影响血液及造血系统的药物课件

影响血液及造血系统的药物

第二十二章.第一节促凝血药与抗凝血药

正常情况下，人体内血液在血管中流动，既不凝血，也不出血，这取决于血管组织、血小板、凝血因子的功能及凝血系统与抗凝血系统所维持的动态平衡。.蛋白质有限水解“瀑布”样的反应链

凝血过程..ΧΧa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白凝血过程：三阶段.一、促凝血药（一）促凝血物质生成药维生素K基本结构为甲萘醌。K1：存在于植物中K2：由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉K3：人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌脂溶性水溶性.1、维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。这些因子上的谷氨酸残基必须在肝微粒体酶系统羧化酶的作用下形成9～12个γ-羧谷氨酸，才能使这些因子具有与Ca2+结合的能力，并连接磷脂表面和调节蛋白，从而使这些因子具有凝血活性。【药理作用】.在羧化反应中，氨醌型维生素K被转为环氧型维生素K，后者在NADH作用下还原为氢醌型，继续参与羧化反应。维生素K缺乏或环氧化物还原反应受阻（被香豆素类），因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。2、解除平滑肌痉挛K3、K4肌注。

.1、用于治疗维生素K缺乏引起的出血：如梗阻性黄疸、胆瘘，慢性腹泻所致出血，新生儿出血，香豆素类、水杨酸钠等所致出血。长期应用广谱抗生素应作适当补充，以免维生素K缺乏。2、用于缓解胃肠平滑肌痉挛引起的疼痛，如胆石症、胆道蛔虫性绞痛。【临床应用】.胃肠道反应K3、K4刺激性强，常可导致胃肠反应，引起恶心、呕吐。维生素K1静注太快，可产生面部潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱、血压下降等，故以肌注为宜。较大剂量K3、K4可导致新生儿、早产儿溶血及高胆红素血症及黄疸，其发生率较K1为高。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人也可诱发溶血。注意：控制静注速度与用量。对新生儿尤其是早产儿要严密观察。【不良反应】.（二）抗纤维蛋白溶解药氨甲苯酸（止血芳酸）、氨甲环酸作用与临床应用竞争性抑制纤溶酶原激活因子，阻止纤溶酶原被激活而抑制纤维蛋白溶解，产生止血作用。其中氨甲环酸的作用更强，止血效果好。用于1、防治纤溶亢进引起的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺等手术后出血及产后出血。2、链激酶和尿激酶过量所致出血。.不良反应与用药观察快速静脉给药可引起体位性低血压、心动过缓等。过量可致血栓形成、诱发心肌梗死。有血栓性疾病者禁用。控制静脉给药的速度。.肝素是一种高分子的粘多糖硫酸酯，带有大量阴电荷，呈强酸性。药用者主要从猪的小肠粘膜或牛肺中提取。二、抗凝血药（一）抗凝血因子药肝素(heparin)[理化性质和来源].1.抗凝作用肝素在体内、体外均有强大、迅速的抗凝作用。但对已形成的血栓无溶解作用其作用机制是通过增强抗凝血酶Ⅲ（AT－Ⅲ）的抗凝作用，加速凝血酶及凝血因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα的灭活。【药理作用与临床应用】AT－Ⅲ是凝血酶及凝血因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成ATⅢ凝血酶复合物而使酶灭活肝素可加速这一反应达千倍以上.肝素与AT－Ⅲ所含的赖氨酸结合后引起AT－Ⅲ构象改变，使AT－Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-AT－Ⅲ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT－Ⅲ结合而被反复利用。AT－Ⅲ-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。分子越长则酶抑制作用越大。

.2.其他降脂（停药后“反跳”）、抗炎、抗血管内膜增生和抑制血小板聚集等作用。.

1．血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。

2．弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。

3．体外抗凝如心血管手术、心导管检查、血液透析等抗凝。

【临床应用】.

1.自发性出血是常见的不良反应。故用药期间应监测凝血时间或部分凝血活素时间，如凝血时间>30分钟，PPT>100秒，均表明用药过量。轻者停药可自行恢复，严重出血者需缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白，每次用量不能超过50mg。2.其他血小板减少症、变态反应等，长期应用可致脱发、骨质疏松和骨折。孕妇可致早产及胎儿死亡。对肝素过敏、肝肾功能不全、消化性溃疡、脑出血、严重高血压、细菌性心内膜炎、先兆流产及产后、外伤、手术后等禁用。【不良反应与用药观察】.

口服抗凝药基本结构：4-羟基香豆素香豆素类常用有：双香豆素（dicoumarol）华法林（warfarin,苄丙香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）.维生素K拮抗剂本类药物的化学结构与维生素K相似，能竞争性拮抗维生素K的作用，抑制凝血因子2，7，9，10的活化而产生抗凝作用。【药理作用】.对已形成的凝血因子无抑制作用抗凝作用出现时间较慢需8～12小时后发挥作用1～3天达到高峰停药后抗凝作用尚可维持数天特点：.与肝素同，主要用于防治血栓栓塞性疾病。对需快速抗凝者可在服药初的3~4天内与肝素合用。【临床应用】.不良反应与用药观察过量易致自发性出血。可用维生素K对抗，必要时输注新鲜血或血浆等。故用药期间须监测凝血酶原时间。.①食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素可使本类药物作用加强。②阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。③水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。④巴比妥类、苯妥英钠诱导肝药酶，避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。【药物相互作用】.枸橼酸钠枸橼酸钠能与血浆中的钙离子形成不易解离的可溶性络合物，降低血中钙离子浓度而呈现抗凝作用。本品仅用于体外抗凝，如体外血液保存。.阿司匹林(Aspirin)乙酰水杨酸(acetylsalicylicacid)噻氯匹定(ticlpidine)双嘧达莫(dipyridamole)潘生丁(persantin)（二）

抗血小板药.（三）

纤维蛋白溶解药

是一类能增强纤溶过程的药物。对已形成的血栓有溶解作用，故也称溶栓药。主用于治疗急性血栓栓塞性疾病对形成已久并已机化的血栓难已发挥作用，故用药宜早。

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是从β－溶血性链球菌培养液中提取的一种蛋白质。现已用基因工程方法制备出重组链激酶。药理作用能使纤溶酶原激活因子的前体物活化为激活因子，后者可促使纤溶酶原转变成纤溶酶，水解血栓中的纤维蛋白，发挥溶栓作用。因人体内常有链球菌抗体，尤其是近期有链球菌感染者含量更多，可中和链激酶，故首次剂量宜大以中和抗体。链激酶(streptokinase，SK，溶栓酶).

临床应用1、主用于急性血栓栓塞性疾病对深静脉血栓、肺栓塞，眼底血管栓塞均有疗效。在血栓形成2~4小时内，效果较好。2、急性心肌梗死症状出现3~6小时内用药效果最佳。静脉快速滴注50万单位，溶栓再通率可达80%。.不良反应与用药观察1、主要不良反应是出血，包括注射部位出血、皮肤、粘膜出血，偶发颅内出血。可静脉注射氨甲苯酸等解救。2、过敏反应在应用之前先用抗组胺药异丙嗪或地塞米松可减少过敏反应。3、心律失常常发生于给药后2小时内，经扩充血容量、静注阿托品或静滴多巴胺可恢复正常。注意事项活动性出血、严重高血压、手术后、分娩后及链球菌感染等禁用。.

从尿液中提取，由人肾细胞合成，无抗原性。现也可由基因重组技术制备。肝、肾灭活。

UK能直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，产生溶栓作用。临床应用同SK，用于脑栓塞疗效明显。但UK不具有抗原性，不引起变态反应。因价格昂贵，仅用于SK过敏或耐药者。不良反应为出血及发热，较SK少。禁忌证同SK。

尿激酶(urokinase，UK).含527个氨基酸残基的丝氨酸蛋白内源性t-PA由血管内皮产生对血栓部位有一定的选择性组织型纤溶酶原激活物(t-PA)对循环血液中纤溶酶原作用弱．对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍。故不易引起出血。.

第二节

抗贫血药常见：缺铁性贫血：铁剂治疗巨幼红细胞性贫血：叶酸和维生素B12治疗再生障碍性贫血：治疗比较困难。1、定义：贫血是指循环血液中RBc和HB量低于正常值的一种病理现象。2、RBC（万/mm3）HB（g%）男450-55012.5-16

女380-46011.5-15.铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶、金属黄素蛋白酶等不能缺少的成分。铁缺乏，会引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血，严重时也会影响儿童行为和学习能力。

目前常用的口服铁剂有硫酸亚铁(ferroussulfate)、构椽酸铁铵(ferricammoniumcitrate)和富马酸亚铁等，注射铁剂有右旋糖苷铁(irondextran)等。.口服铁剂以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收。食物中血红蛋白、肌红蛋白中的铁，以血红素分子形式最易吸收，也不受饮食成分影响。非血红素铁和无机铁必须还原为Fe2+才能吸收，吸收很差，受饮食成分干扰。

体内过程

.胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，妨碍吸收。四环素等与铁络合，也不利铁吸收。.治疗缺铁性贫血，疗效甚佳。硫酸亚铁吸收良好，价格也低，最常用。构椽酸铁铵为三价铁，吸收差，但可制成糖浆供小儿应用。右旋糖酐铁供注射应用，仅限于少数严重贫血而又不能口服者应用。

临床应用.1、胃肠道刺激性症状可引起恶心、腹痛、腹泻等，饭后服用可减轻。2、便秘和黑便因铁与肠腔中硫化氢结合，生成黑色硫化铁，染黑大便，并减少了硫化氢对肠壁的刺激作用，引起便秘。

3、急性中毒小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。急救措施以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺灌胃以结合残存的铁。

[不良反应]

.属B族维生素，由蝶啶、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成，广泛存在于动、植物性食品中。以酵母、肝及绿色植物中最多。叶酸(folicacid).叶酸吸收后在肝经叶酸还原酶和二氢叶酸还原酶作用生成四氢叶酸，后者作为一碳基团的传递体，参与嘌呤、嘧啶等物质的合成。叶酸缺乏时，上述代谢过程障碍，导致细胞核中DNA合成减少，细胞分裂和增殖减少。增殖旺盛的骨髓最易受到影响，出现巨幼红细胞性贫血。药理作用.用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素B12合用效果更好。对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙治疗。对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。

[临床应用].为含钻复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。

维生素B12(vitamin