-磷酸混合酸酐30（1）反应通式（2）反应机理（3）影响因素（4）应用特点4.酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)

（1）反应通式4.酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大31（1）反应通式（2）反应机理（3）影响因素（4）应用特点5.酰胺为酰化剂(活性酰胺)

（1）反应通式5.酰胺为酰化剂(活性酰胺)32第三节氮原子上的酰化反应脂肪胺(aliphaticamine)的N-酰化芳香胺(aromaticamine)的N-酰化氨基的保护(protectionofaminogroup)第三节氮原子上的酰化反应脂肪胺(aliphaticami33氨基的保护（部分自学）了解羧酸酰胺的合成及脱除方法氨基的保护（部分自学）34苄氧羰基化(Cbz或Z)氨基物(如氨基酸）与氯代甲酸苄酯、苄氧羰基腈等酰化剂反应即可生成氨基甲酸苄酯，其性质对肼、热乙酸、三氟乙酸及HCl—MeOH(室温)都是稳定的，脱除苄氧羰基多采用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为供氢体的催化氢转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解。苄氧羰基化(Cbz或Z)氨基物(如氨基酸）与氯代甲酸苄酯、苄35叔丁氧羰基化(Boc)这是一个广泛应用于多肽合成中保护氨基的方法。以氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生成氨基甲酸叔丁酯，该酯对氢解、钠在液氨中、碱分解、肼解等条件都是稳定的，其分解多在酸性条件下进行，如HCl—EtOAc、CF3COOH等，采用SnCl4可在9—芴甲氧羰基存在下选择性脱除叔丁氧碳基。叔丁氧羰基化(Boc)这是一个广泛应用于多肽合成中保护氨基369—芴甲氧羰基化(Fmoc)

9—芴甲氧羰基保护基的优点是对酸极其稳定，但它可迅速被简单的胺如吡啶、吗啉、哌嗪等在温和条件下所分解。9—芴甲氧羰基化(Fmoc)9—芴甲氧羰基保护基的优点是对37第四节碳原子上的酰化反应芳烃的C-酰化烯烃的C-酰化羰基化合物的α位C-酰化“极性反转”在亲核酰化反应中的应用第四节碳原子上的酰化反应芳烃的C-酰化烯烃的C-酰化羰基化38一、芳烃(arene)的C-酰化直接酰化---亲电的酰化

Friedel-CraftsR.间接酰化---亲电的取代再经分解转化为酰基芳香酮

HoeschR.芳香醛

VilsmeierR.GattermannR.Reimer-TiemannR.

喹啉Bischler-NapieralskiR.一、芳烃(arene)的C-酰化直接酰化---亲电的酰化间391.Friedel-CraftsR.酰氯、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应属于Friedel－Crafts酰化反应。1.Friedel-CraftsR.酰氯、酸酐、羧酸、羧40酰化反应-药物合成反应课件41举个例子？有活化定位基时，以邻对位为主；位阻较大时，以邻位为主；当引入酰基后，苯环就被钝化，不会再发生第二次FC酰化。举个例子？有活化定位基时，以邻对位为主；422.HoeschR.腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2的存在下与具羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺（Ketimine），再经水解则得具羟基或烷氧基的芳香酮，此反应称之为Hoesch反应。这是一个以腈为酰化剂间接将酚基引入酚或酚醚的芳核上的方法。2.HoeschR.腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化43反应机理反应机理44影响因素芳环需要有较高的电子云密度作为酰化剂的脂肪族腈活性比芳香族腈好，腈的α位有吸电子基团时活性增强应用影响因素芳环需要有较高的电子云密度应用453.GattermannR.此反应与Hoesch反应相类似，将具羟基或烷氧基的芳烃在三氯化铝或氯化锌催化下与氰化氢及氯化氢作用生成相应的芳香醛的反应。3.GattermannR.此反应与Hoesch反应相类46酰化反应-药物合成反应课件474Vilsmeier反应用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应4Vilsmeier反应485Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。5Reimer-Tiemann反应49二、羰基化合物的α位C-酰化羰基化合物的α位C－H健比较活泼，它可与烃化剂发生C-烃化反应，也可与酰化剂发生C-酰化反应形成1,3-二酮或β-酮酸酯类化合物。1.活性亚甲基化合物的C-酰化二、羰基化合物的α位C-酰化羰基化合物的α位C－H健比较活泼50羧酸酯与另一分子具有α-活泼氢的酯进行缩合的反应称为Claisen缩合反应。Dieckmann反应为发生在同一分子内的Claisen缩合。2.Claisen反应和Dieckmann反应羧酸酯与另一分子具有α-活泼氢的酯进行缩合的反应称为Clai51机理机理52苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成53酰化反应-药物合成反应课件54“极性反转”在亲核酰化反应中的应用如果欲使两个相同特征反应性(亲电性或亲核性)的原子或原子团之间相互作用形成新键，用一般的方法显然是不可能的。这就需要用某些手段、方法使介入反应的双方之一的原子或原子团的特征反应性发生暂时性的反转(或称逆转)来完成这一反应，这种方法叫做极性反转(Polarityinversiondipoleinversion；umpolung)。使羰基碳的极性反转有两种类型：①羰基不被屏蔽而直接转换为R－C=O；②羰基被屏蔽形成酰基负离子等价体(acylanionequivalent)“极性反转”在亲核酰化反应中的应用如果欲使两个相同特征反应55将羰基化合物转化成1，3－二噻烷衍生物由于1，3—二噻烷中两个硫原子的极性效应使此中间体在碱作用下所形成的羰基碳负离子(82)稳定化，可与卤化物、酰卤等亲电性碳原子作用，对后者进行亲核性C—酰化，若与α，β－不饱和羰基化合物反应，则可进行加成酰化反应。与1，3—二噻烷(82)相类似的还有下列化合物：(83)－(88)将羰基化合物转化成1，3－二噻烷衍生物由于1，3—二噻烷中两56β-二酮的制备利用α-活泼氢与羧酸酯制备β-二酮β-二酮的制备利用α-活泼氢与羧酸酯制备β-二酮57酰化反应-药物合成反应课件58作业答案作业答案59酰化反应-药物合成反应课件60第三章酰化反应

AcylationReaction

第三章酰化反应

Acylation61酰化反应的定义在有机化合物分子中与碳、氧、硫、氮、磷等原子相连接的氢被酰基所取代的反应称为酰化反应。主要讨论对碳、氧、氮原子进行酰化的反应。用以制备芳醛，芳酮、酯、酰胺化合物。用途药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护酰化反应的定义在有机化合物分子中与碳、氧、硫、氮、磷等原子相62抗胆碱药诺氟沙星硝苯地平Nifedipine镇痛药盐酸呱替啶抗胆碱药诺氟沙星硝苯地平Nifedipine镇痛药盐酸呱替啶63酰基指的是从含氧的有机酸或无机酸的分子中除去一个或几个羟基后所剩余的基团。酰基指的是从含氧的有机酸或无机酸的分子中除去一个或几个羟基后64酰化反应-药物合成反应课件65常用的酰化试剂常用的酰化试剂66直接酰化反应间接酰化反应酰化反应的类型亲电酰化反应亲核酰化反应自由基酰化反应酰基导入方式酰基导入位置酰基导入机理直接将酰基与有机化合物相结合将酰基的等价体与有机化合物相结合直接酰化反应酰化反应的类型亲电酰化反应酰基导入方式酰基导入位67酰基的等价体酰基的等价体68直接亲电酰化第一节酰化反应的机理直接亲电酰化第一节酰化反应的机理69直接亲核酰化直接自由基酰化直接亲核酰化直接自由基酰化70间接亲电酰化间接亲核酰化间接亲电酰化间接亲核酰化71RCO+ClO4-＞RCO+BF4-＞RCO.Hal＞(RCO)2O＞RCO0H＞RCOOR’＞RCONHR’酰化剂的反应活性被酰化物的活性RNH2>ROH>RHRNH2>ArNH2ROH>ArOHRCO+ClO4-＞RCO+BF4-＞RCO.Hal＞(RC72第二节氧原子上的酰化反应醇的O-酰化反应酚的O-酰化反应（自学）醇、酚羟基的保护（自学）第二节氧原子上的酰化反应醇的O-酰化反应酚的O-酰化反应73一、醇的O-酰化反应（1）反应通式（2）反应机理（3）影响因素（4）应用特点1.羧酸为酰化剂提高收率:(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3等）（4）添加催化剂增加反应物的活性一、醇的O-酰化反应（1）反应通式1.羧酸为酰化剂提高收率74（3）影响因素A羧酸结构的影响（3）影响因素A羧酸结构的影响75B醇结构的影响甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙醇、苄醇C催化剂的影响a用来提高羧酸反应活性的催化剂b用来提高醇反应活性的催化剂（DEAD法）质子酸Lewis酸Vesley法DCCB醇结构的影响甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙76无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。质子酸催化法条件温和，适用于不饱和酸的酰化，可避免双键的分解或重排，同时适合于杂环酸的酰化。Lewis酸催化法(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等)

Vesley等采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加快反应速度提高收率。

Vesley法无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,质子酸催化法条件温和，适用于不饱77二环已基碳化二亚胺（DCC）及其类似物脱水法DCC（dicyclohexylcarbodiimide）是一个良好的酯化缩合剂，它通过下式的反应步骤转化为二环己基脲而促进了酯化反应。二环已基碳化二亚胺（DCC）及其类似物脱水法DCC（dicy78酰化反应-药物合成反应课件79（5）偶氮二羧酸二乙酯法(DEAD)(MitsunobuReaction)这是一个活化醇来制备羧酸酯的方法，特点使原来醇的构型发生反转醇-OH离去羧-OH保留Mitsunobu,O.Synthesis1981,1.（5）偶氮二羧酸二乙酯法(DEAD)(Mitsunobu80（4）应用特点伯醇酯的制备，对伯醇进行选择性酰化或保护仲醇酯的制备，DEAD/PPh3法，构型翻转叔醇酯的制备，一般要用DCC催化剂内酯的制备，一般分子内酰化优于分子间酰化（4）应用特点伯醇酯的制备，对伯醇进行选择性酰化或保护仲醇酯81抗禽流感药扎那米韦的中间体抗禽流感药扎那米韦的中间体82（1）反应通式（2）反应机理（3）影响因素（4）应用特点2.羧酸酯为酰化剂A羧酸甲酯或乙酯的应用（1）反应通式2.羧酸酯为酰化剂A羧酸甲酯或乙酯的应用83A活性酯的应用羧酸硫醇酯A活性酯的应用羧酸硫醇酯84羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯85羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯86（1）反应通式（2）反应机理（3）影响因素（4）应用特点3.酸酐(anhydride)为酰化剂（1）反应通式3.酸酐(anhydride)为酰化剂87（3）影响因素酸催化碱催化DMAPPPYTEA三氟甲基磺酸盐镇痛药阿法罗定（安那度尔）（4）应用特点(单酐和混酐)（3）影响因素酸催化镇痛药阿法罗定（安那度尔）（4）应用特点88羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）89羧酸-磺酸混合酸酐羧酸-取代苯甲酸混合酸酐羧酸-磷酸混合酸酐羧酸-磺酸混合酸酐羧酸-取代苯甲酸混合酸酐羧酸-磷酸混合酸酐90（1）反应通式（2）反应机理（3）影响因素（4）应用特点4.酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)

（1）反应通式4.酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大91（1）反应通式（2）反应机理（3）影响因素（4）应用特点5.酰胺为酰化剂(活性酰胺)

（1）反应通式5.酰胺为酰化剂(活性酰胺)92第三节氮原子上的酰化反应脂肪胺(aliphaticamine)的N-酰化芳香胺(aromaticamine)的N-酰化氨基的保护(protectionofaminogroup)第三节氮原子上的酰化反应脂肪胺(aliphaticami93氨基的保护（部分自学）了解羧酸酰胺的合成及脱除方法氨基的保护（部分自学）94苄氧羰基化(Cbz或Z)氨基物(如氨基酸）与氯代甲酸苄酯、苄氧羰基腈等酰化剂反应即可生成氨基甲酸苄酯，其性质对肼、热乙酸、三氟乙酸及HCl—MeOH(室温)都是稳定的，脱除苄氧羰基多采用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为供氢体的催化氢转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解。苄氧羰基化(Cbz或Z)氨基物(如氨基酸）与氯代甲酸苄酯、苄95叔丁氧羰基化(Boc)这是一个广泛应用于多肽合成中保护氨基的方法。以氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生成氨基甲酸叔丁酯，该酯对氢解、钠在液氨中、碱分解、肼解等条件都是稳定的，其分解多在酸性条件下进行，如HCl—EtOAc、CF3COOH等，采用SnCl4可在9—芴甲氧羰基存在下选择性脱除叔丁氧碳基。叔丁氧羰基化(Boc)这是一个广泛应用于多肽合成中保护氨基969—芴甲氧羰基化(Fmoc)

9—芴甲氧羰基保护基的优点是对酸极其稳定，但它可迅速被简单的胺如吡啶、吗啉、哌嗪等在温和条件下所分解。9—芴甲氧羰基化(Fmoc)9—芴甲氧羰基保护基的优点是对97第四节碳原子上的酰化反应芳烃的C-酰化烯烃的C-酰化羰基化合物的α位C-酰化“极性反转”在亲核酰化反应中的应用第四节碳原子上的酰化反应芳烃的C-酰化烯烃的C-酰化羰基化98一、芳烃(arene)的C-酰化直接酰化---亲电的酰化

Friedel-CraftsR.间接酰化---亲电的取代再经分解转化为酰基芳香酮

HoeschR.芳香醛

VilsmeierR.GattermannR.Reimer-TiemannR.

喹啉Bischler-NapieralskiR.一、芳烃(arene)的C-酰化直接酰化---亲电的酰化间991.Friedel-CraftsR.酰氯、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应属于Friedel－Crafts酰化反应。1.Friedel-CraftsR.酰氯、酸酐、羧酸、羧100酰化反应-药物合成反应课件101举个例子？有活化定位基时，以邻对位为主；位阻较大时，以邻位为主；当引入酰基后，苯环就被钝化，不会再发生第二次FC酰化。举个例子？有活化定位基时，以邻对位为主；1022.HoeschR.腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2的存在下与具羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺（Ketimine），再经水解则得具羟基或烷氧基的芳香酮，此反应称之为Hoesch反应。这是一个以腈为酰化剂间接将酚基引入酚或酚醚的芳核上的方法。2.HoeschR.腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化103反应机理反应机理104影响因素芳环需要有较高的电子云密度作为酰化剂的脂肪族腈活性比芳香族腈好，腈的α位有吸电子基团时活性增强应用影响因素芳环需要有较高的电子云密度应用1053.GattermannR.此反应与Hoesch反应相类似，将具羟基或烷氧基的芳烃在三氯化铝或氯化锌催化下与氰化氢及氯化氢作用生成相应的芳香醛的反应。3.GattermannR.此反应与Hoesch反应相类106酰化反应-药物合成反应课件1074Vilsmeier反应用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应4Vilsme