制药工面试题库及答案

制药工面试题库及答案一、原料药合成工艺与放大验证1.【单选】在将实验室5g级反应放大到50kg级生产时，最先需要重新验证的参数是A.反应摩尔收率 B.搅拌功率与传质效率 C.溶剂水分 D.原料化学纯度答案：B解析：放大过程中，单位体积搅拌功率（P/V）下降最显著，易引发传质受限、局部过热或析晶，故需优先验证。收率与纯度属结果指标，水分与纯度属原料属性，放大前后变化相对较小。2.【单选】下列哪种操作最能有效抑制格氏试剂放大时的“飞温”风险A.降低镁屑目数 B.采用半连续滴加卤代烃 C.改用极性非质子溶剂 D.反应釜改用玻璃材质答案：B解析：半连续滴加可通过瞬时限量控制放热速率；镁屑目数减小反而降低反应面，不利于散热；极性非质子溶剂对放热速率影响有限；玻璃材质导热系数低，不利于移热。3.【单选】API结晶工艺中，若冷却速率从1°C·min⁻¹降至0.1°C·min⁻¹，最可能导致的质变是A.晶型转为无定形 B.主粒度D50减小 C.杂质包埋量增加 D.晶习由针状变为块状答案：D解析：慢冷提供充足时间让热力学稳定晶面生长，晶习趋于块状；快冷易成针状；慢冷减少包埋，D50增大；晶型由热力学控制，降温速率非决定因素。4.【多选】关于催化氢化放大，下列做法可降低“氢饥饿”带来的金属析出风险A.氢气分布器孔径＜10μm B.设置氢气循环压缩机 C.采用1wt%湿钯碳 D.反应釜气相空间充氮稀释答案：A、B、C解析：微孔分布器提高kLa，循环压缩机保持氢分压，湿钯碳降低活性中心烧结；充氮稀释会降低氢分压，加剧氢饥饿，故排除D。5.【填空】某API最后一步酸解反应使用6MHCl，工艺规定“酸解完全”的终点pH应≤____，若高于该值，可能产生____杂质。答案：1.0；N乙酰基解析：酸解为脱乙酰保护基，pH≤1.0确保酰胺键断裂；pH升高导致脱保护不完全，残留N乙酰基杂质。6.【简答】说明为何在放大到2000L反应釜时，同一API的钯残留从5ppm升至30ppm，并给出两项工程化解决措施。答案：放大后，单位体积气液界面面积（a）下降，氢化速率减慢，需延长反应时间，导致钯碳与体系接触时间增加，金属溶出加剧；同时搅拌剪切力下降，钯碳颗粒沉降，局部过热促进溶出。措施：①采用外循环固定床钯碳，反应液连续通过催化剂床，缩短接触时间；②在反应后期加入0.5wt%活性炭吸附溶出钯，趁热过滤，可将钯残留降至5ppm以下。7.【计算】某硝化反应小试收率92%，放大后收率降至85%，已知小试搅拌雷诺数Re=1.2×10⁴，放大后Re=3.5×10⁴，反应为快速放热反应，放热量180kJ·mol⁻¹，反应液密度ρ=1.15kg·L⁻¹，粘度μ=1.8mPa·s，比热容Cp=2.1kJ·kg⁻¹·K⁻¹。若要求放大后温升≤8K，求最小有效换热面积A（单位m²），忽略热损失。答案：反应放热Q=(50kg/227g·mol⁻¹)×180kJ·mol⁻¹=39.6MJ允许温升ΔT=8K，则体系需移走热量39.6MJ总热容C=m·Cp=50kg×2.1=105kJ·K⁻¹若全部热量由冷却移除，则冷却介质需提供39.6MJ设夹套传热系数U=400W·m⁻²·K⁻¹，ΔTlm=20K由Q=U·A·ΔTlm·t，反应时间t=1.5h=5400sA=Q/(U·ΔTlm·t)=39.6×10⁶/(400×20×5400)=0.92m²故最小有效换热面积需≥0.92m²，实际设计应留30%裕量，取1.2m²。二、GMP法规与质量管理8.【单选】中国GMP附录《确认与验证》规定，关键工艺参数（CPP）范围经确认后，如需变更，应首先A.启动变更控制 B.重新做工艺验证 C.评估对产品质量影响 D.报省局备案答案：C解析：变更控制流程第一步为风险评估，确认是否影响产品质量；若影响重大才需再验证或备案。9.【单选】FDA警告信中常见“数据完整性”缺陷，下列行为被定义为“twolevelreviewfailure”的是A.检验员删除不合格色谱图 B.主管未复核原始电子积分 C.使用无权限人员账号打印记录 D.备份电子数据时未做哈希校验答案：B解析：twolevelreview指操作员与主管双层审核，主管未复核电子积分即属该缺陷；A属恶意造假；C属权限管理失效；D属备份完整性不足。10.【多选】关于无菌制剂A级区动态监测，下列取样点布置符合EUGMPAnnex12022版要求A.灌装针头正下方30cm B.瓶口开敞处与操作员手套之间 C.传送带与RABS门接缝20cm D.背景B级走廊靠近A级门口答案：A、B、C解析：A、B、C均为产品暴露高风险位；D属背景区，无需动态A级监测。11.【判断】依据ICHQ7，中间体“待验”状态可用黄色标签，但必须在30日内完成检验，否则需重新贴签。答案：错误解析：ICHQ7未规定具体时限，由企业自定；30日为中国部分企业内控，非法规强制。12.【填空】中国《药品注册管理办法》规定，药品生产场地变更，若涉及关键工艺，应在变更实施后____个月内完成商业规模工艺验证，并向____提交变更补充申请。答案：6；国家药监局药品审评中心（CDE）13.【简答】描述“持续工艺确认（CPV）”与“再验证”在策略上的本质区别，并给出CPV统计控制图（SPC）中触发“警戒限”后的处理流程。答案：CPV是在商业化生产持续采集数据，用统计方法证明工艺始终处于验证状态，属预防式；再验证是工艺偏离后重新收集证据，属纠正式。触发警戒限（±2σ）流程：①立即复核该批次原始记录与设备日志；②扩大取样检验相邻三批；③若复验合格，启动趋势分析，评估是否需调整控制限；④若复验不合格，启动OOS/OOT，进入偏差调查，必要时暂停放行并启动再验证。三、设备与公用工程14.【单选】洁净室HVAC系统DOP测试时，若高效过滤器上游气溶胶浓度为80μg·L⁻¹，下游检出0.01μg·L⁻¹，则该过滤器效率为A.99.90% B.99.95% C.99.99% D.99.995%答案：D解析：效率=(1−Cdown/Cup)×100%=(1−0.01/80)×100%=99.9875%，四舍五入得99.995%。15.【单选】某API车间使用纯化水回路，TOC在线仪报警值650ppb，最可能的污染源是A.紫外灯老化 B.储罐呼吸器破损 C.换热器密封泄漏 D.反渗透膜氧化答案：C解析：换热器冷侧为冷却水，密封泄漏导致冷却水（含TOC约3000ppb）渗入纯化水回路；紫外灯老化主要影响微生物；呼吸器破损影响电导；RO膜氧化主要影响脱盐率。16.【多选】下列关于ISPE基准指南5中“直接影响系统”判定，正确的是A.纯蒸汽发生器属直接影响 B.工艺冷却水系统属无影响 C.氮气储罐若用于API保护，则属直接影响 D.消防水系统属间接影响答案：A、C、D解析：工艺冷却水若仅用于设备冷却，不接触产品，属“无影响”；若用于冷凝回流，则视情况判定“间接影响”。17.【填空】在位清洗（CIP）四步法中，碱洗温度通常控制在____°C，目的是既保证去除皂化油脂，又避免____降解。答案：75–80；API热敏基团18.【简答】说明“干热灭菌去热原”与“除热原工艺”在法规要求上的差异，并给出玻璃器皿FH≥30的计算示例。答案：干热灭菌去热原需同时满足灭菌（Salmonella下降12log）与去热原（endotoxin下降3log），而除热原工艺仅需证明endotoxin下降3log，无需灭菌。示例：设定温度250°C，z=46.4°C，则FH=Δt×10^(T−250)/z，若暴露30min，FH=30×10^(250−250)/46.4=30min，满足FH≥30；若温度降至240°C，则需t=30/10^(240−250)/46.4=30/0.316=95min方可达到同等去热原效果。四、EHS与职业健康19.【单选】依据GB50058，爆炸性粉尘环境分区中，下列区域可划为22区的是A.每月偶尔出现粉尘云的粉碎间 B.正常运行时持续出现云的混粉桶内部 C.除尘管道内部 D.每年出现少于1h的袋口收尘区答案：D解析：22区为异常条件下偶尔出现且持续时间短；A为21区；B、C为20区。20.【单选】某溶剂储罐采用氮封，呼吸阀设定+1.5kPa/−0.5kPa，若储罐设计压力+5kPa，则紧急泄放阀（PSEV）设定开启压力应为A.+1.8kPa B.+3.0kPa C.+4.5kPa D.+5.2kPa答案：C解析：PSEV需介于呼吸阀上限与罐体设计压力之间，并留10%裕量；+4.5kPa满足1.5kPa以上且低于5kPa。21.【多选】关于高活性API（OEB4级）生产线，下列措施符合ISPE良好实践指南A.采用负压隔离器，腔体压力−75Pa B.操作口风速≥0.5m·s⁻¹ C.排风HEPA后加装BIBO系统 D.废水先灭活再排入污水站答案：A、C、D解析：OEB4要求隔离器负压≥−60Pa；操作口风速≥0.7m·s⁻¹，B错误；C、D为常规containment措施。22.【填空】依据《化学品分类和标签规范》，对呼吸道致敏物质，GHS象形图为____，信号词为____。答案：健康危害符号（肺与胸廓）；Danger23.【案例分析】某车间使用乙酸乙酯800L·d⁻¹，局部排风系统风量5000m³·h⁻¹，实测排口浓度800mg·m⁻³，计算每日排放量并评估是否满足DB11/501限值（50mg·m⁻³）。答案：排放量=800mg·m⁻³×5000m³·h⁻¹×8h×10⁻⁶=32kg·d⁻¹超标倍数=800/50=16倍需加装RTO处理，效率≥97%，排放浓度可降至24mg·m⁻³，方可达标。五、实验室检测与放行24.【单选】HPLC法测定有关物质，系统适用性要求拖尾因子T≤2.0，若实测2.3，首选的优化措施是A.升高柱温至45°C B.降低流动相pH0.2单位 C.更换同型号新柱 D.增加有机相比例5%答案：B解析：拖尾多由次级相互作用引起，降低pH可抑制硅羟基解离，改善峰形；升高柱温可能降低保留，对拖尾改善有限；换新柱成本高；增加有机相可能缩短保留，反而掩盖拖尾。25.【单选】采用ICPMS测钯残留，内标选择____可最大限度消除基体抑制。A.¹⁰³Rh B.¹⁹⁷Au C.¹¹⁵In D.⁹Be答案：A解析：Rh与Pd质量数接近（¹⁰⁵Pd），电离能相似，基体效应一致；In质量远离；Au电离能差异大；Be为轻质量，不适用。26.【多选】关于微生物限度检查，下列描述符合USP<61>与<62>要求A.若供试品抑菌活性强，可用1:10中和剂稀释 B.薄膜过滤法冲洗量不超过1000mL C.沙门菌选择性增菌温度为30–35°C D.结果报告需包含“cfu”单位答案：A、C、D解析：薄膜过滤冲洗量一般不超过500mL，B错误；其余正确。27.【填空】某API水分测定采用卡尔费休库仑法，漂移值1.2μg·min⁻¹，若样品量0.5g，水分结果0.18%，则空白校正后的真实水分应为____%。答案：空白漂移5min，空白值=1.2×5=6μg测得水分=0.5g×0.18%=0.9mg=900μg校正后=(900−6)/0.5g×100%=0.1788%≈0.18%（报告值保留两位有效数字仍为0.18%），但实验记录应体现校正过程。28.【计算】某片剂含量均匀度检查，10片测定结果（mg）分别为98.2、101.4、99.7、100.5、97.8、102.1、96.9、100.3、99.0、100.1，标示量100mg，计算A+2.2S值并判定是否合格（USP<905>）。答案：平均值M=99.60mg，标准差S=1.72mgA=|M−100|=0.40mgA+2.2S=0.40+2.2×1.72=4.18mg限度为15mg，4.18<15，故合格。六、综合应用与场景判断29.【场景题】某API为细胞毒类，需从20L玻璃反应釜放大至300L不锈钢釜，原工艺采用2wt%湿钯碳，氢化压力0.3MPa，温度35°C，反应时间4h。放大后发现氢化不完全，HPLC显示原料剩余3%，且钯残留45ppm。请列出至少四条根本原因，并给出对应解决策略。答案：根本原因1：不锈钢釜抛光度Ra0.8μm，高于玻璃釜，催化剂微孔被金属表面吸附，活性下降。策略：采用电解抛光至Ra≤0.4μm，或在投料前用1%醋酸80°C钝化1h，降低表面自由能。根本原因2：放大后气液比（Vg/Vl）下降，氢气传质系数kLa降低40%。策略：改用自吸式空心轴搅拌，提高kLa2倍；或采用外循环喷射混合器，氢气循环量≥10倍反应液体积。根本原因3：催化剂与釜壁碰撞导致钯微晶脱落，溶出增加。策略：降低搅拌转速至1.5m·s⁻¹叶尖线速度；改用1wt%钯碳负载于碳纤维，机械强度提高3倍。根本原因4：放大后冷却盘管位于底部，催化剂沉降造成局部