肿瘤遗传专题知识专家讲座

医学遗传学细胞生物学教研室

肿瘤遗传专题知识专家讲座第1页

肿瘤遗传学Cancergenetice

肿瘤遗传专题知识专家讲座第2页罗京，淋巴癌，48岁陈晓旭，乳腺癌，42岁梅艳芳，宫颈癌，40岁乔布斯，胰腺癌，56岁肿瘤遗传专题知识专家讲座第3页

第一节肿瘤发生遗传原因

第二节遗传性恶性肿瘤和癌前病变第三节肿瘤遗传易感性第四节染色体异常与肿瘤

第五节癌基因与肿瘤抑制基因第六节肿瘤发生遗传学说主要内容肿瘤遗传专题知识专家讲座第4页肿瘤：由一群生长失去正常调控细胞所形成新生物。肿瘤遗传学应用遗传学基本原理和方法，从遗传学不一样角度探讨肿瘤发生、发展与遗传关系一门学科。

肿瘤遗传学概述肿瘤遗传专题知识专家讲座第5页肿瘤是一个体细胞遗传病，各种环境原因作用于体细胞遗传物质，引发DNA或染色体改变，在此基础上，一个体细胞才能去分化并无限制地增殖而形成肿瘤细胞，再经过促进和进展等过程，才形成各种恶性肿瘤。肿瘤是一类严重危害人类健康疾病，大量证据表明，肿瘤发生与遗传和环境有亲密关系。大部分肿瘤与基因突变相关；肿瘤易感性与多基因相关。

肿瘤遗传专题知识专家讲座第6页每一个正常细胞中都存在两种情况：一种是某一特定染色体基因抑制细胞分裂，它丢失将引发肿瘤细胞无限生长；另一个是某一特定染色体基因促进细胞分裂，当受到刺激激活时，细胞就发生分裂。由此推断:恶性肿瘤细胞快速无限增殖，是因为促进分裂染色体所致。肿瘤遗传专题知识专家讲座第7页癌发生于一个细胞（恶变）克隆。——癌起源于单细胞恶变癌有家族性和散发性——发生在生殖细胞突变是可遗传，含有家族性肿瘤发生多原因、多基因、多阶段、多路径几个观点肿瘤遗传专题知识专家讲座第8页癌发生包括多个基因改变。细胞水平——癌是体细胞遗传病基因水平——癌是多基因病癌发生与常见复杂性疾病一样，也是由遗传原因（基因改变）和环境相互作用结果。

肿瘤遗传专题知识专家讲座第9页癌遗传事件不是单一而是多路径如DNA甲基化。——癌是多路径机制癌发生经历基因屡次突变累积，其发展是一个多因子介入多阶段过程。

——癌是多阶段

细胞癌变是细胞去分化结果，主要表现出低分化和高增殖细胞特征。——早发觉、早治疗、早预防肿瘤遗传专题知识专家讲座第10页第一节肿瘤发生中遗传原因

一、肿瘤家族聚集现象1．癌家族（cancerfamily）:是指一个家系中，恶性肿瘤发病率高（约20％），发病年纪较早，通常按常染色体显性方式遗传。即在一个家系中几代人有多个组员发生同一器官或不一样器官恶性肿瘤。

肿瘤遗传专题知识专家讲座第11页IIIIIILynch癌家族部分系谱图比如，1913年Warthin报道了一个癌家族，调查始于1895年，以后经Henser(1936)、和Lynch(1965、1971、1976)继续调查取得资料，家族10个支系7代人842人中，有95名癌患者，患者有不一样器官癌，以结肠癌为主(48人)，另外有子宫内膜癌18人、胃癌、卵巢癌、胰癌、乳腺癌等，发病年纪早，男女发病机会均等，符合常染色体显性遗传(AD)肿瘤遗传专题知识专家讲座第12页Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主癌家族综合征，呈AD，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。肿瘤遗传专题知识专家讲座第13页2．家族性癌（familialcarcinoma）

家族性癌:是指一个家族内多个组员患同一类型肿瘤。如：结肠癌病人有12%∼25%有家族史，所以结肠癌可认为是家族性癌。许多常见肿瘤（如乳腺癌、胃癌、肺癌等）普通为散发，但患者一级亲属发病风险高于人群3-5倍，表明有家族聚集现象，属于多基因遗传肿瘤。肿瘤遗传专题知识专家讲座第14页二、同卵双生子发病一致率研究77对白血病患者双生子调查：同卵双生者发病一致率高遗传原因20对同卵双生子发病部位调查：患者均患同一部位一样肿瘤遗传原因●双生子调查中发觉，同卵双生发病一致率高，主要是他们遗传物质基础相同，遗传表型也基本相同。肿瘤遗传专题知识专家讲座第15页三、肿瘤发生种族差异

移居到美国华人鼻咽癌发病率＞美国白人高34倍。黑人极少患皮肤癌、睾丸癌日本妇女患乳腺癌＜白人，松果体瘤＞其它民族10多倍。种族是在地理、文化和遗传背景等方面相对隔离人群。不一样种族中一些肿瘤发病率有显著差异比如：鼻咽癌中国人马来人印度人发病率13.3：3：0.4肿瘤发生种族差异，主要是因为遗传基础不一样造成。一样说明肿瘤发生与遗传原因相关。肿瘤遗传专题知识专家讲座第16页第二节遗传性恶性肿瘤和癌前病变

遗传方式：多为常染色体显性遗传，发病常为双侧性或多发性，年纪早。遗传性肿瘤即使少见，但在肿瘤病因学研究上有主要意义。遗传性恶性肿瘤：一些比较少见恶性肿瘤是由单个基因突变引发，属于遗传性恶性肿瘤。遗传性癌前病变：有单基因病和综合征中，有不一样程度患恶性肿瘤倾向，称为遗传性癌前病变。肿瘤遗传专题知识专家讲座第17页

家族性结肠息肉神经纤维瘤基底细胞痣综合征遗传性恶性肿瘤视网膜母细胞瘤肾母细胞瘤神经母细胞瘤遗传性癌前病变肿瘤遗传专题知识专家讲座第18页为眼球视网膜恶性肿瘤，发生率1/15,000~1/28,000，多见于4岁前发病，症状早期为眼底灰白肿块，无自觉症状，极难发觉，待肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才被发觉，称为“猫眼”，恶性程度高，可随血液循环转移扩散，也能直接侵入颅内。一、遗传性恶性肿瘤（一）视网膜母细胞瘤（RB）肿瘤遗传专题知识专家讲座第19页视网膜母细胞瘤（RB）

遗传性非遗传性（散发型）AD遗传散发有家族史无家族史双侧单侧(约90%）早发（1.5岁前）晚发（2岁后）20～25%75～80%肿瘤遗传专题知识专家讲座第20页研究发觉：一部分视网膜母细胞瘤患者有13号染色体长臂缺失

核型为46，XX（XY）del（13）（q14）病例常伴有畸形：大嘴大耳、宽鼻梁、智力低下等。肿瘤遗传专题知识专家讲座第21页发病机理：“二次突变学说”认为视母细胞瘤发生需经二次以上突变。

生殖细胞突变I个体体细胞（突变基因）突变II恶性细胞增殖优势恶性肿瘤分子水平研究表明：视母C瘤基因(RB)是一个抑癌基因。

正常人RBRB纯合子生殖细胞突变后形成杂合子RBrb，因为rb为隐性，杂合子RBrb仍具抑癌功效，所以是携带者；再发生一次突变形成纯合子rbrb或半合子rb，才失去抑癌功效而致恶性转化。

肿瘤遗传专题知识专家讲座第22页RBRBRBrbrbrb第一次体细胞突变第二次体细胞突变视网膜母细胞瘤发生机制图解(散发型)肿瘤遗传专题知识专家讲座第23页杂合性丢失当等位基因处于杂合时，会出现丢失或突变另一个基因趋势，称为杂合性丢失（LOH）。抑癌机理，RB基因产物是与DNA结合磷酸化蛋白，去磷酸化后，与细胞转录因子(E2F)结合而抑制细胞周期由G1→S期进展，从而抑制细胞增殖。肿瘤遗传专题知识专家讲座第24页肿瘤遗传专题知识专家讲座第25页（二）肾母细胞瘤（Wilms瘤，WT)婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有没有症状肿块。发病率为1/10,000，3/4肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。可分为遗传型和非遗传型。

遗传性非遗传性（散发型）AD遗传散发双侧单侧早发晚发38%62%肿瘤遗传专题知识专家讲座第26页临床表现：患者腹部有没有症状肿块，肿块光滑、质坚硬，伴有没有虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为WAGR综合征。肿瘤遗传专题知识专家讲座第27页

研究表明：Wilms瘤基因(WT)是一个抑癌基因，基因产物为一个有锌指结构蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者肿瘤组织中有WT纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。肿瘤遗传专题知识专家讲座第28页一些无虹膜症患者，发觉11号染色体短臂中间缺失，核型46，XX（XY）del（11）（p12p13）研究表明，在11p13上有抑癌基因，它缺失与肾母细胞瘤发生相关。肿瘤遗传专题知识专家讲座第29页（三）神经母细胞瘤（Neuroblatoma，NB)

一个儿童常见恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约1/10,000。有伴有神经纤维瘤，神经节瘤，甲状腺髓样瘤嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。

遗传性非遗传性（散发型）

AD遗传散发早发晚发多发单发20%80%

致病基因定位于1p36。该基因第一次突变可能只干扰神经嵴正常发育，第二次突变才造成恶性肿瘤发生。肿瘤遗传专题知识专家讲座第30页

一些单基因遗传病和综合征中，有不一样程度患恶性肿瘤倾向，称为癌前病变，其遗传方式大部分为AD。（一）家族性结肠息肉（FPC）家族性结肠息肉症，人群发病率为1/10000，表现为青少年时结肠和直肠已经有多发性息肉，尽管无症状，但35岁左右恶变为结肠癌。90％未经治疗患者将死于结肠癌。基因定位于5q21，是一个抑癌基因。二、癌前病变肿瘤肿瘤遗传专题知识专家讲座第31页结直肠密集分布腺瘤性息肉，可引发消瘦、肠道梗阻和便血。极易变为结肠腺癌。结肠息肉基因产物是参加细胞连接、细胞周期调控及转录调控多功效蛋白。肿瘤遗传专题知识专家讲座第32页IV123II12345I12III12345家族性结肠息肉症系谱结肠内壁上有大小不等息肉，多在30岁前无症状，但有发展为结肠癌趋势，其症状是便血带有粘液，肠梗阻等。遗传方式：常染色体显性遗传（AD）肿瘤遗传专题知识专家讲座第33页（二）神经纤维瘤（NF1）遗传方式：常染色体显性遗传（AD），临床表现：患者皮肤有牛奶咖啡斑和纤维样皮肤瘤，有6个以上直径超出1.5cm牛奶咖啡斑可诊疗为该病。在儿童期时皮肤可出现神经纤维瘤，主要分布于躯干，大小不一，质软，数多。成年患者虹膜上可出现小结节。3%~15%可恶变成纤维肉瘤、鳞癌等。基因定位于17q11.2它是一个抑癌基因。肿瘤遗传专题知识专家讲座第34页肿瘤遗传专题知识专家讲座第35页（三）基底细胞痣综合征（BCNS）遗传方式：常染色体显性遗传（AD）临床表现：患者面部、手臂和躯干部有多个基底细胞痣，青春期增多，可发生恶变,40岁时大部分恶变为基底细胞癌。基因定位于9q22.3~q31以上三种单基因病均为癌前病变肿瘤。表皮痣肿瘤遗传专题知识专家讲座第36页以上遗传性恶性肿瘤或癌前病变由单基因决定,按照孟德尔方式传递,证实了肿瘤发生中遗传原因；然而,多数情况下，人类肿瘤不能用单基因遗传方式解释，复杂多基因基础和环境因子共同作用，在决定肿瘤易感性上起主要作用。肿瘤遗传专题知识专家讲座第37页第三节肿瘤遗传易感性

一些恶性肿瘤发生有一定遗传易感性，在此基础上接收了外界环境原因作用，即可造成肿瘤发生。肿瘤遗传易感性：指在一定内、外环境原因影响下，因为遗传基础决定个体易患某种恶性肿瘤倾向性。既包含染色体水平改变，也有基因水平改变。肿瘤遗传专题知识专家讲座第38页一、染色体脆性部位与肿瘤二、染色体不稳定综合征与肿瘤三、免疫缺点与肿瘤

四、染色体病与肿瘤肿瘤遗传专题知识专家讲座第39页

一、染色体脆性部位与肿瘤

人类染色体上还有一些易发生断裂部位，称为可遗传脆性部位。其中一些与瘤细胞染色体异常断裂点一致或相邻，另一些与已知癌基因部位一致或相邻。

如：叶酸敏感脆性部位(2q11、2q13、6p23、8q22、9p21、Xq27……)，肿瘤关系：一些恶性肿瘤染色体畸变断裂点与脆性位点一致，为染色体重排提供了条件。

肿瘤遗传专题知识专家讲座第40页肿瘤遗传专题知识专家讲座第41页二、染色体不稳定综合征与肿瘤一些疾病因为DNA修复缺点而致染色体不稳定，易于发生断裂或重排，称染色体不稳定综合征，在此基础上易患白血病或其它恶性肿瘤。

主要包含Bloom综合征Fanconi贫血毛细血管扩张性共济失调着色性干皮病肿瘤遗传专题知识专家讲座第42页

Bloom’s综合征Fanconi贫血毛细血管扩张性共济失调着色性干皮病共同特征：遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）DNA修复系统异常，所以染色体DNA不稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其它恶性肿瘤。肿瘤遗传专题知识专家讲座第43页在患者外周血淋巴细胞培养中，姐妹染色单体交换（SCE）高于正常人10倍，主要是DNA聚合酶，连接酶活性↓DNA修复酶有缺点。其编码基因--BLM已定位于15q26.1

(一)Bloom综合征遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）多见于东欧犹太人，患者身材矮小、一岁时面部暴露于日光部位出现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致，免疫功效缺点，常伴有白血病。肿瘤遗传专题知识专家讲座第44页遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）

是一个儿童骨髓疾病，全血细胞↓，又称先天性全血细胞降低症，在临床上相当罕见。白血病发生率比普通人高20倍。伴侏儒，小眼球，心、肾畸形，皮肤有牛奶咖啡斑或色素从容，可发生鳞状上皮癌。其染色体自发断裂率高。病因：缺乏核酸外切酶，非同源染色体之间常交联、易位。致病基因定位于20q13(二)Fanconi贫血肿瘤遗传专题知识专家讲座第45页Fanconi贫血异常染色体a示单位断裂；b示非同源染色体断裂后交换一些科学家们已经找到了与范科尼贫血相关13个基因，当这些基因发生突变时候就会引发该病。但人们对这些基因所饰演确实切角色依然不清楚。

肿瘤遗传专题知识专家讲座第46页

(三)毛细血管扩张性共济失调遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）

多在儿童期发病，1岁左右学走路时出现共济失调，4~6岁时，面部，颈部毛细血管扩张，动眼N障碍，眼球不能随意转动，免疫功效缺点，患者拌有白血病，尤其是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。致病基因定位在11q22→q23肿瘤遗传专题知识专家讲座第47页

(四)着色性干皮病遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）患者皮肤对紫外线敏感，受到阳光照射部位，色素从容、红斑、水泡、结疤→皮肤癌。常在儿童期发生恶性肿瘤而死亡。原因：患者体内DNA修复系统缺点，缺乏核酸内切酶，不能切除被紫外线诱发嘧啶二聚体，由基因突变引发。肿瘤遗传专题知识专家讲座第48页三、免疫缺点与肿瘤

肿瘤发生是一个多步过程，免疫缺点能使突变细胞得以逃脱免疫监视，而发展成为肿瘤。许多免疫缺点患者都有易患肿瘤倾向，比如无丙球蛋白血症；免疫缺点症等，患者淋巴细胞降低，无浆细胞，不能形成抗体，经常被病菌感染早期死亡，幸存者易患白血病和淋巴系统肿瘤等。肿瘤遗传专题知识专家讲座第49页四、染色体病与肿瘤

临床资料表明，染色体病患者易患肿瘤，比如：21三体综合征（先天愚型）易患白血病；18三体综合征易患肾母细胞瘤；Turner综合征（性腺发育不全）易患卵巢癌；Klinefelter综合征（先天性睾丸发育不全）易患男性乳腺癌。肿瘤遗传专题知识专家讲座第50页

总而言之，

染色体脆性部位；染色体不稳定综合征；免疫缺点病；染色体病它们与肿瘤发生相关，在决定肿瘤易感性上起主要作用，即说明易感基因存在，肿瘤含有遗传易感性。肿瘤遗传专题知识专家讲座第51页第四节染色体异常与肿瘤

染色体异常是癌细胞遗传学基本特征细胞内染色体不稳定是产生肿瘤根本原因

——Boveri

1941年，Boveri提出了肿瘤染色体理论，证实肿瘤细胞起源于正常细胞，染色体畸变是引发细胞恶性转化主要原因。肿瘤遗传专题知识专家讲座第52页肿瘤染色体异常多数肿瘤都有染色体异常。同一肿瘤各细胞中，染色体有相同特点，这表明它们起源于一个共同突变细胞，经分裂形成克隆。因为内外环境影响，同一肿瘤细胞有不一样核型。不一样核型细胞生存和增殖能力不一样，有细胞在选择中被淘汰，有则形成增殖优势。肿瘤遗传专题知识专家讲座第53页肿瘤染色体异常染色体数目异常染色体结构异常（一）染色体数目异常超二倍体亚二倍体亚三倍体亚四倍体多为非整倍体也有整倍体改变：三倍体、四倍体、六倍体、八倍体等称为多倍体。高异倍体肿瘤遗传专题知识专家讲座第54页

同一肿瘤每个细胞含有共同染色体特点

经分裂、增殖形成克隆

同一突变细胞

因为各种原因影响，克隆癌细胞核型有不一样改变。

克隆演化

主导克隆---干系---众数（指干系染色体数目为众数）非主导克隆---旁系

肿瘤遗传专题知识专家讲座第55页肿瘤细胞群经过淘汰和生长优势，逐步形成占主导地位细胞群体，即干系（stemline）。干系染色体数称为众数（modalnumber）。干系以外有时还有非主导细胞系，称为旁系（sideline）。然而因为条件改变，旁系能够发展为干系。有肿瘤没有显著干系，有则能够有两个或两个以上干系肿瘤遗传专题知识专家讲座第56页肿瘤染色体异常另一个特点是，即使在一个肿瘤中，各瘤细胞染色体也不完全相同，甚至差异较大，但大多数肿瘤都能够见到1、2个干系，干系细胞百分比并不固定。一个癌细胞染色体共104条，包含许多异常染色体肿瘤遗传专题知识专家讲座第57页（二）染色体结构异常

大多数肿瘤细胞染色体数目异常同时，还有结构异常。异常类型表现出“无规律性”。结构异常包含缺失、倒位、重复、易位、环状染色体、双着丝粒染色体、等臂染色体等。

在肿瘤细胞中形成特定结构异常染色体,能够稳定遗传，称为标识染色体。肿瘤遗传专题知识专家讲座第58页特异标识：非特异标识：指经常出现在某一类肿瘤细胞内，对该肿瘤含有代表性。标识染色体

见于少数肿瘤细胞，对整个肿瘤来说不含有代表性肿瘤遗传专题知识专家讲座第59页1、特异性标识染色体

（1）Ph染色体1960年首先在美国费城（Philadelphia）发觉，95%慢性粒细胞性白血病(CML)患者骨髓和外周血淋巴细胞中发觉一个很小近端着丝粒染色体，小于G组染色体。被称为Ph染色体。原因：t(9;22)(q34;q11)易位结果造成9q+和22q-（Ph1）肿瘤遗传专题知识专家讲座第60页

Ph染色体发觉首次证实了一个染色体结构畸变与一个特异性肿瘤恒定关系。Ph染色体是慢性粒细胞白血病经典特异性标识染色体。临床意义：1.作为CML诊疗参考依据

——约95%CML病中存在Ph染色体；2.用于预后判断

——Ph染色体出现率↓说明病情好转；3.用于早期诊疗——Ph染色体出现在临床症状之前。

肿瘤遗传专题知识专家讲座第61页

t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）95%CML肿瘤遗传专题知识专家讲座第62页Ph染色体示9；22易位（9q34;22q11）;→示22q-;▲示9+肿瘤遗传专题知识专家讲座第63页（2）14q+染色体14q+染色体是Burkitt淋巴瘤（常见于非洲儿童恶性淋巴瘤）所特有结构异常染色体，在75%患者中存在。现在世界各地都发觉类似病例。我国也有少数病例报道。患者主要为儿童和青年人。男性多于女性。Burkitt淋巴瘤临床上有非洲地域性、散发性和HIV相关性三种形式。EB病毒潜伏感染和非洲地域性Burkitt淋巴瘤有亲密关系。

肿瘤遗传专题知识专家讲座第64页原因：易位t（8；14）（q24；q32）

形成8q-和14q+两条异常染色体易位-----融合基因--------癌基因激活肿瘤遗传专题知识专家讲座第65页病变特点为肿瘤常发生于颌骨、颅面骨、腹腔器官和中枢神经系统等，也可涉及其它脏器包含胃、肠、腹膜、肝、脾，肺、长骨及脑受累少见，约20％侵犯淋巴结。普通不累及外周淋巴结和脾，也极少发生白血病。颌骨和眼眶肿瘤在局部生长，侵蚀破坏附近组织，造成面部畸形。肿瘤发生于腹腔，常形成巨大肿块，并可累及腹膜后淋巴结、卵巢、肾、肝、肠等。累及中枢神经系统肿瘤可侵犯脑膜或压迫脊髓。肿瘤遗传专题知识专家讲座第66页（3）实体瘤染色体缺失肺癌（包含小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌）

有3号染色体短臂缺失，del（3）（p14p23）

视网膜母细胞瘤（13q-）

有13号染色体长臂缺失，del（13）（q14）肾母细胞瘤（11p-）有11号染色体短臂缺失，del（11）（p13p14）

肿瘤遗传专题知识专家讲座第67页病名染色体异常慢粒Pht（9；22）Burkitt淋巴瘤t(8;14),t(2;8),t(8;22)急性非淋巴细胞白血病+8;7q,5q或-5t(8;21),t(15;17),t(9;22)t(11;14),+12慢性淋巴细胞白血病t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14)急性淋巴细胞白血病t(8;14),t(4;11),+21t(4;11),+1214q+,+12恶性淋巴瘤del(3)(p14-23)小细胞肺癌t(6;14)卵巢乳头状腺癌del或t(1;?)(p32-36;?)神经母细胞瘤13q脑膜瘤-22,22qWilms瘤11p睾丸癌1(12p)畸胎瘤1(12p)一些肿瘤常见染色体异常

肿瘤遗传专题知识专家讲座第68页2、非特异性标识染色体

指出现在各种肿瘤细胞内标识染色体，它们并不为某种肿瘤所特有。常见有双微体、巨A染色体、巨大近端着丝粒染色体、环形染色体等。肿瘤遗传专题知识专家讲座第69页细胞内基因扩增时染色体某个节段出现相对解螺旋浅染色区，它们脱离染色体后形成大量分散、成正确匀染小体.（1）双微体（双微小染色体）多见于神经源肿瘤和小儿肿瘤，如：神经母细胞瘤、神经胶质瘤、横纹肌瘤、胚胎性肉瘤等。双微体是肿瘤细胞中成对出现两个直径约0.5μm球状染色体。在一个肿瘤细胞中双微体数目1对到50对不等。肿瘤遗传专题知识专家讲座第70页Myc基因扩增形成双微核（黄色）核型引自MolecularBiologyoftheCell.4thed.肿瘤遗传专题知识专家讲座第71页（2）巨A染色体

巨A染色体又称巨大亚中央着丝粒标识染色体，是A组（1~3号）染色体易位而成。在精原细胞瘤、乳腺癌、鼻咽癌等肿瘤细胞中发觉这种标识染色体。（3）巨大近端着丝粒染色体

比正常细胞中大近端着丝粒染色体（13、14、15号）还要大。已在各种肿瘤中发觉，如胃癌、结肠癌、鼻咽癌、肺癌、喉癌、宫颈癌、卵巢癌、精原细胞癌、淋巴肉瘤、黑色素瘤等。肿瘤遗传专题知识专家讲座第72页(三)肿瘤染色体脆性位点

脆性部位在人类染色体上还有一些易发生断裂部位，称为可遗传脆性部位。其中一些与肿瘤细胞染色体异常断裂点一致或相邻，另一些与已知癌基因部位一致或相邻。当脆性部位断裂后，可造成肿瘤发生。

肿瘤遗传专题知识专家讲座第73页

注意：※大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。※某种染色体异常可出现在不一样肿瘤中。※大多数实体瘤中极少有恒定标识染色体。

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染色体异常不是肿瘤发生始动原因，而是致癌因子作用结果，癌变过程主要步骤。它将造成不一样事件发生，包含基因激活、失活、转录异常、扩增等，继而造成细胞癌变。肿瘤遗传专题知识专家讲座第74页肿瘤遗传专题知识专家讲座第75页第五节

癌基因与肿瘤抑制基因——肿瘤发生分子基础癌基因抑癌基因这两类基因作用恰好相反。它们异常会造成细胞异常生长和增殖，或去除正常生长抑制，结果都会造成肿瘤发生。肿瘤遗传专题知识专家讲座第76页一、癌基因癌基因是正常人体和动物细胞内以及致癌病毒内所固有能引发细胞恶性转化核苷酸序列(DNA片段)。在个体发育早期与细胞生长分化等功效相关，但在发育后期癌基因处于封闭状态，即不表示或低表示。其本身无致癌作用。一旦被激活，它们会异常表示，合成与癌细胞相关蛋白，使正常细胞转化为恶性细胞。病毒癌基因（v-onc）细胞癌基因（c-onc）或原癌基因癌基因分两类肿瘤遗传专题知识专家讲座第77页（一）病毒癌基因（v-onc）是位于逆转录病毒基因组内一段核苷酸序列。逆转录病毒是一类含有逆转录酶RNA病毒，能诱发动物产生肿瘤，称为RNA肿瘤病毒。最早发觉是1910年，Rous将鸡肉瘤无细胞抽提液接种到健康鸡身上，诱发产生了肉瘤，从而发觉了Rous肉瘤病毒。1966年，Rous所以取得诺贝尔奖。

肿瘤遗传专题知识专家讲座第78页1970Baltimore和Temin发觉病毒感染宿主细胞,RNA逆转录出DNA，整合基因组1971Martin细胞恶性转化与RSV基因组中一个特定基因相关，即病毒癌基因v-onc，命名为v-src。1971Dresberg证实v-src是位于RSV基因组一端一个RNA片断肿瘤遗传专题知识专家讲座第79页依据起源不一样病毒癌基因分为4类

腺病毒癌基因多瘤病毒癌基因疱疹瘤病毒癌基因

逆转录病毒癌基因病毒癌基因诱发细胞恶变方式(3种)

癌基因直接诱发产生肿瘤

整合诱发细胞癌基因表示诱发正常细胞恶性转化后，本身在细胞内消失肿瘤遗传专题知识专家讲座第80页Bishop用v-srccDNA为探针与正常鸡细胞杂交，证实鸡细胞基因组有与v-src同源序列，提出细胞癌基因或原癌基因C-SRC。定义：动物和人类正常细胞中所含有与病毒癌基因次序大致相同DNA片段，含有潜在细胞转化基因，激活后可引发细胞癌变（二）细胞癌基因（c-onc）或原癌基因肿瘤遗传专题知识专家讲座第81页正常细胞内存在与病毒癌基因同源DNA序列,称为细胞癌基因序列上高度同源；v-onc无内含子，c-onc有内含子；v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；肿瘤遗传专题知识专家讲座第82页1、细胞癌基因特点:（1）广泛存在于生物界中；（2）基因序列高度保守；（3）它作用经过其产物蛋白质来表达；（4）它与细胞生长，增殖，分化相关，并受到精细和严格控制。被激活后，可造成细胞癌变。肿瘤遗传专题知识专家讲座第83页2、细胞癌基因分类及其产物按其表示蛋白功效分为：

sis家族------生长因子类

src家族-----蛋白激酶类ras家族-----信息传递蛋白类myc、myb家族-----核内转录因子类

肿瘤遗传专题知识专家讲座第84页当细胞癌基因受到致癌因子作用时，能够经过各种方式被激活，使癌基因表示，造成细胞癌变。3、细胞癌基因激活

肿瘤遗传专题知识专家讲座第85页细胞癌基因激活方式（4种）●点突变●开启子插入●基因扩增●染色体断裂与重排肿瘤遗传专题知识专家讲座第86页（1）点突变激活：细胞内原癌基因能够因点突变而成为癌基因，产生异常基因产物；也可因为点突变使基因失去正常调控而过分表示。所以，突变激活又称为激活质变模式。比如：膀胱癌，癌基因ras12位密码子GGC→GTC，甘氨酸→缬氨酸，结果造成细胞含有转化细胞特征。现今已在膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤发觉了ras基因，后者编码一个膜蛋白，称为p21蛋白。肿瘤遗传专题知识专家讲座第87页（2）开启子插入细胞癌基因附近一旦被插入一个强大开启子，也可被激活。比如：逆转录病毒基因组两端含有长末端重复序列，内含较强开启子。一旦插入到细胞癌基因附近或内部，使癌基因激活，而过分表示，造成细胞癌变。肿瘤遗传专题知识专家讲座第88页（3）癌基因扩增细胞癌基因经过复制可使其拷贝数大量增加，称基因扩增。为此癌基因编码蛋白过分表示，从而激活并造成细胞恶性转化。在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中，有时见到双微体和染色体上均染区,就是原癌基因DNA片段扩增表现。在人类肿瘤中，约有95%病例，细胞中有双微体，它是一对环状不含着丝粒染色体片段。肿瘤遗传专题知识专家讲座第89页双微体(DMs)：细胞内基因扩增时染色体某个节段出现相对解螺旋浅染色区，它们脱离染色体后形成大量分散、成正确匀染小体。均质染色区（HSR）：是指扩增DNA片断位于染色体内，形成大段基因组区域，染色体显带染色时在正常区带之外一段均匀染色区域。肿瘤遗传专题知识专家讲座第90页均染色质区（HSR）和双微（DM）肿瘤遗传专题知识专家讲座第91页

染色体断裂与重排造成癌基因重排或融合，产生异常蛋白而使细胞转化。比如：慢性粒细胞白血病，95%有染色体易位t（9；22）（q34；q11），形成了一个结构与功效异常融合基因。它编码蛋白能促成细胞恶性转化。有时染色体断裂与重排，使癌基因激活和抑癌基因失活，造成细胞癌变。（4）染色体断裂与重排形成融合基因肿瘤遗传专题知识专家讲座第92页肿瘤遗传专题知识专家讲座第93页肿瘤遗传专题知识专家讲座第94页二、肿瘤抑制基因（抑癌基因或抗癌基因）抑癌基因：是一类存在于正常细胞中，能抑制肿瘤形成基因。■

功效是抑制细胞生长、增殖和癌基因激活；促进细胞分化；诱导细胞凋亡。这类基因突变、缺失或失活，引发细胞恶性转化，造成肿瘤发生。表示产物：跨膜受体、胞质调整因子、转录因子、细胞周期因子等肿瘤遗传专题知识专家讲座第95页1.抑癌基因发觉1971Harris发觉①小鼠恶性肿瘤细胞正常小鼠细胞不形成肿瘤融合杂种细胞杂种细胞染色体丢失出现肿瘤特征②人宫颈癌Hela细胞株正常成纤维细胞融合杂种细胞抑制癌发生正常基因组有抑制肿瘤形成基因肿瘤遗传专题知识专家讲座第96页2.已认识抑癌基因和其功效1）视网膜母细胞癌基因（RB)患者都有13号染色体大小不等缺失，重合部分为13q14细胞水平：肿瘤遗传专题知识专家讲座第97页分子水平：1983Cavanee用13q12-q14p7F12作为探针与MSPI酶切片段进行杂交电泳，发觉4.3kb杂合性、酯酶D基因缺失，推测RB在ESD附近肿瘤遗传专题知识专家讲座第98页1986年完成RB基因测序1988RB基因逆转录病毒为载体导入视网膜母系胞瘤细胞系中抑制肿瘤证实抑癌基因作用长200kb,27个外显子，mRNA长4.7kb，928个氨基酸分子量为110kDRB基因功效：

RB蛋白质去磷酸化时，与细胞内转录因子E2F相结合，使细胞停顿转录，细胞不能经过G1其控制点(R点)，不进S期，不增殖。另首先，RB蛋白质与DNA结合后直接抑制了细胞癌基因C-MYC表示，从而影响DNA复制。调整细胞周期，抑制细胞增殖。RB基因：肿瘤遗传专题知识专家讲座第99页

30%视网膜母细胞瘤中包括Rb基因缺失。也发觉Rb基因剪接错误、点突变及开启子缺失。Rb基因缺失或功效丧失不但见于视网膜母细胞瘤，而且还见于骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤中。

肿瘤遗传专题知识专家讲座第100页

1979年发觉,

定位于17p13.1，长约20kb,含11个外显子，转录2.8kbmRNA，编码393个氨基酸，53kD磷酸化蛋白（细胞周期蛋白)

P53基因突变与50%肿瘤发生相关，常发生在结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等各种肿瘤中。

2、P53基因肿瘤遗传专题知识专家讲座第101页◆野生型p53基因称为抑癌基因,正常p53生物功效好似“分子警察”:◆G1期检验DNA损伤点，监视细胞基因组完整性。如有损伤，P53蛋白阻止DNA复制，以提供足够DNA修复时间。假如修复失败，P53蛋白则引发细胞程序性死亡，阻止含有基因损伤,可能诱发细胞癌变产生。肿瘤遗传专题知识专家讲座第102页p53基因功效：编码一个磷酸化蛋白质,是一个转录活性因子,可激活:RB、p21、p27cyclinE和CDK2结合;转录因子E2F活性,使细胞不能G1进入S期，阻止细胞分裂抑制:肿瘤遗传专题知识专家讲座第103页P53基因作用

调整细胞周期，抑制细胞分裂，促进细胞凋亡和分化，保护基因组完整性，抑制肿瘤细胞生长。P53为核内磷酸化蛋白，作为转录因子调控其它蛋白活性，到达调整细胞周期和促进细胞凋亡作用。P53蛋白失活造成细胞周期紊乱，失去抑癌作用而使细胞癌变。肿瘤遗传专题知识专家讲座第104页常见抑癌基因肿瘤遗传专题知识专家讲座第105页抑癌基因在正常情况下能抑制肿瘤发生，有抑癌作用，当发生异常后而失活，则变为致癌基因。抑癌基因失活方式：缺失、点突变、DNA甲基化DNA甲基化：指在甲基转移酶作用下，将甲基转移到DNA胞嘧啶第5位碳原子过程。

DNA高度甲基化后可使抑癌基因失活肿瘤遗传专题知识专家讲座第106页3、肿瘤转移抑制基因1）转移抑制因子(nm23H1）2）金属蛋白酶组织抑制因子2（TIMP2)nm23H1基因：17q12-q21，长8.5kb，5个外显子产物：合成核苷二磷酸激酶ATIMP2基因：17q22-q25产物可抑制胶原裂解，从而抑制癌转移肿瘤遗传专题知识专家讲座第107页

小结癌基因可分为病毒癌基因和细胞癌基因。正常细胞癌基因为生命活动所必需。当细胞癌基因被激活，可造成细胞恶变形成肿瘤。抑癌基因缺失或突变不但丧失抑癌作用，反而