肿瘤内科发展历程与未来黄富麟讲解学习

肿瘤内科发展历程与未来黄富麟2006年WHO正式宣布

“恶性肿瘤为可控慢性疾病”

反思过去恶性肿瘤防治工作存在的问题恶性肿瘤为全身性疾病的概念也缺乏充分认识只注重各专业的治疗技能忽略“基础疾病精神调控联合治疗理念”对晚期病例缺少有效的综合治疗措施最佳支持镇痛免疫调节细胞生物及局部手段多学科对肿瘤预防早发现早诊断早治疗的意义认识不足肿瘤内科70-90年代诊治状况引进国内外临床经验为我所用大剂量冲击小剂量持续滴注强调剂量强度及密度时辰→节奏疗法重视开展临床结合基础及多学科协作研究遵循“循证医学”指导原则制订“临床诊疗规范”承担国内外临床协作研究及国家/省级课题研究工作展望“肿瘤内科诊治”未来近10年来随着细胞生物和药物遗传学研究的进展使恶性肿瘤个体化治疗的理想初显曙光肿瘤基因组研究判定预后预测疗效选择细胞毒类/分子靶向药物合理性敏感性↑降低毒性运用基因表达及mRNA芯片调控细胞周期趋于正常化化学预防调控内分泌细胞酶水平确保生活质量修复基因全面改善肿瘤治疗疗效发病率↓生存率↑长期带瘤生存死亡率↓DPD(二氢嘧啶脱氢酶)阳性表达TS1敏感TS(嘧啶核苷酸合成酶-限速酶)低表达Alimta5Fu疗效↑ERCC1高表达RRM1低表达的

病例可选Gemzar替代DDP联合方案疗效较佳有报道ERCC1↑预后好ERCC1低表达病例对含DDP化疗方案较为敏感TP(胸苷磷酸化酶)阳性表达XELODA敏感BRCA1中-低表达对DDP较敏感且死亡风险↓突变VS野生型

使用CPT-11WBC↓及腹泻毒性明显↑TOPII-α阳性表达Vp-16敏感(包括蒽环类)β-tubulin低表达TAXNVB较敏感UGT1A1杂合子

细胞毒类药物疗效可能有关的基因靶点个体化治疗-药物疗效与基因表达-相关性Iressa对EGFR基因突变肺腺癌疗效较好如20外显子突变突变可导至耐药当19-21外显子突变Tarceva对肺腺/鳞癌有效Imatinib对GIST-KIT外显子11比

9突变型疗效高

C-225对结直肠癌KRAS-野生型有效而BRAFPK3CA基因突变则无效KRAS基因表达及FISH检测EGFR表达治疗以利于预防耐药提高缓解率等有待进一步探索

分子靶向类药物疗效与有关基因靶点状况对NSCLC疗效未明确如何与细胞毒药物序贯或后续个体化治疗-药物疗效与基因表达-相关性

相关性的临床研究细胞毒类药物基因靶点表达与某些实体肿瘤治疗效果及预后ERCC-1IALT试验回顾性研究表明OlaussenKAetalNEngJMed2006355983-991-核苷酸切除修复交叉互补组1参与DNA链切割和损伤的识别

ERCC-1基因表达水平直接影响DNA的修复低水平表达

的肿瘤患者对铂类药物敏感反之可产生耐药ERCC1低表达患者受益于含顺铂辅助化疗对未接受辅助化疗的ERCC-1高表达患者生存期较低表达患者长ERCC-1-Excisionrepaircross-complementationgroup1RRM-1参与DNA合成及GEMZAR的抗肿瘤通路基础研究显示RRM-1是唯一影响GEMZAR疗效的因子临床研究也显示RRM-1的表达可预测GEMZAR的疗效低表达者疗效好高表达者疗效差(13.7mvs3.6m)

RosellRetalClinCancerRes2004101318-1325BeplerGetal.JClinOncol200624377sRRM-1(RibonucleotideReductaseM-1)核苷酸还原酶调节因子-1BRCA-1

对NSCLC治疗的研究也显示BRCA-1低中表达者

TaronMetalHumMolGenet2004132443-2449

参与有丝分裂过程在DNA的损伤修复中起关键作用基础研究显示在乳腺癌细胞株中下调BRCA-1mRNA水平可增加顺铂的敏感性而上调BRCA-1的表达可预示乳腺卵巢癌细胞株对顺铂的耐药比高表达者明显降低死亡风险提示BRCA-1基因高表达患者预示对铂类药物疗效差或耐药β-tubulinJBR10研究显示β-tubulin低表达者预后差但更受益SevePetalMolCancerTher20054(12):2001-2007SevePetalClinCancerRes2005258(2)191-195SavePetalClinCancerRes200713994-999β-tubulin(微管蛋白-β)微管的主要成份参与细胞的有丝分裂及TAX/NVB类药物的抗肿瘤途径研究显示β-tubulin低表达TAX/NVB类化疗药物的于NP化疗疗效较好反之则疗效差

各种NSCLC组织学类型的TS表达水平存在差异

ScagliottietalCancer20061107(7)1589-96ScagliottiGetalASCO2009abs7521TS(Thymidylatesynthetase)胸苷酸合成酶鳞癌TS水平明显高于腺癌大细胞癌中位TS水平明显高于腺癌鳞癌TS过表达可能会降低对Alimta的敏感性一线治疗敏感性与基因表达的相关性ERCC-1高表达TS低表达BRCA1中高表达RRM1高表达TS高表达βtublin低表达RRM1低表达Alimtal+TXTEGFR突变阴性女性腺癌不吸烟TXT+GemzarEGFR突变阳性男性腺鳞癌不吸烟IressaTarcvaeNSCLC选择细胞毒及分子靶向类药物**TS(嘧啶核苷酸合成的限速酶)表达与5Fu/Alimtal+DDP类联合疗效呈负相关

值得探讨的问题

1.细胞靶向类药效与基因表达的相关性?

2.药物联合方案?如何选择IIIIII线治疗?

3.治疗有效病例的疗程问题?

4.细胞分子类药物的毒付反应及处理原则?5.同类药物有无交叉耐药?如何处理耐药?6.靶向类药物治疗疗效评价标准?7.细胞分子基因靶点检测方法的稳定性可靠性问题?

表皮生长因子受体(EGFR)家族酪氨酸激酶抑制剂抗EGFR单克隆抗体XErbB信号传导途径模式图细胞增殖细胞周期Sos细胞生存PI3KBADPTENM-TORCyclinD1EFKHRAktp27GSK3ShcGrb2RasRafMAPKMEK1/2SosGrb2ShcPI3KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1EGFR激活多途径的调节作用CiardielloFetalNEnglJMed2008358:1160-1174PPPPPPPPPodarkKAndersonKCBlood.20051051383-1395Clinicaloptionscom/oncologyVEGFR-2VEGFR-1EndothelialCellAnti-VEGFRAntibodies(IMC-1121b)VEGFAnti-VEGFAntibodies(bevacizumab)SolubleVEGFRs(VEGF-Trap)VEGFRTKIsVatalanib(PTK787)Sunitinib(SU11248)Sorafenib(Bay43-9006)Vandetinib(ZD6474)AZD2171AMG706axitinib针对VEGF通路或多通路的靶向药物细胞分子靶向药物治疗的选择I期II期III期IressaTarcevaZD-6474Rituzimab

VandetanibMotesanibSorafenibAvastinPertuzumab

CetuximabBortezomibImatinibAZD6244TipifarnibTrastuzumabPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGFTRAPLapatinibRAD001HKI-272ABT-751DasatinibPanitumumab血管生成-VEGFR抑制剂EGFR/HER抑制剂其他类药物

Campath细胞分子靶向类药物基因靶点表达相关性的临床研究与某些实体肿瘤治疗效果及预后细胞靶向类药物的分子标记物

治疗NSCLC临床研究小分子TKI相关标记物EGFRVEGFR单克隆抗体类药物相关标记物

KRASPIK3CA及BRAF基因突变IPASS临床研究结果提示EGFR蛋白表达未显出对预测的意义批准EGFR突变+局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗NSCLC疗效有价值的指标(尤其是不吸烟华裔女性)EGFR突变状态是预测Iressa及TAX/CBP一线治疗Iressa可显著改善EGFR突变阳性病例的PFS及ORREGFR基因拷贝数可能具有一定预测意义但其预测意义有可能与EGFR突变相关根据INTEREST和IPASS研究结果Iressa已被EMEA

Tarceva较敏感与化疗联用对NSCLC未见增效EGFR1921及20外显子S7691基因突变者对小分子类TKI抑制剂间存在交叉耐药互换使用一般

Iressa对EGFR基因突变者起效快RR可高达80%Iressa耐药主因是EGFR-20外显子基因T790M突变治疗可能会推迟/逆转耐药有待进一步研究无效TKI抑制剂与化疗或单克隆抗体-C225序贯临床常把TKI用作二线治疗但对亚洲敏感人群或老年体弱不宜化疗也可作为一线治疗药物使用小分子靶向类药物EGFR-TKI基因表达对NSCLC与药物敏感及耐药的相关性研究最近研究发现NSCLC新的基因靶点如EML4-ALK融合基因EGFR-Kras-Braf-PIK3CAALKMET等其中仅对EML4-ALK融合基因有较多的认识

NSCLCEML4-ALK阳性表达者对TKI/化疗常无效

2010ASCO二项正在进行的研究PROFILE1005

及PROFILE1007初步结果显示融合基因抑制剂

Crizotinib

一/二线治疗mNSCLCOR可达50-80%

能否成为无EGFR突变患者新的治疗选择值得期待SATURN含DDP治疗mNSCLCSD病例KRAS表达与C-225相关的临床随机对照研究Tarceva“维持治疗”与EGFR基因突变

KRAS表达与C-225相关的临床随机对照研究FLEXC-225+CTVSCT治疗NSCLC疗效

FLEXC-225+CTVSCT治疗NSCLC疗效

KRAS突变状态EGFR基因拷贝数与C-225治疗NSCLC获益不相关PFSRR或OS无显著差异第一周期皮疹程度可作为预测生存期延长的临床指标HR0.631(95%CI0.515-0.774)P<0.001O’ByrneKetalASCO2009Abs8007ClinicaloptionscomoncologyCT+C-225有皮疹(N=290)CT+C-225无皮疹(N=228)CT单纯(N=540)OS(%)(月)204060801000705030109061218243015.0(月)10.4(月)8.8(月)0与KRAS突变状态及有无皮疹相关性研究分析

ATLAS有关Avastine联合化疗

包括Avastine+TarcevaVSAvastine维持治疗的临床随机对照研究治疗非鳞NSCLC达SD后

ATLAS研究结果提示经各类CT+Avastine治疗mNSCLC4周期获病情稳定/好转后继续给维持Avastine+Tarceva治疗可能进一步改善PFS(HR=0.722P=0.0012)如条件许可不失为有效的选择Avastine+Tarceva对腺癌疗效较好亚裔女性不吸烟患者更佳此外皮疹发生率↑PS为0-1

与疗效相关该方案毒副反应可耐受有关总生存期

及细胞分子基因表达和疗效的相关性正在观察中ECOG4599及Avail有关Avastine

包括Avastine+TarcevaVSAvastine维持治疗的临床随机对照研究联合化疗治疗非鳞NSCLC达SD后Avastine治疗非鳞NSCLC小结

生存期与VEGF表达水平无关与血清ICAM水平相关NCCN1类证据联合Avastine一线治疗非鳞NSCLC对老年或女性无明显受益有关合适剂量？治疗持续时间及毒性和费用的顾虑等问题均有待于深人研讨新一代EGFR-TKIS多靶点不可逆性抑止药物

BIBW2992EGFR-TKIS对EGFR(HER1HER2ATP)具有不可逆性阻断作用在EGFR突变的NSCLC一/二线治疗初步结果较满意ORR(%)63/66DCR(%)93/97主要3G毒性为皮疹腹泻及轻度毛囊炎粘膜炎甲沟炎口角炎口腔溃疡鼻出血乏力食欲不振等毒付反应可耐受安全性较高C-225/BEV联合LOH/CPT-11

治疗结直肠癌临床研究

MCRC无法切除肝转移灶病例多中心随机II期研究

CELIMC-225联合FOLFIRI/FOLFOX一线治疗

111例中接受KRAS基因检测81例疗效相关性研究结果

79%KRAS野生型CRC的肝转移灶明显缩小

CR+PR达43%RO切除率为34%

C-225联合FOLFIRI/FOLFOX可望成为MCRC新辅助治疗的新选择GFolprechetalESMO2008Abstra510KRASPIK3CA及BRAF基因突变mCRC疗效较差

最近Allegraetal报道Avartine+FOLOX治疗mCRC<15(m)3yDFS%VSCT有差别>15(m)无差别不可取单抗和多靶点靶向药物治疗乳腺癌及晚期胃癌的研究MBC治疗原则首先分清ERPRHER-2+抑-有无内脏受累辅助化疗或内分泌治疗后复发者确诊时已有转移者HER2(-)Herceptien+化疗或Laptinib+化疗HR(+)HR(-)内分泌治疗无内脏M有内脏M化疗HER2(+)作为选择治疗方案的依据另有报道肿瘤PTEN低表达P13KCA-突变提示耐药(b)H-TKIs只能为部分抑制HER2通路因此如何

Herceptine临床应用中已发现耐药问题(a)信号通路下游的基因突变或表达能力↓

其机制目前认为有以下2种解释

亚型分析?

有待进一步研究达到完全抑制HER2功能已成为Herceptine治疗

的新课题给药方法与疗效的相关性及HER2抑制ErbB信号传导途径的部位

(1)单克隆抗体阻断配体结合或防止受体二聚体形成

(2)小分子激酶抑制剂单克隆抗体激酶抑制剂配体-毒素拮抗剂(5)疫苗制剂(4)配体-毒素或抗体毒素结合物(3)竞争性受体拮抗剂

帕妥珠单抗ErbB2二聚体形成抑制剂

激活抗体依赖细胞毒作用增强ErbB2内化抑制细胞胞外结构脱落

激活抗体依赖的细胞毒作用防止受体二聚体形成ErbB介导信号传导途径强效抑制剂Hubbard2005曲妥珠单抗-Herceptin-Trastuzumab帕妥珠单抗-Pertuzumab

基本结构及功能

口服双重酪氨酸激酶抑制剂对ErbB1(EGFR)和ErbB2受体都有特异性与胞浆中激酶的ATP结合部位发生可逆性结合从而防止受体磷酸化和受体激活

[5-({[2(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)LapatinibLapatinib可同时抑制EGFR/ErbB-2

酪氨酸激酶磷酸化N-{3-氯-4-[(3-氟苯基)氧基]苯基}-6--2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多靶点靶向药物治疗乳腺癌脑转移临床研究ErbB3ErbB4PI3K/AKTRas/MEK/MAPK(STAT)TFCoACoRP增殖转移凋亡↑PPTKTKXTKTKErbB2ErbB2ErbB1/EGFRLapatinibLapatinib能全面阻断ErbB家族传导途径EGF-105084研究Lapatinib单药

主要终点客观缓解率(通过MRI体积测量评定)

LinNUetalJClinOncolASCO20072518SAbs1012

用药方法Lapatinib1250mgqd至PD

经Heceptin/放射治疗失败者

治疗乳腺癌脑转移II/III期临床研究

入组条件ErbB2阳性乳腺癌脑转移病例N=241

延长期治疗组(N=200)

Xeloda1000mg/m²bidx14/21天Lapatinib1250mgqd

有改善OS的傾向但L+H组毒性大死亡数高于H组HR0.73P=0.008DCR(%)24.7/12.4P=0.01不含化疗药的细胞分子靶向药物联合是晚期复发性乳腺癌选择治疗方法之一但目前对HER高表达病例首选H+T或N失败后再选Lapatinib+TAX类或Xeloda及NVB尤其对脑转移患者疗效较好

晚期乳腺癌(N=269)III期临床探索性研究初步结果L+H组VSL单药组PFS(周)12/8.1PD风险↓27%

JoyceO’SheughnessyetalASCO44thJun52008

提出Lapatinib+HerceptinVSLapatinib治疗HER+

Lapatinib+XelodaVSXeloda单药未增加严重毒性

疗效较好有望成为二线或一线“标准治疗方案”已证实Lapatinib对Herceptin一线治疗MBC失败者

处理后能控制/适应心肌毒性发生率较低

对MBC出现脑转移