纯合子家族性高胆固醇血症诊疗指南

纯合子家族性高胆固醇血症诊疗指南纯合子家族性高胆固醇血症（HomozygousFamilialHypercholesterolemia,HoFH）是一种因低密度脂蛋白受体（LDLR）或其相关基因双等位基因突变导致的严重遗传性脂质代谢紊乱疾病，以显著升高的血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平、早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及特征性黄色瘤为主要临床特征。其发病机制、临床表现及治疗策略具有高度特异性，需结合多学科协作进行规范化诊疗。一、病理机制与流行病学特征HoFH的核心病理机制为LDL-C清除障碍。正常生理状态下，LDLR介导的受体途径负责清除循环中约70%的LDL-C。当LDLR基因（LDLR）发生双等位基因突变（包括无义突变、移码突变或剪切位点突变等）时，LDLR功能完全或严重受损（残余功能通常<2%），导致肝脏对LDL-C的摄取能力显著下降。此外，载脂蛋白B（ApoB）基因（APOB）的R3500Q等突变可降低LDL颗粒与LDLR的结合能力；前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因的功能获得性突变（如D374Y）会加速LDLR降解；低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（LDLRAP1）基因的突变则会影响LDLR在内吞过程中的正常转运。上述基因异常均可导致LDL-C水平显著升高。全球HoFH的发病率约为1/30万至1/16万，具体因种族和地域差异有所不同。在近亲婚配率较高的地区（如中东、南亚部分国家），发病率可高达1/1万至1/3万。我国尚无全国性流行病学数据，但随着基因检测技术的普及，临床诊断病例呈逐年增加趋势。二、临床表现与辅助检查（一）临床表现1.脂质沉积相关表现：-黄色瘤：为HoFH的特征性体征，多在儿童期（5-10岁）出现，常见于跟腱（跟腱黄色瘤）、手指伸肌腱（手伸肌腱黄色瘤）、肘/膝关节伸侧及臀部皮下（皮下结节性黄色瘤）。黄色瘤质地硬韧，边界清晰，可随LDL-C水平升高逐渐增大。-角膜弓：早发性角膜周边部脂质沉积，多在10岁前出现，较杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）更早。-主动脉瓣狭窄：因主动脉瓣叶脂质沉积和纤维化导致，可出现活动后气促、心悸等症状，严重者可发生心力衰竭。2.早发ASCVD：是HoFH患者最主要的致死、致残原因。约50%患者在10岁前出现主动脉或冠状动脉粥样硬化，20岁前发生心绞痛或心肌梗死的比例高达30%-50%，30岁前发生ASCVD事件的风险超过80%。部分患者以急性冠脉综合征为首发表现，可伴发脑动脉或外周动脉粥样硬化。（二）辅助检查1.血脂检测：空腹血清LDL-C水平显著升高是诊断的关键指标。未治疗的HoFH患者LDL-C通常≥13mmol/L（500mg/dL），部分患者可达20mmol/L（800mg/dL）以上。总胆固醇（TC）水平与LDL-C呈正相关，甘油三酯（TG）多正常或轻度升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）多正常。2.基因检测：是确诊HoFH的金标准。推荐检测LDLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1等致病基因。需明确双等位基因突变（包括同源突变或复合杂合突变），且突变需经功能验证（如体外表达实验）确认导致LDLR功能显著丧失。3.影像学检查：-超声检查：颈动脉超声可评估内膜中层厚度（IMT）及斑块负荷；心脏超声可检测主动脉瓣狭窄程度及左心室功能。-冠状动脉影像学：多层螺旋CT（CCTA）或冠状动脉造影可评估冠状动脉狭窄程度，儿童及青少年患者推荐CCTA以减少辐射暴露。-其他：主动脉CT或MRI可评估主动脉粥样硬化及扩张情况。三、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准符合以下任意一项可确诊HoFH：1.基因检测证实存在双等位致病突变（LDLR、APOB、PCSK9或LDLRAP1），且LDL-C≥8mmol/L（310mg/dL）（未治疗或仅接受小剂量他汀治疗）；2.未行基因检测时，满足以下临床标准：-LDL-C≥13mmol/L（500mg/dL）（未治疗）或≥8mmol/L（310mg/dL）（接受最大耐受剂量他汀联合依折麦布治疗）；-存在早发黄色瘤（<10岁）或早发ASCVD（<20岁）；-父母均为HeFH患者或一级亲属中至少2人确诊HeFH。（二）鉴别诊断需与以下疾病相鉴别：1.多基因高胆固醇血症：LDL-C轻至中度升高（通常<8mmol/L），无早发黄色瘤或家族性遗传模式，基因检测无明确致病突变。2.继发性高胆固醇血症：如甲状腺功能减退症（TSH升高、FT4降低）、肾病综合征（大量蛋白尿、低白蛋白血症）、库欣综合征（向心性肥胖、皮质醇节律异常）等，通过原发病治疗可改善血脂水平。3.纯合子型高脂蛋白血症Ⅲ型：由ApoE2/E2基因型导致，表现为TC和TG同时升高，电泳显示β-脂蛋白异常，基因检测可鉴别。四、治疗策略HoFH的治疗目标是快速、持续降低LDL-C水平，延缓或逆转动脉粥样硬化进展，降低ASCVD事件风险。目标值推荐为：已确诊ASCVD者LDL-C<1.8mmol/L（70mg/dL）且较基线降低≥50%；未确诊ASCVD者LDL-C<2.6mmol/L（100mg/dL）且较基线降低≥50%。若无法达标，应尽可能实现最大幅度LDL-C降低。（一）生活方式干预1.饮食管理：严格限制饱和脂肪酸（<7%总热量）和反式脂肪酸（<1%总热量）摄入，增加可溶性膳食纤维（25-30g/d）及植物甾醇（2-3g/d）摄入。推荐地中海饮食模式，优先选择深海鱼类、坚果、全谷物及新鲜蔬果。2.运动干预：鼓励规律有氧运动（如快走、游泳），每周至少150分钟中等强度运动（心率维持在最大心率的50%-70%），避免剧烈运动诱发心绞痛。3.其他：严格戒烟，避免二手烟暴露；限制酒精摄入（男性<25g/d，女性<15g/d）。（二）药物治疗1.他汀类药物：为基础治疗药物，通过抑制HMG-CoA还原酶减少胆固醇合成。需使用最大耐受剂量（如瑞舒伐他汀40mg/d、阿托伐他汀80mg/d），但HoFH患者因LDLR功能严重缺陷，他汀治疗的LDL-C降幅通常仅为10%-20%。治疗期间需监测肝酶（ALT/AST）及肌酸激酶（CK），若ALT>3倍正常上限或CK>5倍正常上限需停药。2.肠道胆固醇吸收抑制剂：依折麦布（10mg/d）可抑制肠道NPC1L1介导的胆固醇吸收，与他汀联用可额外降低LDL-C15%-20%。3.PCSK9抑制剂：阿利西尤单抗（150mg/2周）或依洛尤单抗（420mg/月）通过结合循环中的PCSK9，减少其对LDLR的降解，从而增加LDLR数量。对LDLR残余功能>2%的患者，LDL-C降幅可达40%-60%；但对LDLR完全缺失（如LDLRnull/null突变）的患者效果有限（降幅<10%）。4.米泊美生（Mipomersen）：为ApoB-100反义寡核苷酸药物（200mg/周皮下注射），通过抑制ApoBmRNA翻译减少LDL颗粒合成。可降低LDL-C25%-35%，但需注意肝毒性（治疗前及治疗中每4周监测ALT，若ALT>3倍正常上限需停药）及注射部位反应。5.洛美他派（Lomitapide）：为微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂（初始10mg/d，最大40mg/d），通过抑制极低密度脂蛋白（VLDL）组装减少LDL前体生成。LDL-C降幅可达40%-50%，但需严格监测肝功能（治疗期间每月检测ALT、AST及肝脏超声，避免用于重度肝功能不全患者）。6.Inclisiran：为小干扰RNA（siRNA）药物（初始剂量284mg，3个月后维持剂量284mg/6月），通过抑制PCSK9mRNA转录降低循环PCSK9水平。目前在HoFH中的研究数据有限，推荐用于无法耐受其他药物或需减少注射频率的患者。联合用药策略：优先选择“他汀+依折麦布+PCSK9抑制剂”三联方案；若LDL-C仍未达标，可加用米泊美生或洛美他派（需评估肝毒性风险）；对于LDLR完全缺失的患者，建议直接联用洛美他派/米泊美生与依折麦布，必要时联合LDL单采。（三）非药物治疗1.LDL单采（LDLApheresis）：为HoFH的重要辅助治疗手段，适用于：-药物治疗后LDL-C仍≥5.6mmol/L（220mg/dL）且合并ASCVD；-药物不耐受或存在药物禁忌（如严重肝功能不全）；-急性冠脉综合征或需行心血管手术的患者（紧急降低LDL-C水平）。LDL单采通过选择性清除LDL颗粒，每次治疗可降低LDL-C50%-70%，推荐治疗频率为每周1次（若LDL-C下降后反弹迅速）或每2周1次（LDL-C控制相对稳定时）。长期治疗需注意抗凝相关并发症（如出血、血小板减少）及血管通路维护。2.肝移植：仅适用于极少数常规治疗无效且进展性ASCVD的年轻患者（年龄<30岁）。肝移植可恢复LDLR功能，术后LDL-C可降至正常水平，但需终身服用免疫抑制剂，且供体短缺限制其广泛应用。（四）特殊人群管理1.儿童患者：HoFH在儿童期即可出现严重ASCVD，需早期干预。推荐5-8岁开始药物治疗，优先选择他汀（如阿托伐他汀10-20mg/d）联合依折麦布（5-10mg/d），目标LDL-C<4.0mmol/L（155mg/dL）。PCSK9抑制剂可用于8岁以上儿童（需权衡获益与长期安全性），洛美他派和米泊美生因儿童数据有限，暂不推荐。2.妊娠期患者：他汀类药物为妊娠X级（禁用于妊娠），需在计划妊娠前3个月停用。妊娠期间推荐LDL单采（每2周1次）联合饮食管理，目标LDL-C<8.0mmol/L（310mg/dL）以降低胎儿暴露于高胆固醇环境的风险。产后需尽早恢复药物治疗。五、随访与监测1.短期随访（治疗后4-6周）：检测空腹血脂（LDL-C、TC、HDL-C、TG）、肝酶（ALT/AST）、CK及肾功能（eGFR），评估药物疗效及安全性。若LDL-C未达标，需调整治疗方案（如增加药物剂量或联合用药）。2.长期随访（每3-6个月）：-血脂及安全性指标：同短期随访；-心血管评估：每年1次颈动脉超声（评估IMT及斑块）、心脏超声（评估主动脉瓣功能及左心室射血分数）；每2-3年1次CCTA或冠状动脉造影（合并ASCVD者需缩短间隔）；-黄色瘤评估：记录大小、数量变化，提示LDL-C控制效果；-生活方式干预效果：通过饮食日记、运动记录评估依从性，必要时联合营养科、康复科进行强化指导。3.家族筛查：确诊HoFH后，需对一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）进行血脂检测及基因筛查，早期发现HeFH或潜在的HoFH患者（如复合杂合突变），及时启动干预。六、患者教育与支持1.疾病认知教育：向患者及家属解释HoFH的遗传性、终身性及ASCVD高风险特征，强调早期、规范治疗的重要性。2.