东亚糖尿病患者起始胰岛素新证据-CLASSIFY研究介绍

纲要CLASSIFY设计介绍CLASSIFY科学价值CLASSIFY结果及切点介绍中国亚组结果及切点介绍第一页，共49页。纲要CLASSIFY设计介绍CLASSIFY科学价值CLASSIFY结果介绍中国亚组结果介绍第二页，共49页。多国多中心随机对照开放标签的IV期临床研究ComparisonbetweenLowmixedInsulinandmidmixedinsulinAS

StarterInsulinForpatientswithtYpe2diabetesmellitus

(CLASSIFYStudy)Multinational,randomized,open-label,active-comparator,parallel-arm,phaseIVtrialWatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第三页，共49页。参与国家与医学中心4个国家，38家医学中心（中日韩及土耳其)共随机化患者403名土耳其29中国156日本172韩国

46WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第四页，共49页。研究设计主要入组标准服用任何口服降糖药（OAM）的T2DM患者首次访视时7.0%≤HbA1c≤11.0%的患者18.5≤BMI＜35kg/m2主要排除标准T1DM患者入组前6个月之内有连续使用胰岛素治疗超过7天者入组前6个月之内至少出现过一次严重的低血糖现象者第３次访视：停止除双胍类和TZD的其他口服降糖药。一项4期、随机、开放性标签、平行的多种族对照研究，对比使用口服降糖药血糖未能获得良好控制的T2DM患者使用LM25bid（n=207）和LM50bid(n=196)自基线起至26周HbA1c的变化。TV=电话随访，

TZD=噻唑烷二酮类周访视-2到-41引入筛查治疗（26周）TV1TV2TV3TV5-1到-22剂量调整维持每日每日SMBG(早餐前)

7-点SMBG03244586129161020112612TV6TV8入组时OAMsSMBG(晚餐前)TV4TV7至少每3日Mix25BID+/-双胍类/TZDMix50BID+/-双胍类/TZDWatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第五页，共49页。研究目的主要目标对比优泌乐25

bid与优泌乐50bid自基线至26周时HbA1c的变化次要目标对比优泌乐25bid与优泌乐50bid治疗后：

自基线起至26周HbA1c的变化数据达到HbA1c＜7%或≤6.5%的患者比例自基线起的空腹血糖（FBG）（血清样本）变化自基线起的1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）变化自基线起的7点自我监测血糖值数据的变化低血糖发生率胰岛素剂量自基线起的体重变化注：用于血糖波动的FPG与PPG是基于早餐前及早餐后的自我监测血糖值。主要研究目标使用Classification方法（Quetal.2011）。WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第六页，共49页。纲要CLASSIFY设计介绍CLASSIFY科学价值CLASSIFY结果介绍中国亚组结果介绍第七页，共49页。中西方指南胰岛素起始推荐有别一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素生活方式干预生活方式干预如血糖控制不达标(HbA1c≥7.0%)，则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素GLP-1受体激动剂α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促分泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂2015AACE高血糖治疗路径图2015ADA糖尿病诊疗标准2013CDS中国2型糖尿病防治指南第八页，共49页。预混胰岛素仍中国起始胰岛素治疗的主要选择胰岛素市场份额IMS数据第九页，共49页。2针预混胰岛素——中国胰岛素治疗方案的主流基础：所有胰岛素使用患者数据来源:CSDPDSDiabetesMarket,Endo,

TypeII,Q22013–Q120151,5381,6241,4931,5811,4711,3631,4351,358N=胰岛素市场目前还是由2针预混胰岛素方案主导，遥遥领先于其他方案。在Q1/15中，使用基础+餐时胰岛素方案的患者占10%，是继2针预混与1针基础胰岛素方案后的第三种最常用胰岛素方案。总体来看，胰岛素市场已超过两年保持十分稳定的分布。第十页，共49页。来自临床的问题——个体化治疗的需求预混胰岛素起始基础胰岛素起始

中预混低预混？较差的胰岛功能碳水化合物为主的饮食较大的血糖波动较高的血糖水平……..OAD失效患者第十一页，共49页。CLASSIFY试图回答如下主要问题

中预混胰岛素类似物可以用作口服药失效后的起始胰岛素？如果可以，中预混和低预混胰岛素，作为起始胰岛素分别适合于何种特点的糖尿病患者？以PPG区分，饮食习惯区分，还是其他？第十二页，共49页。纲要CLASSIFY设计介绍CLASSIFY科学价值CLASSIFY结果介绍中国亚组结果介绍第十三页，共49页。患者基线特征变量LM25(N=207)LM50(N=196)年龄

(SD)55.7(10.0)57.3(9.7)性别,n(%)女性76(36.7)77(39.3)身高,cm(SD)164(9.4)164(8.8)体重,kg(SD)69.4(12.2)69.5(12.8)BMI,kg/m2(SD)25.7(3.2)25.7(3.8)HbA1c,%(SD)8.60(1.04)8.52(1.15)病程，年

(SD)9.7(6.2)9.2(6.3)种族,n(%) 亚洲人192(92.8)182(92.9)

白种人15(7.2)14(7.1)国家,n(%)

中国80(38.6)76(38.8)

日本

88(42.5)84(42.9)

韩国24(11.6)22(11.2)

土耳其15(7.2)14(7.1)基线口服药使用,n(%)

未使用口服药54(26.1)53(27.0)

仅使用双胍类

134(64.7)125(63.8)

仅使用噻唑烷二酮类8(3.9)9(4.6)

两者均有11(5.3)9(4.6)SD=标准差WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第十四页，共49页。HbA1c自基线至26周的降幅HbA1c自基线起的变化(%)LM25LM50CI=可信区间,LS=最小二乘法-1.52-1.69数据为LS均数±SEp-值来源于MMRM分析0.17(-0.01,0.35)p=0.072LM25LM50WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第十五页，共49页。26周时HbA1c达标的患者比例p-值来自Fisher精确检验<7.0%p=0.007HbA1c达标的患者百分率(%)45.959.726.142.3≤6.5%p<0.001HbA1c达标的患者百分率(%)LM25LM50WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第十六页，共49页。FBG自基线至26周的变化FBG自基线起的变化

(mmol/L)-0.38(-0.75,-0.006)p<0.05LM25LM50-2.37-1.99数据为LS均数±SEp-值来源于MMRM分析LM25LM500-0.56-1.11-1.67-2.22-2.78WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第十七页，共49页。血糖控制新指标：1,5-脱水葡萄糖醇（1,5-AG）BuseJB,etal.DIABETESTECHNOLOGY&THERAPEUTICS2003;5(3):355-63.1,5-AG水平降低反应了糖尿病患者血糖的升高；1,5-AG是反映短期餐后高血糖以及血糖波动的一个非常灵敏可靠的临床指标。血糖、1,5-AG、果糖胺、HbA1c反映的临床血糖控制GLU1,5-AGFRAHbA1c2~3个月 2~3周前1~2天到检查时 1周前第十八页，共49页。1,5-AG自基线至26周的变化数据为LS均数±SEp-值来源于MMRM分析1,5-AG自基线起的变化(mg/mL)LM25LM50-1.38(-2.46,-0.30)p=0.0124.245.62LM25LM50WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第十九页，共49页。7-点SMBG数据数据为ANCOVA分析自基线至终点LM25与LM50改变的均数P值*p<0.05,***p<0.001血糖值(mmol/L)******基线LM25终点LM25基线LM50终点LM50早餐前

早餐后

午餐前

午餐后晚餐前

晚餐后

睡前16.6713.8911.118.335.562.780WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第二十页，共49页。自基线到26周SMBG餐时波动的变化NS=无显著差异数据为LS均数±SE已计算个体血糖波动p值来自依据于LM25与LM50之间各餐时的ANOCOVA分析LM25LM50自基线起血糖波动的变化

(mmol/L)早晨中午傍晚所有餐时p<0.001NSp<0.001p<0.0011.110-1.11-2.22-3.33WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第二十一页，共49页。自基线至26周的体重增加体重自基线起的变化(kg)-0.01(-0.66,0.64)p=0.975数据为LS均数±SEp-值来源于MMRM分析WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第二十二页，共49页。每日胰岛素总剂量（U/day）周每日总胰岛素剂量(IU/day)数据为均数±SDWatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第二十三页，共49页。低血糖发生率

N低血糖事件/人/年,

负二项式均数(SE)总体*夜间低血糖严重低血糖

#LM252075.08(0.75)0.59(0.22)NCLM501965.63(0.84)0.52(0.19)NCp-值0.4630.688NC数据为负二项式均数±SEp值依据于使用广义估计方程方法的负二项式回归模型。*有症状及无症状的低血糖

(70mg/dL)#

LM25组无严重低血糖发生，LM50组有一例严重低血糖发生。低血糖发生率(事件/人/年)NSNSNC总体低血糖夜间低血糖严重低血糖WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第二十四页，共49页。总结HbA1c自基线的变化值，LM50不劣于LM25，LM25也不劣于LM50，达到主要目标。LM50的HbA1c达标率显著高于LM25。LM25的FGB自基线的改变显著优于LM50。LM50的1,5-AG自基线的改变显著优于LM25。7点SMBG中，LM50比LM25显著降低早餐后和晚餐后血糖。安全性两组之间自基线至26周的体重变化相似。两组之间26周全程总胰岛素剂量相似。两组的总体低血糖发生率、夜间低血糖及严重低血糖发生率相似。WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第二十五页，共49页。结论LM25和LM50一日两次治疗均可作为使用口服降糖药降糖不达标的亚洲2型糖尿病患者的起始胰岛素治疗方案。两种治疗方案均安全有效，其中LM50比LM25在血糖控制上可能更为有效。第二十六页，共49页。基线中位数用于切点评估基线HbA1c基线PPG*基线BG血糖波动*基线饮食（每日碳水化合物摄入量，碳水化合物能量摄入/总能量摄入比值）*此处基线PPG定义为基线时早餐后SMBG值。此处基线BG波动定义为早餐前及早餐后SMBG的波动差值。

WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第二十七页，共49页。基线HbA1c中位数=8.4%P=0.961P=0.026HbA1c自基线起的变化（%）基线A1c＜8.4%

基线A1c≥8.4%基线A1c切点（%）WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第二十八页，共49页。基线PPG中位数

=239.6mg/L(13.3mmol/L)P=0.677P=0.027HbA1c自基线起的变化（%）基线PPG＜13.3mmol/L基线PPG≥13.3mmol/L基线PPG切点（mmol/L）WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第二十九页，共49页。基线每日碳水化合物摄入切点（g）基线每日碳水化合物摄入量中位数=230.75gP=0.082P=0.024HbA1c自基线起的变化（%）基线碳水化合物＜230.75g基线碳水化合物≥230.75gWatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第三十页，共49页。基线碳水化合物/总能量切点（%）基线碳水化合物/总能量中位数=54%P=0.093P=0.009HbA1c自基线起的变化（%）基线碳水化合物/总能量＜54%基线碳水化合物/总能量≥54%WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第三十一页，共49页。关于观察到的切点总结在CLASSIFY研究中，我们发现：

从临床疗效角度，以下患者使用LM50比LM25获益更大：基线HbA1c≥8.4%；或基线PPG≥13.3mmol/L；或每日碳水化合物摄入量≥230.75g；或每日碳水化合物能量摄入/总能量摄入比值≥54%。WatadaH.etal.JournaloftheJapanDiabetessociety,2015;58(Suppl.1):S-368第三十二页，共49页。纲要CLASSIFY设计介绍CLASSIFY科学价值CLASSIFY结果介绍中国亚组结果介绍第三十三页，共49页。基线特征变量LM25(N=80)LM50(N=76)年龄(SD)56.93(9.24)58.61(9.05)性别,n(%)女性39(48.8)35(46.1)身高,cm(SD)163.23(8.77)162.76(8.13)体重,kg(SD)65.30(10.46)65.59(11.46)BMI,kg/m2(SD)24.41(2.67)24.68(3.40)A1C,%8.60(1.11)8.48(1.10)病程，年

(SD)8.68(5.57)7.33(4.65)AmericanDiabetesAssociation's75thScientificSessions,Boston,Massachusetts,June5–9,2015.第三十四页，共49页。使用口服药患者的随机分布患者数量(人)AmericanDiabetesAssociation's75thScientificSessions,Boston,Massachusetts,June5–9,2015.第三十五页，共49页。A1c自基线的降幅数据为基线和26周的均数，以及自基线起的变化的LS均数。P-值基于全分析集（FAS）人群的MMRM分析。

P<0.001LM25LM50HbA1c降幅（%）HbA1c（%）AmericanDiabetesAssociation's75thScientificSessions,Boston,Massachusetts,June5–9,2015.第三十六页，共49页。26周：A1c达标患者比例数据为观察到的百分率。P-值来源于FAS人群的Fisher精确检验。

A1c达标的患者比例

(%)P<0.001P=0.001AmericanDiabetesAssociation's75thScientificSessions,Boston,Massachusetts,June5–9,2015.第三十七页，共49页。FBG自基线的降幅FBG自基线的降幅(mmol/L,LS均数

SD)P=0.180数据为基线和26周的均数，以及自基线起的变化的LS均数。P-值基于FAS人群的MMRM分析。

FBG(mmol/L)AmericanDiabetesAssociation's75thScientificSessions,Boston,Massachusetts,June5–9,2015.第三十八页，共49页。1,5-AG自基线起的变化1,5-AG自基线起的变化(mg/mL)P=0.016数据为基线和26周的均数，以及自基线起的变化的LS均数。P-值基于FAS人群的MMRM分析。

AmericanDiabetesAssociation's75thScientificSessions,Boston,Massachusetts,June5–9,2015.第三十九页，共49页。7点SMBG自基线的变化

早餐前

早餐后

午餐前

午餐后晚餐前

晚餐后睡前SMBG（mmol/L）数据为基线及26周的均数。P-值依据于FAS人群的ANCOVA分析。

***基线LM25基线LM50终点LM25终点LM50P=0.029P<0.001P<0.001AmericanDiabetesAssociation's75thScientificSessions,Boston,Massachusetts,June5–9,2015.第四十页，共49页。体重自基线起的变化体重(Kg)P=0.896数据为基线和26周的均数，以及自基线起的变化的LS均数。P-值基于安全人群的MMRM分析。

AmericanDiabetesAssociation's75thScientificSessions,Boston,Massachusetts,June5–9,2015.第四十一页，共49页。每日胰岛素总剂量（U/day)每日胰岛素剂量(U)数据为自基线至26周观察到的均数。

AmericanDiabetesAssociation's75thScientificSessions,Boston,Massachusetts,June5–9,2015.第四十二页，共49页。胰岛素用量（U/kg/day）每日胰岛素剂量/体重(U/Kg)数据为自基线至26周观察到的均数。AmericanDiabetesAssociation's75thScientificSessions,Boston,Massachusetts,June5–9,2015.第四十三页，共49页。总结LM50在中国亚组优于LM25。LM25与LM50的FBG降幅相似。LM50的HbA1c达标率显著高于LM25。LM50比LM25更显著地升高1,5-AG值。7点SMBG中，LM50比LM2