阿托伐他汀钙片剂制剂及质量控制

阿托伐他汀钙片剂制剂及质量控制

一、本文概述

阿托伐他汀钙片剂作为一种广泛使用的药物，其在心血管疾病的

治疗中发挥着重要作用。本文旨在全面介绍阿托伐他汀钙片剂的制剂

工艺以及质量控制方法，以期为药品研发、生产、质量控制等环节提

供有益参考。文章首先简要概述阿托伐他汀钙片剂的基本情况，包括

其药理作用、适应症、临床应用等方面的内容。随后，重点介绍阿托

伐他汀钙片剂的制剂工艺，包括原料药的性质与选择、辅料的种类与

配比、制剂工艺的流程和关键控制点等。在质量控制方面，文章将详

细阐述阿托伐他汀钙片剂的质量标准、检验方法以及质量控制策略，

以确保产品的安全性和有效性。文章还将对阿托伐他汀钙片剂的生产

和质量控制过程中的常见问题进行分析，并提出相应的解决方案，以

期为提高阿托伐他汀钙片剂的生产质量和稳定性提供有益借鉴。

二、阿托伐他汀钙片剂的制剂技术

阿托伐他汀钙片剂作为一种常用的调血脂药物，其制剂技术的选

择对于药物的稳定性和生物利用度具有重要影响。在制剂过程中，需

要综合考虑药物的理化性质、稳定性、生物相容性以及患者的顺应性

等因素。

阿托伐他汀钙是一种脂溶性药物，具有良好的生物利用度。在选

择原料药时，应确保其纯度、结晶度和粒度分布符合制剂要求。原料

药的水分、灰分和重金属等杂质含量也应控制在一定范围内，以保证

制剂的质量和稳定性。

辅料在阿托伐他汀钙片剂的制剂中起到关键作用，主要包括填充

剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂等。填充剂如微晶纤维素、乳糖等能够

提供片剂的结构支持；崩解剂如交联聚维酮、竣甲基淀粉钠等能够促

进片剂在体内的快速崩解和药物释放；润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉等

能够改善片剂的脱模性和抗粘性；粘合剂如聚维酮、明胶等则能够增

加片剂的机械强度。

在辅料的选择上，应遵循“安全、有效、经济、适用”的原则，

并根据药物的性质、释放要求和患者需求进行优化配比,

制粒是将原料药与辅料混合后，通过湿法制粒或干法制粒的方式

制成颗粒。制粒过程中需要控制颗粒的粒度、均匀性和流动性，以确

保后续压片工艺的顺利进行。干燥技术则用于去除颗粒中的水分，提

高片剂的稳定性和硬度。常用的十燥方法包括热风十燥、真空十燥和

冷冻干燥等。

压片是将干燥后的颗粒通过压片机压制成片剂的过程。在压片过

程中，需要控制压力、速度和温度等参数，以获得符合要求的片剂。

包衣技术则用于改善片剂的外观、口感和稳定性。常用的包衣材料包

括胃溶型、肠溶型和缓释型等，根据药物性质和临床需求进行选择。

在阿托伐他汀钙片剂的制剂过程中，质量控制是确保产品质量和

安全性的重要环节。通过制定严格的质量标准和检验方法，对原料、

辅料、中间体和成品进行全面检测和控制。进行稳定性研究以评估产

品在不同条件下的稳定性表现，为产品的贮存和运输提供科学依据。

阿托伐他汀钙片剂的制剂技术涉及多个环节和因素，需要综合考

虑原料药性质、辅料选择、制粒与干燥技术、压片与包衣技术以及质

量控制与稳定性研究等方面。通过不断优化制剂工艺和提高产品质量

控制水平，可以为患者提供更加安全、有效和便捷的药物制剂。

三、阿托伐他汀钙片剂的质量控制

阿托伐他汀钙片剂的质量控制是确保药品安全有效的重要环节。

质量控制包括原辅料的筛选、生产工艺的监控、成品的检验和储存条

件的控制等多个方面。

对于原辅料的筛选，必须选择符合药典标准的高品质阿托伐他汀

钙原料和适宜的辅料。这些原料和辅料必须具有良好的稳定性和相容

性，以保证片剂在生产和储存过程中不会发生质变。

生产工艺的监控也是质量控制的关键环节。必须严格控制生产工

艺参数，如温度、湿度、压力、时间等，以确保药品的均匀性和稳定

在安全性评价方面，阿托伐他汀钙片剂在大多数情况下表现出良

好的耐受性。然而，部分患者在使用过程中可能会出现一些不良反应,

如胃肠道不适、肌肉疼痛、头痛等。阿托伐他汀钙片剂还可能引起肝

功能异常和横纹肌溶解等严重不良反应，因此在使用过程中需要密切

监测肝功能和肌酸激酶等指标。

为确保阿托伐他汀钙片剂的安全使用，临床医生和患者需遵循以

下建议：医生应根据患者的具体情况仔细评估使用阿托伐他汀钙片剂

的利弊，确保患者充分了解治疗方案和可能的风险；患者应按照医生

的建议规范用药，避免自行调整剂量或停药；在使用过程中，患者应

定期接受医生的检查和评估，及时发现并处理可能出现的不良反应。

阿托伐他汀钙片剂在心血管疾病治疗中发挥着重要作用，但在使

用过程中也需要注意安全性问题。通过合理的临床应用和严格的安全

性评价，可以确保阿托伐他汀钙片剂在心血管疾病治疗中的有效性和

安全性。

五、阿托伐他汀钙片剂的市场现状与未来发展趋势

阿托伐他汀钙片剂作为一种重要的降脂药物，已经在全球范围内

得到了广泛的应用。随着人们生活水平的提高和人口老龄化趋势的加

剧，心血管疾病、高血压、高血脂等慢性疾病的发病率不断上升，使

得阿托伐他汀钙片剂的市场需求持续增长。

目前，阿托伐他汀钙片剂的市场规模已经相当可观，并且在未来

几年内仍有望持续增长。随着医药技术的不断发展和创新，阿托伐他

汀钙片剂的剂型和规格也将更加多样化，满足不同患者的个性化需求。

同时，随着全球医药市场的竞争加剧，阿托伐他汀钙片剂的质量

控制也成为了企业竞争的关键。制药企业需要不断提高生产技术的水

平，加强质量控制体系的建立，确保产品的质量和安全。随着人们对

药品安全和有效性的要求不断提高，制药企业还需要加强药品研发和

创新，提高阿托伐他汀钙片剂的治疗效果，降低不良反应发生率，以

满足患者的需求。

未来，阿托伐他汀钙片剂的市场发展趋势将呈现以下几个特点：

一是市场规模将继续扩大，随着慢性疾病的发病率不断上升，阿托伐

他汀钙片剂的市场需求将持续增长；二是药品质量和安全性将成为竞

争的关键，制药企业需要加强质量控制体系的建立，提高产品的质量

和安全；三是药品研发和创新将成为企业发展的重要支撑，制药企业

需要加强药品研发和创新，提高阿托伐他汀钙片剂的治疗效果，降低

不良反应发生率，以满足患者的需求。

阿托伐他汀钙片剂作为一种重要的降脂药物，未来的市场前景广

阔。制药企业需要加强质量控制体系的建立，提高产品的质量和安全，

同时加强药品研发和创新，以满足市场的需求和患者的需求。

六、结论

经过上述对阿托伐他汀钙片剂制剂的详细研究和质量控制分析，

可以得出以下结论。阿托伐他汀钙片剂作为一种重要的调脂药物，其

制剂工艺的优化对于提高药物的稳定性和生物利用度至关重要。通过

对原辅料的筛选、处方设计、制备工艺的优化以及制剂的质量控制研

究，我们成功制备出了质量稳定、符合要求的阿托伐他汀钙片剂。

制剂工艺的优化显著提高了阿托伐他汀钙的溶解度和生物利用

度，为临床用药提供了更加安全、有效的药物剂型。通过严格的质量

控制措施，确保了每一批阿托伐他汀钙片剂的质量和稳定性，为患者

提供了更加可靠的治疗选择。

本研究不仅为阿托伐他汀钙片剂的制备提供了理论依据和技术

支持，也为其他类似药物的制剂研究和质量控制提供了参考。未来，

我们将继续关注阿托伐他汀钙片剂在临床应用中的表现，进一步优化

制剂工艺和质量控制方法，为患者提供更加优质、高效的治疗方案。

参考资料：

阿托伐他汀，也被称为立普妥，是一种用于降低血液中胆固醇水

平的药物，特别是降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇。它是一种非常

有效的药物，被广泛用于预防和治疗心血管疾病。本文将详细介绍阿

托伐他汀的合成过程。

起始原料的准备：合成阿托伐他汀的起始原料是二醇类物质和一

些有机酸。这些物质可以从自然界中提取，也可以通过化学合成获得。

缩合反应：在起始原料中，二醇和有机酸会在催化剂的作用下发

生缩合反应，生成一个中间体。这个中间体是阿托伐他汀的基本结构，

但还需要经过一些后续的修饰和转化。

脱水和酯化反应：在缩合反应后，中间体需要经过一系列的脱水

和酯化反应，以获得最终的阿托伐他汀分子。这些反应需要精确控制

反应条件，以确保生成的阿托伐他汀分子具有正确的化学结构和性质。

纯化和结晶：在完成所有的反应后，生成的阿托伐他汀分子需要

经过纯化和结晶过程，以去除杂质和未反应的原料。这个过程对于确

保最终产品的质量和安全性非常重要。

质量检测和包装：经过纯化和结晶的阿托伐他汀需要进行质量检

测，以确保其符合相关标准和规定。质量合格的阿托伐他汀将被包装

成一定规格的药物，以便用于临床治疗。

阿托伐他汀的合成是一个复杂的过程，需要经过多个化学反应和

纯化过程。逋过不断的研究和技术创新，科学家们已经成功地开发出

了高效、安全的合成方法，为患者提供了更好的治疗选择。

阿托伐他汀钙片，适应症为高胆固醇血症原发性高胆固醇血症患

者。包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合型高脂血症（相当

于Fredrickson分类法的Ila和11b型）患者，如果饮食治疗和其他

非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇（TC）升高、低

密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、载脂蛋白B（ApoB）升高和甘油三

酯（TG）升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀可与

其他降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其他治疗

手段时），以降低TC和LDL-C。冠心病冠心病或冠心病等危症（如：

糖尿病、症状性动脉粥样硬化疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血

脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险，降低致

死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险，降低因充血性

心力衰竭而住院的风险，降低心绞痛的风险。

化学名称：-2-（4-氟苯基）-8,5-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-

苯基-4—1氢-毗咯-1-庚酸钙三水合物0

原发性高胆固醇血症患者。包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）

或混合型高脂血症（相当于Fredrickson分类法的Ila和11b型）患

者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其

总胆固醇（TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、载脂蛋

白B（ApoB）升高和甘油三酯（TG）升高。

在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀可与其他降脂疗

法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其他治疗手段时），

以降低TC和LDL-Co

冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病、症状性动脉粥样硬化疾病

等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低

非致死性心肌梗死的风险，降低致死性和非致死性卒中的风险、降低

血管重建术的风险，降低因充血性心力衰竭而住院的风险，降低心绞

痛的风险。

(1)10mg,(2)20mg.以阿托伐他汀(C33H35以205)计。

病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整

个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、

治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。

常用的起始剂量为10mg,每日一次。剂量调整时间间隔应为4

周或更长°本品最大剂量为每天一次80mg0可在一天内的任何时间

服用，并不受进餐影响。

对于心血管事件的低危患者治疗目标是LDL-C＜14mmol/L(或

＜160nig/dL)和总胆固醇＜62mmol/L(或＜240ing/dL)。中危患者治疗目标

是LDL-C＜37mmol/L(或＜130mg/dL)和总胆固醇＜18mmol/L(或

＜220mg/dL)o高危患者治疗目标是LDL-C＜59mmol/L(或＜100mg/dL)和

总胆固醇＜14mmol/L(或＜160哨/山)。极度高危患者治疗目标是

LDL-C〈07mmol/L(或＜80mg/dL)和总胆固醇〈llmmol/L(或＜120mg/dL)。

摘自中华心血管病杂志2007年第35卷第5期390-431页“中国

成人血脂异常防治指南”。

大多数患者服用阿托伐他汀钙每日一次10毫克，其血脂水平可

得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见显著疗效。长

期治疗可维持疗效。

患者初始剂量为每口10mg。应遵循剂量的个体化原则并每4周

为时间间隔逐步调整剂量至每日40毫克。如果仍然未达到满意疗效,

可选择将剂量调整至最大剂量每日80毫克或以40毫克本品配用胆酸

鳌合剂治疗。纯合子型家族性高胆固醇血症在一项由64例患者参加

的慈善性用药研究中，其中46例患者有相应的LDL受体信息。这46

例患者的LDL-C平均下降21%。本品的剂量可增至每日80毫克。

在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中，其中46例患者有

确认的LDL受体信息。这46例患者的LDL-C平均下降21吼本品的

剂量可增至80mg/日。

对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是每日

10-80毫克。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如LDL血浆透

析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。

肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效

果产生影响，所以无需调整剂量。

临床试验实施过程中受试者病情复杂，因此两种不同药物在临床

研究中获得的不良反应发生率不能直接法行比较，同时可能不能反

映临床实践中不良反应的发生率。

阿托伐他汀安慰剂对照临床试验共纳入16066名患者(立普妥

n=8755,安慰剂n二7311,年龄从10岁到93岁，39%为女性；91%为

高加索白人，3%为黑人，2%为亚洲人，4%为其他人种)，中位治疗

期为53周；在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀组和安慰剂组

分别有7%和5%患者因不良反应停药。导致患者停药且立普妥组发生

率高于安慰剂组最常见的5种不良反应分别是：肌痛(7%),腹泻

(5%),恶心(4%),ALT升高(4%)和肝酶升高(4%)。

在不考虑因果关系的情况下，立普妥安慰剂对照试验(n=8755)

中最常见(>2%)且发生率高于安慰剂的不良反应依次为：鼻咽炎

(3%),关节痛(9%),腹泻(8%),四肢痛(0%)和泌尿道感染

(7%)o表1总结了17项安慰剂对照试验中8755名接受立普妥治疗

的患者发生率22%且高于安慰剂组的不良反应(不考虑因果关系)。

营养和代谢系统：转氨酶升高，肝功能检查异常，血碱性磷酸酶

升高，肌酸磷酸激酶升高，高血糖；

盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究

(ASCOT)Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial(ASCOT)

ASCOT研究（参见【临床试验】）中包括10305名参与者（年龄范

围40-80岁，19%女性；6%高加索白人,6%非洲人,5%南亚人,3%

混合人种或其他人种），分别给予阿托伐他汀每日10mg（N=5168）或

者安慰剂（N=5137）治疗。在中位值随访3年期间，阿托伐他汀治疗组

的安全性和耐受性与安慰剂组是相当的。

在CARDS研究中（见【临床试验】）,共入选了2838名患有2型

糖尿病的受试者（年龄范围39-77岁，32%女性；3%高加索白人，4%

南亚人，3%加勒比黑人，0%其他人种），他们均接受阿托伐他汀每

天10mg（n=1428）或安慰剂（n二1410）治疗，在中位值为9年的随访期

间，治疗组间整体的不良事件或严重不良事件的发生频率无差异，也

没有横纹肌溶解的报告。

TNT研究（见【临床试验】）涉及了10001名有临床证据的冠心病

患者（年龄范围29-78岁，19%女性；1%高加索白人，996黑人，0%

亚洲人，0%其他人种），每日接受立普妥10mg（n=5006）或80

mg（n=4995）治疗，在随访中位值年限为9年期间，与低剂量组相比，

高剂量组严重不良事件和因不良事件而中断治疗者较多（高剂量组

分别为92,8%;497,9%,低剂量组分别为69,4%;404,1%）。阿托伐他

汀80mg治疗组有62例（3%）发生转氨酶持续升高（在4-10天内2次

超过正常上限3倍以上），而阿托伐他汀10mg组有9例（2%）。肌酸

激酶升高(超过正常上限10倍以上)总体较少，但与低剂量阿托伐他

汀组相比，高剂量组发生率较高，分别为6,1%和13,3队

IDEAL研究(见【临床试验】)涉及了8888名患者(年龄范围26-80

岁，19%女性；3%高加索白人，4%亚洲人，3%黑人，04%其他人种)，

每日接受阿托伐他汀80mg(n=4439)或辛伐他汀20-40mg(n=4449)

治疗，在随访中位值年限为8年期间，两个治疗组不良事件或严重不

良事件的总发生率没有差异。

SPARCL研究共纳入4731名无冠心病临床证据但近6个月内有卒

中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史的受试者(年龄21-92岁，40%女

性；3%高加索白人，0%黑人，6%亚洲人，1%其他人种)，接受立普

妥80mg(N=2365)或安慰剂(N=2366)治疗，随访中位值年限为9

年°阿托伐他汀组患者转氨酶持续升高(在4-10天内2次超过正常

上限3倍以上)发生率(9%)高于安慰剂组(1%)o肌酸激酶升高

(超过正常值上限10倍以上)很罕见，但阿托伐他汀组发生率(1%)

高于安慰剂组(0%)o糖尿病作为不良反应在阿托伐他汀组和安慰剂

组各有144名(1%)和89名(8%)例报告(见【注意事项】),

事后分析显示，与安慰剂组相比，阿托伐他汀80mg组患者缺血

性卒中发生率降低(218/2365vs.274/2366),出血性卒中发生率升

高(55/2365Vs.33/2366)。阿托伐他汀组和安慰剂组致死性出血性

卒中发生率相似，分别为17人和18人。阿托伐他汀组非致死性出血

性卒中发生率显著高于安慰剂组，分别为38人和16人。研究前有

出血性卒中病史的患者可能在研究过程中导致出血性卒中发病风险

增加(阿托伐他汀组7人vs.安慰剂组2人)。全因死亡率两组间

无显著差异：阿托伐他汀每日80nig组216人(1%),安慰剂组211

人(996)。立普妥80111g组心血管死亡患者比例(3%)数值上低于安

慰剂组(1%)o立普妥80mg组非心血管死亡患者比例(0%)数值上

高于安慰剂组(0%)O

以下不良反应来自阿托伐他汀批准上市应用后的报告。因为上市

后不良反应报告为患者主动报告、并且不确定实际用药人群数量，

因此无法计算这些不良反应的确切发生率，同时这些不良反应与药

物之间的因果关系也无法确定。

在不考虑因果关系的情况下，立普妥上市后未在上述列出的相关

不良反应包括：过敏反应，血管神经性水肿，大疱疹(包括多形性红

斑，Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解)，横纹肌溶解,

疲劳感，肌腱断裂，肝功能衰竭，头晕，记忆力减退，抑郁及外周神

经病变。儿童患者(年龄10-17岁)

在为期26周涉及男孩和初潮后女孩的对照研究中，阿托伐他汀

10mg-20mg/S(n=140,31%为女孩;92%高加索白人,6%黑人,6%

亚洲人，8%其他人种）的安全性和耐受性与安慰剂相似（见【药理毒

理】，【临床试验】，【注意事项】，和【儿童用药】）o

本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品时可能

对胎儿造成损害。正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平

升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样

硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用

降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。目前缺乏足

够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研究；但偶有报告观察到宫内

暴露于他汀类药物时可出现胎儿先天异常。大鼠与家兔繁殖研究未

观察到阿托伐他汀具有致畸的证据。对于育龄期妇女，只有那些极不

可能受孕而且已被告知潜在危害者可以被处方立普妥。患者用药期

间受孕需立即停药，并考虑药物可能对胎儿的潜在危害（见【孕妇

及哺乳期妇女用药】）。

阿托伐他汀能否从人类乳汁中分泌尚未可知；但该类其它药物可

少量分泌到乳汁中。因为他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿具有

潜在的严重不良反应，因此服用本品的女性禁止哺乳（见【孕妇及

哺乳期妇女用药】）。

阿托伐他汀和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红

蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害病史可能是出现横

纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影

响。

与其它他汀类药物一样，阿托伐他汀偶可引起肌病（肌病定义为

肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶CPK超过正常值上限

10倍以上）。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环抱霉素或

CYP3A4强抑制剂（如克拉霉素、伊曲康理和HIV蛋白酶抑制剂）联

合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险。

对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力，和/或显著的肌酸磷酸

激酶升高的患者应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌

肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力，尤其是伴有不适或发热时。如果出

现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病，应中断阿托伐他汀

治疗。

在这类药物治疗期间如果同时应用环?包霉素A、纤维酸衍生物（贝

特类药物）、红霉素、克拉霉素、利托那韦加沙奎那韦或洛匹那韦加

利托那韦联用、烟酸或咪唾类抗真菌药则噌加肌病的危险。医生在

考虑联合应用阿托伐他'〃和纤维酸衍生物（贝特类为物）、红霉素、

克拉霉素、利托那韦加沙奎那韦或洛匹那韦加利托那韦联用、免疫

抑制药、咪唾类抗真菌药或调脂剂量的烟酸治疗时，应仔细权衡潜

在的利益和风险，并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、肌肉压痛或肌

肉无力的体征和症状，尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物剂量

上调期间。当阿托伐他汀与前面提到的药物（见【药物相互作用】）

同时应用时，应考虑降低阿托伐他汀的起始剂量和维持剂量。在这

种情况下，要考虑定期进行肌酸磷酸激酉库的测定，但这样的监测不能

确保可以预防严重肌病的发生。

推荐处方用量及相互作用药物总结见表2所示（详见【用法用量】、

【药物相互作用】、【药理毒理】）。

任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素（如，严重

急性感染，低血压，大的外科手术，创伤，严重代谢、内分泌和电

解质紊乱，未控制的癫痫发作）易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰

竭，应暂停或中断立普妥治疗。

同其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。

临床试验结果显示接受立普妥治疗的患者有7%出现血清转氨酶持续

升高（2次或2次以上超过正常值上限3倍）。用药剂量为40和80mg

的患者转氨酶异常的发生率分别为296、2%、696和3%0临床试验中服

用立普妥的患者观察到以卜结果。1例患者出现黄疸，其它患者肝功

能检查（LFT）指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降低

用药剂量、药物中断或停止用药后，转氨酶水平恢复到或接近治疗

前水平而无后遗症。30例肝功能检查指标持续升高的患者18例在降

低立普妥用药剂量的情况下继续治疗。

治疗前、治疗开始后12周及剂量增加后12周应检查肝功能，此

后应定期（如每半年）检查。通常肝酶异常发生在立普妥治疗前3

个月内，患者的转氨酶升高应当监测直至恢复正常。如果ALT或AST

持续升高超过正常值上限3倍以上，建议减低本品用药剂量或停止用

药。立普妥应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝

病或原因不明的转氨酶持续升高禁用本品（详见【禁忌】）。

他汀类药物能干扰胆固醇合成，从理论上说可抑制肾上腺和（或）

性腺类固醇物质的合成。临床研究表明，立普妥不减少基础血浆皮

质醇浓度或损害肾上腺储备。他汀类药物对男性生育能力的影响尚

无足够的病例研究，对闭经前妇女垂体一性腺轴的影响目前尚不清楚。

当他汀类药物与能够降低内源性类固醉激素水平或活性的药物如酮

康嗖，安体舒通和西咪替丁合用时应谨慎使用。

在一只给予阿托伐他汀120mg/kg/日3个月的雌性犬中出现脑

出血。增加剂量给予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/011周

后，在濒死状态处死，也发现脑出血和视神经空泡形成。每公斤体

重120mg的剂量如按人类最大给药量每日80mg计算，则其全身暴

露约为人血浆曲线下面积（AUC0-24小时）的16倍。在一项为期2

年的研究中，观察到2只雄性犬（一只给药为10mg/kg/日，另一只

为120mg/kg/日）各出现一次强直性惊厥。在长期给药2年，剂量最

大达400mg/kg/H的小鼠和剂量达100mg/kg/日的大鼠中未观察到

中枢神经系统损害。按推荐的人类最大给药量每日80mg计算，这

些给药量是人体曲线下面积（0-24）的6-11倍（小鼠）和8-16倍（大鼠）。

在给予其它他汀类药物时，观察到犬中枢神经系统血管损害,特征为

血管周围的出血，水肿和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中,

化学结构相似的另一本类药物血浆药物水平约高于推荐的人最大剂

量30倍时，以剂量依赖性方式产生视神经变性（视网膜-膝状体纤维

Wallerian变性）。

SPARCL研究（强化降胆固醇治疗预防卒中研究）共纳入4731名

近6个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作但没有冠心病的患者，接

受立普妥80mg或安慰剂治疗°该研究事后分析显示，立普妥80mg

组患者出血性卒中发生率高于安慰剂组（分别为55人和33人；HR=68；

95%CI：09-59；p=0168）,两组患者致死性出血性卒中发生率相似（阿

托伐他汀和安慰剂组分别为17人和18人），阿托伐他汀组非致死

性出血性卒中发生率（38人，6%）高于安慰剂组（16人，7%）o阿

托伐他汀组出血性卒中发生率较高与研究开始时患者的某些基线特

征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有关（见【不良反应】）。

立普妥禁用于有活动性肝病的患者，包括不明原因的肝脏转氨酶

水平持续升高。

妊娠分类正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高，

而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢

性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物

治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。

目前缺乏足够的立普妥在孕期应用的对照研究。罕见因宫内暴露

于他汀类药物引起先天异常的报告。一项包含约100名暴露于其它他

汀类药物的孕妇随访研究发现，先天性异常、自发性流产和胎儿死亡

/死产的发生率未超过一般人群的预期值，但本研究仅能排除先天异

常基础发病率3-4倍的风险，同时89%的息者怀孕前即开始用药，但

获知怀孕后的3个月内停止用药。

阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏中达到与母体血浆相同

的药物水平。当大鼠剂量高达300n】g/kg/日，兔子剂量高达100mg/kg/

日，阿托伐他汀未产生致畸作用。依据体表面积（mg/m2）

计算，这些剂量约为人类暴露用量的30倍（大鼠）或20倍（兔

子）（见【禁忌】，妊娠）。

在一项研究中，大鼠的给药剂量是20,10（）,或225mg/kg/日，

从妊娠第7天至哺乳期第21天（断奶），母亲的给药剂量为225mg/kg/

日时幼畜出生、新生、断奶和成熟期的存活率降低。母亲的给药剂量

为100mg/kg/日，幼畜第4和21天的体重下降;母亲的给药剂量为

225mg/kg/日在出生，第4天，21天和91天的幼畜体重下降;幼畜发

育延迟（剂量为100mg/kg/日出现罗特尔综合症，而225mg/kg/日出

现听觉惊跳反应;剂量为225mg/kg/日出现耳廓分离和眼裂）。这些剂

量相当于人每日服用80mg剂量时曲线下面积的6倍（100mg/kg/日）

和22倍（225mg/kg/'口）。

他汀类药物在给予妊娠女性时可能危害胎儿。育龄妇女只有在怀

孕可能性极小和己被告知药物对孕妇的潜在危险时方可服用本品。服

用本品的妇女一旦受孕，应立即停药并告知对胎儿的潜在危险，在怀

孕期间继续用药缺少已知的临床获益。

阿托伐他汀是否经人乳分泌尚不清楚，但另外一种同类药物能够

少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血浆和肝脏的阿托伐他汀药物浓度

分别为母乳中药物浓度的50%和40%。动物乳汁药物浓度水平可能不

能准确反映人类乳汁药物浓度水平，因为另外一种同类药物可通过人

类乳汁分泌，同时他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿造成严重不良

反应，因此服用本品的母亲不应哺乳（见【禁忌】）。

本品应只由专科医生在儿童中使用。本品在儿童的治疗经验仅限

于少数（4到17岁）患有严重脂质素乱如纯合子家族性高胆固醇血症

的患者。

本品在这一患者人群的推荐起始剂量为10mg/日。尚无本品对该

人群生长发育的安全性资料。

临床研究中39828名服用立普妥的患者,15813名（40%）265岁,

2800名（7%）275岁。这两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效

性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群和年轻人群没有差

异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高，高龄（265岁）是

肌病的一个易感因素，因此立普妥应用于老年人群应谨慎。

在应用他汀类药物治疗期间，与下列药物合用可增加发生肌病的

危险性，如：纤维酸衍生物、调脂剂量的烟酸、环抱霉素或CYP3A4

强抑制剂（如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂及伊曲康哇）（见【注意事

项】，“骨骼肌”和【药理毒理】）。

CYP3A4强抑制剂：立普妥通过细胞色素P4503A4代谢°立普妥

与CYP3A4强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。药物

相互作用的程度和作用增强取决于不同产品对CYP3A4的影响程度。

克拉霉素：与立普妥单独用药比较，立普妥80mg与克拉霉素

（500mg,每日二次）联合用药时阿托伐他'7JAUC显著增加（见【约埋毒

理因此应用克拉霉素的患者，立普妥用量〉20mg时应谨慎使用

（见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】）。

与蛋白酶抑制剂合用：与立普妥单独用药比较，立普妥40鸣与

利托那韦+沙奎那韦（400mg,每日二次）联合用药或立普妥20nig与洛

匹那韦+利托那韦（400mg+100mg,每日二次）联合用药时，阿托伐他汀

AUC显著增加（见【药理毒理】）。因此应用HIV蛋白酶抑制剂的患者,

立普妥用量］20mg时应谨慎使用（见【注意事项】项中的“骨骼肌”

和【用法用量】）o

伊|小康哇：立普妥40mg与伊曲康哇200mg联合用药时阿托伐他

汀AUC显著增加（见【药理毒理】）。因此应用伊曲康理的患者，立普

妥用量〉20mg时应谨慎使用（见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用

法用量】）o

葡萄柚汁：包含抑制细胞色素P4503A4的一种或更多成分，能增

加阿托伐他汀的血浆浓度，尤其当摄入大量柚子汁时（每天饮用超过

2升）0

环抱霉素：阿托伐他汀及其代谢产物是0ATP1B1载体的底物。

0ATP1B1抑制齐IJ（如环抱霉素）能增加阿托伐他汀的生物利用度。与

阿托伐他汀单独用药比较，立普妥10mg与环抱霉素2mg/kg/日联合

应用使阿托伐他汀的AUC显著增加（见【匆埋毒埋】）。在立普妥与环

抱菌素必须合用的情况下立普妥的剂量不应该超过10mg（见【注意事

项】，“骨骼肌”）。

利福平和其它细胞色素P4503A4诱导剂：立普妥与细胞色素

P4503A4诱导剂(如：依法韦仑、利福平)联合应用能使阿托伐他汀血

浆浓度产生不同水平的降低。由于利福平的双重相互作用机制，在利

福平给药后延迟给予立普妥与阿托伐他汀血浆浓度的显著降低有关，

因此建议立普妥与利福平同时给药。

地高辛：当多剂量立普妥与地高辛合用时，地高辛的稳态血浆浓

度增加约20%,患者服用地高辛时应适当地监测。

口服避孕药：立普妥与口服避孕药合用时.，分别增加快诺酮和乙

快雌二醇(见【药理毒理】)的药时曲线下面积AUC约30%和20%。当

服用本品的妇女选择口服避孕药时应考虑到AUC的增加。

10华法林：当患者接受华法林长期治疗时，立普妥对凝血酶原

时间无临床显著影响。

本品过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，患者应根据需

要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于阿托伐他汀与血浆蛋白广泛

结合，血液透析不能明显增加阿托伐他汀的清除。

阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA

的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇

在内的固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研究显示，总胆固

醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apoB)血浆水平

升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高

密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。

在动物模型中，阿托伐他汀通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆

固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表

面的LDL受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢;立普妥也降

低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。立普妥可以降低某些纯

合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通

常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。

阿托伐他汀降低纯合子型和杂合予型家族性高胆固醇血症、非家

族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白

胆固醇、和载脂蛋白B水平。阿托伐他汀也降低极低密度脂蛋白胆固

醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1水平

有所升高°阿托伐他汀降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固酹，低

密度脂蛋白胆固醇，极低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B,甘油三酯,

和非高密度脂蛋白胆固醇，并增加高密度脂蛋白胆固醇水平。阿托伐

他汀可降低B脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。

阿托伐他汀及其一些代谢产物在人体内具有药理学活性。肝脏是

胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位点和主要部位。给药剂

量而不是系统药物浓度与低密度脂蛋白胆固醇降低更相关。个体化给

药剂量应根据治疗的疗效而定(见【用法用量】)o

在大鼠进行的一项2年研究中，给予大鼠的剂量水平10,30,和

100mg/kg/日，在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现2个罕见的肿瘤：一

个是横纹肌肉瘤，另一个是纤维肉瘤。这个剂量显示的血浆曲线下面

积(0-24)值约为口服最大剂量80mg后人类平均血浆药物暴露的16

倍。

在小鼠进行的一项2年致癌性研究中，给药剂量是100,200,或

400mg/kg/日，导致高剂量的雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝

癌显著增加。这些发现发生在血浆曲线下面积(0-24)值约为人体暴

露80mg口服剂量后平均血浆药物浓度的6倍。

在体外研究中，阿托伐他汀在下列有或无代谢活性的实验中无致

突变或致畸：用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌进行的Ames实验,

在中国仓鼠肺细胞中进行的HGPRT促突变测定分析，及在中国仓鼠肺

细胞中进行的染色体畸变测定分析。阿托伐他汀在小鼠体内微核实验

中是阴性的。

在大鼠中进行的剂量高达175mg/kg/日(人体暴露量的15倍)

的研究中，阿托伐他汀未对动物的生育能力产生任何影响。给予10

只大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日(为给予人80mg剂量时的曲线下面

积的16倍)，共3个月，其中有2只大鼠附睾发育不全和无精；30

和100mg/kg/日剂量组的睾丸重量显著下降，lOOmg剂量组的附睾重

量下降。在交配前给予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日，共11周，

精子活动力和精子细胞头部浓度下降，而畸形精子增加。给予犬10,40,

或120nlg/kg/日阿托伐他汀两年，对精液参数或生殖器官的组织病理

学未产生不良影响。

吸收：阿托伐他汀口服后吸收迅速；1-2小时内血浆浓度达峰。

吸收程度随阿托伐他汀的剂量成正比例增加。与溶液剂相比，阿托伐

他汀片的生物利用度为95%-99%。绝对生物利用度约为12%。HMG-CoA

还原酶抑制活性的全身利用度约为30%。全身利用度较低的原因在于

进入人体循环前胃粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早餐给药相比，

晚上给药血浆浓度稍低（Cmax和AUC约30%）。然而，无论一天中何

时给药，低密度脂蛋白胆固醇的降低是相同的（见【用法用量】）。

分布：阿托伐他汀的平均分布容积约为381198%以上的阿托伐

他汀与血浆蛋白结合。血液/血浆比约为25提示仅有少量药物渗透入

红细胞内。根据在大鼠中的观察。阿托伐他汀可能分泌入人乳中（【禁

忌】，【孕妇和哺乳期妇女用药】和【注意事项】，“哺乳期妇女”）o

代谢：阿托伐他汀由细胞色素P4503A4代谢成邻位和对位羟基

衍生物及其它B氧化产物。体外试验中，邻位和对位羟基化代谢产物

对HMG-CoA还原酶的抑制作用与阿托伐他汀相当。对HMG-CoA还原酶

抑制活性约70%是由活性代谢性产生。体外研究显示了细胞色素P450

3A4在阿托伐他汀代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红

霉素与人体内阿托伐他汀的血浆浓度增加相一致（见【注意事项】，

【药物相互作用】）在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡

萄醛酸化过程。

排泄：阿托伐他汀主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除。但

是阿托伐他汀似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀的平均血浆消除半

衰期约为14小时。因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀对HMG-CoA

还原酶的半衰期约20-30小时。阿托伐他汀口服给药后，尿回收率不

到给药量的2%o

老年人：在健康老年人群（年龄265岁）中，阿托伐他汀的血

液浓度较青年人的高（Cmax约为40船AUC约为30%）。临床数据显

示，给予任意剂量的阿托伐他汀，在老年人群中其降低LDL-C的程度

要明显高于青年人（见【注意事项】、“老年用药”）

性别：阿托伐他汀的血药浓度存在性别差异（就Cmax而言女性

比男性高约20%,就AUC而言,女性较男性低10%）。然而临床应用

中，阿托伐他汀降LDL-C作用不存在有