毒理学基础复习资料1

ADME过程吸收（Absorption）、分布（Distribution）、，弋谢（Metabolism）＞

排泄（Excretion

致突变：外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且次种改变

可随细胞分裂过程而传递。

毒理学安全性评价:是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对•机体产生有需效应（损伤、

疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

自由基：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。化学物通近接受

一个电子、去失一个电子或共价键均裂而形成自由基。

三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一段试验大致相当于上述两

个阶段。三段生殖毒性试验分别为：

I段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）

2段：胚体一胎体毒性试验（致畸试验）

3段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）

3R原则：替代、减少和优化

致畸：致畸物引起畸形（发育物体解剖学上形态结构的缺陷）。

脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解

度的比值。

机体负荷：是指在体内化学物和（或）其代谢物的量及分布。02016

33、适应：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。02017

34、受体：是能与配体或激活剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或生

物大分子复合物。02023

第一章绪论

《毒理学基础》第5版，供预防医学类专业用人民卫生出版社主编：王心如

（一）概念

毒理学（lexicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科（传统定义）。

现代毒理学（modernToxicology）：研究所有外源因素•：如化学、物理和生物因素）对生物

系统（livingsystems）的损害作用、生物学机制（biologicmechanisms）x安全性评价（safty

evaluation）与危险性分析（riskanalysis）的科学。

卫生毒理学（healthtoxicology）是利用毒理学的基本原理和方法，从预防医学角度研究人

类环境中可能接触的有害因素对生物机体的损害作用及其机理的科学，亦可称“预防毒理

学”。

（二）研究内容

毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）

评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）

毒理学三大研究领域：#

1、描述毒理学（descriptivetoxicology）：毒性鉴定研究化学物的毒性发现，对外源化学物的毒

性做到“知其然”。

效应：是指外源化学物对生物体作用所引起的生物学改变，这类生物效应的强度是连续增加

或减少的变量，用计量数据表示其强度，称量效应。（平均数）

反应：是某些效应只能以有或无、正常或吧正常、阴性或阳性表示，称为质效应，统计中的

计数资料。（百分比）

剂量-反应（效应）关系：是指外源化学物作用于生物体时的剂量与引起生物作用的发生率

或计量强度之间的相互关系。

在一定低剂量范围内，其化学物作用的方向完全与高剂品相反，出现毒物兴奋效应现象呈

现J型形状。

2、机制毒理学（mechanistictoxicology）：机制研究,研究,外源因素对生物系统产生损害作用的

细胞、生化和分子机制。对外源化学物的用性做到“知其所以然”。

外源化学物进入机体产生有害效应，3个阶段：

1）接触相：是指化学物的组成、理化性质、接触浓度或剂量，以及进入体内的途径。

2）毒物动力学相：是化学物进入物进入体内的吸收、转运、分布、蓄积、生物转化和排出

过程；

3）毒效动力学相：是指化学物的活性形式到达靶组织，作用于受体，与其他分子结合并产

生毒效应。

3、管理毒理学（regulatorytoxicology）：将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物管理,

根据描述和机制毒理学研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措

施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品、化妆品、健康相关产品等进入市场后足够安

全，达到保护人民群众身心健康的目的

核心基础：危险度评价。基于描述、机制毒理学资料进行。

三致作用：是指化学物对生物体遗传物质的诱发突变、致痛作用、致畸作用等远期效应。

管理毒理学研究内容：安全性评价、危险度评价、危险性管理、危险性角落里。

1）安全性评价：是通过动物实验好（或）人群观察，阐明某一化学物的毒性及其潜在危害。

危害：是指化学物引起有害作用的可能性（不涉及剂量大小、反应的多少或效应的严重程度）

安全性：是指在一定接触条件下化学物不引起或只引起可被接受的轻微损害。

2）危险度评价：是安全性评价的进一步发展，是一种定量评定，是毒理学的科学性与毒理

学的艺术性的结合与发展，看预测化学物在接触人群中引起有害健康效应（危险）的发生率。

危险度:是指在特定条件下接触某种水平的化学物而产生健康损害的与其频率，（统计概念），

可用绝对危险度或相对危险度表示。

危险度评定包括：危害鉴定、剂量-反应关系评定、接触评定和危险度特征分析。

危险度评定是对各种环境有害因素进行挂历的主要依据，是管理毒理学的核心内容。

3）危险性管理：根据化学物与人类生活的密切关系，采取相应管理措施。

4）危险性交流：是个体、群体以及机构之间交换信息和看法的相互过程。

强调双向的作用过程。

危险性感知：是公众对实际危害或危险性的认知状态，通常受危险地特征影响使当事人会夸

大或缩小对危险度的看法。

（三）毒理学展望#：

1、从高度综合到高度分化；

2、从整体动物实验到替代试验（替代法，即3R法：优化试验方法和技术、减少受试动物数

量和痛苦、取代整体动物实验的方法）；

3、从阈剂量到基准剂量：用基准剂量法BMD来替代N0ALEL未观察到有害作用剂量、LOAEL

观察到有害作用的最小剂量。BMD指ED】、EDs或EDu＞的95%的可信区间下限值。）

4、从构效关系到定量构效关系

5、从传统毒理学到系统毒理学。

系统毒理学的概念？

是将毒物基因组学、传统毒理学和生物信息学融合形成的一个新体系，即以基因组学、转

录组学、蛋白质组学、代谢组学、表型组学等为技术平台，在细胞、组织、器官和生物整体

水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用，并通过计算生物学定量描述和预测生物

功能、表型和行为等。

第二章毒理学基本概念

1毒性和毒效应

毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。/是物质内在的、不变的性质，取决

于物质的化学结构。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一

损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。

在一定意义上，只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性；在一般情况下，如果低于

一定数量，任何物质都不具备毒性；关键是此种物质与机体接触的量。除物质与机体接触的

数量外，还与物质本身的理化性质以及其与机体接触的途径有关。

毒物（poison）：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功

能，引起暂时的或永久性的病理改变，K至危及生命的化学物质。

外源化学物暴露一吸收、分布、代谢、排泄一终毒物一作用靶器官（分子、细胞、器官）一

毒效应

1、外源化学物（xenobiotic）是指存在于生物机体外即人类生活外界环境中，可能与机体接

触并进入机体，在体内产生•定生物学作用的化学物质，包括：1）工业化学物2）环境污

染物3）食品中的有害成分4）农用化学物5）生活日用品中的有害成分6）生物毒素

7）医用药物8）军用毒剂9）放射性核素

2、内源性化学物（endogenoussubstance）是指机体内本身存在的或正常物质代谢过程中

所形成的中间产物或终产物。如：NH3、胺类、激素、胆色素、神经递质等.

毒素是一类特殊的毒物，是由活的机体产生的，其化学结构尚不完全清楚的毒物.

中毒（poisoning）：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

根据病变发生的快慢，中毒可分为急性中毒和慢性中毒。

毒效应（toxiceffect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。

毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子

成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。

毒性与毒效应的概念区别：毒性是一种能力、化学物固有的生物学性质（不能改变），毒效

应是一种化学毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现（改变条件可影响）。/中毒是

一种状态。

损害作用（adverseeffect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者

降低对外界环境应激的反应能力。

非损害作用（non-adverseeffect）：机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，

机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。

2外源化学物作用于人体的毒效应谱

2.1毒效应谱

毒效应谱（spectrumoftoxiceffects）：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质

和剂量，可引起多种变化。（非课本摘录）

随剂量逐步增加看表现为：1）机体外源化学物负荷增加2）意义不明的生理和生化改变

3）亚临床症状4）临床中毒5）死亡。

毒效应谱还包括：致癌、致突变、致畸作用。

(3)不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异(磺胺类药物的发明)

(4)不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异(肝、肾再生能力强，脑、神经

再生能力弱)

靶器官(targetorgan)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。

特点：

簿一种毒物可以有几个靶器官，不同的毒物可以作用于同一个或同几个靶器官。

酵在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。

高危人群：

2.4生物学标志

生物学标志(biomarker):

乂称生物学标记或生物学标志物，是针对通过生物学屏障并进人组织或体液的化学物及

其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。

通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。

L暴露生物学标志是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物

质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物得信号。

2.效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期

生物效应、结构和功能改变、及疾病三类标志物，提示与不同靶细胞剂量的外源化学物或其

代谢物有关联的对健康有害效应的信息。

3.易感生物学标志：是关于个体对外源化学物得生物易感性的指标，即反映机体先天具有或

后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的标志。

生物学标志的意义：生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。

暴露标志用于人群可定量确定个体的暴露水平;效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提

供联系，可用于确定剂量一反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群

低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评定和危险度管

理中予以充分的考虑。

3剂量和剂量-量反应关系

3.1剂量和暴露特征

剂量是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素，通常是指机体接触外源化学物的量或

给予受试物的量。

接触剂量：是指外源化学物与机体接触的量，可以是单次接触或某浓度下••定时间的持续

接触的量。

应用剂量(applieddose)：是指直接与机体的吸收屏障蚤触可供吸收的量。

吸收剂量(absorbeddose)/内剂量(internaldose)：指已被吸收进入体内的量。

给予剂量(diministereddose)懵在剂量(potentialdose)：是指机体试剂摄入、吸入或应

用于皮肤的外援化学物的量。

送达剂量(delivereddose)：是指内剂量中可达到所关注的器官组织的部分。

暴露特征：#影响外源化学物对机体毒作用的性质和程度。

1、暴露途径：静脉注射〉腹腔注射2肌内注射〉经口〉经皮

2、暴露期限：

2.1急性：24h内1次或多次染毒。

2.2亚急性：1个月或短于1个月的重复染毒。

2.3亚慢性：1个月至3个月的重复染毒。

2.4慢性：3个月以上的重复染毒。

3、暴露频率：重复染毒引起毒作用的关键。

3.2

效应：是量反应(gradedresponse),表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个

体、器官或组织的生物学改变。属于计显资料，有强度利性质的差别，可用某种测最数值表

反应：是质反应(quantalresponse),指暴露某一化学物得群体中出现某种效应的个体在群

体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。属于计数资料，没有

强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。

剂量一效应关系(dose-effectrelationship),现称剂量-量反应关系(gradeddose-response

relationship).,表示化学物质的剂量与个休中发生的量反应强度之间的关系.量反应的量

一效曲线提示了毒物的最大效能。

剂量-反应关系(dose-responserelationship),现称剂量-质反应关系(quantaldose-response

relationship)表示化学物质的剂景与某一群体中质反应发生率之间的关系。质反应的量一效

曲线提示了群体对毒物反应的差异。

剂量•量反应关系和剂量•质反应关系统称为剂量-反应关系，是毒理学的重要概念。化学物

质的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。剂量•反应

关系是受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。

实验研究(微观)：用实验为人类提供剂量效应(反底)关系等资料，结合人群接触水平

对化学物质进行安全性评价。

4毒理学的研究方法批

1、体内实验：整体动物实验.哺乳动物体内试验是毒理学标准的研究方法，其结果原则上

可外推到人；但体内试验影像因素较多，难以进行代谢和机制研究。

2、体外实验：利用游离的器官、培养的细胞或

3、人体观察：通过中毒事故的处理或治疗，可以直接得到关于人体的毒理学资料。在新药

的临床I期试验，评价新药的安全性。

4、流行病学研究__________________________________________________

毒理学研究方法的优缺点#

研究方法4流行病3受控的临床研1毒理学体2毒理学体外试

学研究究内试验验

优点1真实的1、规定的限定1、易于控制1.影响因素少，

暴露条件暴露条件2、在暴露条件2、易于控制2.可进

2、在各化人群中测定反能测定多种行某里深入的研

学物之间应3、对某组人效应3、能评究(如：机制，代

发生相G群(如哮喘)的价宿主持征谢)3.人力物力

作用3、测研究是有力的的作用(如：花费较少

定在人群4、能测定效应性别、年龄、

的作用4、的强度遗传特征等

表示全部和其他调控

的人敏感因素饮食

性等)4、能评

价机制

缺点1.耗资、1.耗资多2.较1.动物暴露1.不能全面反映

耗时多低浓度和较短与人暴露相毒作用，不能作

2.（多为时间的暴露3.关的不确定为毒性评价和危

回顾性）,限于较少量的性2.受控的险性评价的最后

无健康保人群（一般V饲养条件与依据2.难以观察

护50）4.限于暂人的实际情慢性毒作用

3.难以确时、微小、可逆况不一致3.

定暴露，的效应5.一般暴露的浓度

有混杂暴不适于研究最和时间的模

露问题4.敏感的人群式显著地不

可检测的同于人群的

危险性增暴露

加必需达

到2倍以

上5.测定

指标较粗

（发病率，

死亡率）

半数致死剂量(medianlethaldose,LD50)：

化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评价化

学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化

学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。

半数致死量的概念和意义。

概念引起半数动物死亡所需的剂量。通过统计处理计算得到常用以表示急性毒性的大小,

最敏感。

意义环境毒理学中，半数耐受限量用于表示一种外源化学物对某种水生生物的急性毒

性，即一群水生生物（例如鱼类）中50%个体在一定时闰（48h）内可以耐受（不死亡）的某种外

源化学物在水中的浓度（mg/L）,一股用TLm48表示。

阈值（threshold）：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不

发生，而达到阈值时效应将发生。

致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂最或浓度，通常

按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。

生物有效剂量（biologicallyeffictivedose）/靶剂量（targetdose）：是指送达剂量中到达

毒作用部位的部分。

绝对致死剂量或浓度（LDioo或LGoo）：指引起•组受试验动物全部死亡的最低剂量或浓

度。

半数致死剂量或浓度（LD5。或LC50）：指引起一组受试验动物半数死亡的剂量或浓度。

最小致死剂量或浓度（MLD,LDo1或MLC,LCoi）：指一组试验动物中，仅引起个别动

物死亡的最小剂量或浓度。

最大非致死量或浓度（LD。或LCo）：指在一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂

量或浓度。

观察到有害作用的最低水平（LOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物

质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度。

未观察到有害作用水平（NOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化

学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。

观察到作用的最低水平（LOEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当对照机

体比较，一种物质引起机体某种作用的最低剂量或浓度.

未观察作用水平（NOEL）：在规定暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照体比较，一

种物质不引起机体任何作用的最高剂量或浓度。

有效效应ED、中揖效应TD、致死效应LD。ED与LD平行。

毒作用带（toxiceffectzone）：是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急

性毒作用带与慢性毒作用带。

急性毒作用带（acutetoxicefleetzone,Zac）：为半数致死剂晟与急性阈剂曷的比值，表示为：

Zac=LD50/Limac

Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险

性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone,Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为:

Zch=Limac/Liinch

Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中

毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说

明发生慢性中毒的危险性小。

#药物的治疗指数和安全范围：

I、治疗指数TI来计算药物的安全性，越大越安全。TI=LDso/EDso.由动物试验得到。

2、药物的安全范围marginofsafety,MOS来评价安全性。MOS=LDOI/ED99.这种定量比较主

要用于单次给药，不能用于多次重复给药或无有益作用的化学物。MOS大，发生有害作用

危险性小。MOS二人群暴露量/安全限值。

药物的TI和MOS的ED50、ED99都是反应率（质反应工

急性毒性：指机体（实验动物或人）一次接触或24小时内多次接触外源化合物后在短期（最

长14天）内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。

慢性毒性作用:实验动物或人连续较长时间（接近生命周期）接触外源性化学物所产生的中年

效应。

蓄积：外源化学物以相对较高的浓度富集「某些组织器宜的现象。

安全性评价：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应，并外推和评价

在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

危险度：是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至

死亡的预期概率。

危险度评价：

外源化学物危险度评价是以定量的概念，在人类接触环境危害因素后，对健康的潜在

损害的程度进行估测或鉴定。

危险度评定是对各种环境有害因素进行管理的重要依据，具有客观性、能定量及有预测性

的特点。

危险度评定的内容包括匹个部分

A明确外源化学物对机体损害作用的存在与否（危害认定）

A定量评定接触剂量与损害程度关系（剂量一反应关系评定）

A确定人类实际接触量和接触情况（接触评定）

A在此接触情况下对人群危险度的估计（危险度特征分析）

第三章外源毒物在体内的生物转运与生物转化

1、生物转运(biotransport)：是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排

泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其方身的结构与性质不发生变化。

2、ADME过程吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)>

排泄(Excretion

3、生物转化(biotransformation)：是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成新

的衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。

4、外源毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到

达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间。

5、剂量包括外剂量、内剂量和靶剂量；靶剂量指到达靶组织的可与特定器官或细胞交互作

用的外源毒物和(或)其代谢产物的剂晟，对于外源毒物所致损害作用的性质和强度起

决定性作用。

6、毒物动力学(toxicokinetics)：是指研究外源毒物的数量在ADME过程中随时间变化的

动态规律。

时一量关系，是毒物动力学研究的核心问题°毒物动力学的研究目的：

①求出动力学参数，以阐明不同染毒频率.、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特

征，为完善毒理学试验设计提供依据：

②根据毒物时一量变化规律与毒理学效应之间的关系，解释毒作用机制，用于人的危

险度评价。

7、外源化学物通过生物膜的方式：被动转运(简单扩散、滤过)、特殊转运(主动转运。

易化扩散、膜动转运)(主要出选择题)

被动转运(passivetransport)：外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程

简单扩散(simplediffusion)：毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两

侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止

滤过(filtration)：外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯

度和流体静压的作用。(eg:肾小球、毛细管)

特殊转运(specialtransport)：外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。

主动转运(activetransport)：外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过

程。

易化扩散(facilitateddiffusion)：外源毒物，利用载体顺浓度梯度转运的过程，所以又称为

载体扩散；

膜动转运(cytosistransport)：胞饮和吞噬：液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包围，然

后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬,

总称为胞吞作用；

脂水分配系数：脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度

8、胃肠道吸收胃肠道是外源化学物的_；外源化合物的吸收可发生于整个胃肠道，但主

要在小肠；吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过主动转运系统、滤过、胞饮

或吞噬

9、肝脏的首过消除(firstpasselimination)：是指经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉

首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。

经呼吸道吸收,肺是主要器官；肺泡解剖生理特点；外源毒物经肺吸收迅速，仅次于静脉注

射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身；血/气分配系数越大的物质在血

液中得溶解度越高，越容易被吸收，达到平衡所需时间也越长。#

特点：

（1）肺泡数量多、表面积大、肺泡气与血液之间距离短、肺内血液灌注量大等特点，经

肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射。

（2）不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身

因素：

1）脂溶性影响其吸收部位

易溶于水的气体（盐酸、氨）在上呼吸道吸收；但如果浓度过大，则有可能深入到下呼吸

道乃至肺泡而造成肺的化学性灼伤、局灶或广泛性肺水肿

脂溶性较好的气态物质（一氧化氮、氯仿）不易引起上呼吸道刺激症状，也不易被吸收。

可以轻易地进入呼吸道深处，由肺泡吸收入血。

2）肺泡和血液中物质的浓度（分压）差。

该浓度（分压）差越大，吸收的速率越快。

3）肺通气量和血流量

通气限制

呼吸的频率和深度影响物质到达肺泡气中的浓度，故肺通气量越大越有利于吸收。

灌注限制

而经肺血流量决定物质吸收后被移走的速度，血流量越大越有利于吸收。

☆静脉注射（直接入血，不存在吸收过程，最迅速、明显的毒效应）＞腹腔注射》肌内注射

＞经口〉经皮

10、气溶胶毒物经肺吸收的影响因素：粒子大小、水溶性

粒子大小

a）气溶胶的直径＞5um者多数沉积于鼻咽部；

b）2um〜5um沉降于气管、支气管；

c）0.5〜2Um的粒子可吸入肺泡；

d）而＜0.1um则由于其布朗运动而随呼气而呼出；

水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收

3.皮肤

特点：？

因素：

（1）化学物溶解性

既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系数接近于1,易被吸收进入血液。

光有水溶性或光有脂溶性吸收困难

（2）皮肤条件

1）表皮损伤可促进外源化学物吸收。

2）皮肤潮湿，促进吸收

3）充血和炎症

11、在毒理学中，有意义的颗粒直径为

12、蓄积作用#（accumulation）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官

的现象称为蓄积。（CO与血红蛋白结合、铅在骨骼中沉

积）

（1）物质蓄积（DDT存于脂肪，毒性在神经）

（2）功能蓄积（百草枯存于肺，引起肺水肿）

毒物蓄积的部位均可认为是贮存库。体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。

体内的主要储存库：

（1）血浆蛋白；（2）肝、肾；（3）脂肪组织；（4）骨骼

意义：一方面对急性中毒具有保护作用，可减少靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降

低；另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长，并可

能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础。

★几种主要的排泄途径及排泄的主要物质。

1）经肾脏排泄：（机体最重要、有效的排泄器官）随尿液排出；

2）粪便排泄：

①.混入食物中的毒物

②随胆汁排出的毒物

③肠道排泄的毒物

④肠道菌群

3）经肺排泄：经呼吸道随同呼出气体排出；（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发

性液体如乙醇

4）其他途径：

（1）脑脊液

（2）乳汁排出

（3）汗液和唾液

（4）毛发和指甲

13、经肾脏随尿液排泄：：

主要排泄机理肾小球被动滤过

肾小球简单扩散（脂水分配系数高的物质，肾小管重吸收）

肾小管主动转运（主动分泌）

其中同单力,散和主动转运更为重要

14、肠肝循环（enterohepaticcirculation）是指部分外源化学物在生物转化过程中形成

结合物，并以结合物的形式排出在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖甘酸酶，可将

部分结合物水解，则使外源化学物又重新被吸收的过程。

毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长

15、生物转运的毒理学意义1.吸收与毒性：进入体内毒物的量；吸收途径；吸收部

位；2.分布与毒性：器官组织中毒物的量；毒物不均匀分布，浓集点可能就是靶器官;

蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个重要条件。3.排泄与毒性：肾

脏排泄；肠肝循环

16、代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程

17、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强,

甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象

10、生物转化的意义及主要类型。

意义：一、代谢解毒与代谢活化

二、外缘化学物溶解度的变化

I相反应和II相反应

I相反应包括：水解反应、还原反应和氧化反应。

II相反应即结合反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，与谷胱甘肽结合以

及与氨基酸结合。

I相反应的类型，

氧化作用：（氧化反应：外源化学物代谢第一步，反应部位以线粒体为主。酶：细胞色素P450

酶系：细胞色素P450,也叫混合功能氧化酶MFO或单加氧酶。催化反应的多样性，使外源化

学物解毒或活化为活性中间产物的数量，细胞色素P450酶系均在I相生物转化酶中居苜位。

还原作用：硝基和偶氮还原、锻基还原、含硫基团还原、醍还原、脱卤还原、

水解作用：酯酶、酰胺酶、环氧化物水化酶

II相反应主要——结合反应。

葡糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、甲基化反应、乙酰化作用、氨基酸结合

11、毒物代谢酶的诱导和抑制。

诱导：

许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，这种现象称为酶的诱导。

酶诱导的毒理学意义

经生物转化后毒性降低的化学物，在诱导物作用下，毒性作用降低的速度加速：

经生物转化后毒性升高的化学物，在诱导物作用下，毒性作用增强。

抑制：

（1）竞争性抑制两种或两种以，的外源化学物为一种的代谢，一种毒物占据了能的活性中

心，导致其它毒物的代谢受阻，发生竞争性抑制。这种抑制并不影响酶的活性及含量。

（2）非竞争性抑制

1）与能的活性中心发生可逆或不可逆性结合

苯硫磷可抑制按酸酯酶活性使马拉硫磷的水解速度减慢而增强其毒性。

2）破坏酶

四氯化碳、氯乙烯、朋等的代谢产物可与细胞色素P450共价结合，破坏其结构和功能。

3）减少酶的合成

铅可抑制6•氨基酮戊酸脱水酶（ALAD）和血红素合成酶活性，使血红素的合成受阻，从

而抑制细胞色索P450的合成。

4）变构作用

如CO与细胞色素P450结合后引起变构，阻碍酶与氧结合而抑制其代谢过程。

5）缺乏辅因子

如马来酸乙二酯可耗竭GSH,使GST因缺乏辅因子而无法催化亲电子剂的结合反应。

12、基本概念（需理解）：

一房室模型：毒物入血后能迅速而均匀地分布于全身并呈现出一致的消除过程。

多房室模型：化合物入血后，在体内不同部位的转运和转化率不同，在达到平衡前需要一个

分布过程时，视为多房模型。由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。

二房室模型：

时量曲线：表示血浆毒物浓度随时间变化的动态过程。

在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以血毒物浓度为纵座标，时间为横座标作图.

通过曲线可定量地分析毒物在体内动态变化。

表观分布容积：表示外源化学物在体内的分布容积的重要参数。该参数只有在外源化学物

均匀分布于全身组织时才与其真正占有的生理容积相等，而这种情况十分罕见，故称之为

“表观”。

消除速率常数:Ke表示单位时间内外源化学物从体内消除的量占体存总量的比例，单位为h

K例如，某毒物的Ke值为0.1h-1,即表示该物质每小时约有体存总量的10%被消

除。Ke越大，外源化学物从机体消除的速度越快

曲线下面积areaundercurve,AUC：指外源化学物从血浆中出现开始到完全消除为止这一

时间过程内时一量曲线下覆盖的总面积。

单位是ms/L・h-1。AUC越大，从机体消除的速度越慢。

半减期：指外源化学物的血浆浓度下降一半所需的时间。它是衡量机体消除化学物能力的

又一重要参数。一房室模型半减期的计算公式为：

tl/2=0.693/Ke

与消除速率常数成反比

清除率।指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值.CL同

样是一个反映机体清除外源化学物效率的参数。

生物利用度：指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较外源化学物以不同

途径进入机体时的吸收程度。

计算公式为：

F=AUC(非静脉注射途径)/AUC(静脉注射途径)

非线性毒物动力学：是指体内外源化学物的数量过多，超过了机体的生物转运、转化及蛋

白质结合能力时，其消除由一级速率过程转变为零级速率过程的现象.

表观分布容积apparentvolumeofdistribution,Vd:是表示外源化学物在体内的分布容积的

主要参数。该参数只有在外源化学物均匀分布全身组织时才与其真正占有的生理容积相等，

而这种情况十分罕见，故，称之为“表观”。

遗传多态性geneticpolymorphism:指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。

第四章毒性机制(MechanismsofToxicity)

1、外源化学物对生物机体的毒性作用，取决于机体暴露的程度和途径。

2、阐明毒作用机制的意义：

1)更清楚地解释描述性毒理学资料、评估特定外源化学物引起有害效应的概率、制定防御

策略、设计危害程度较小的药物和工业化学物以及开发对靶生物具有良好选择毒性的杀

虫剂等提供理论依据；

2)现代毒理学已从单纯研究外源化合物对机体的损害作用扩展为一门工具学科，对外源化

学物的深入研究，有利「人们对机体基本生理和生化过程以及人类某些重要疾病病理过

程的进一步认识。

3、毒性机制涉及多个层次和步骤：毒物从接触部位进入血液循环一毒物从血液循环进入

靶部位一增毒与解毒作用一毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修

复本身障碍时，即产生毒性效应。

4、增毒(toxication)或代谢活化：外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程称为漕毒。

5、亲电子剂(electrophiles)：是含有一个缺电子原子的分子；易与含电子的亲核物共享电

子对而发生反应：亲电子剂的形成与多种化学物的增毒作用有关：

6、自由基(freeradicals)：是指在其外层轨道中含有■个或多个不成对电子的分子或分子

片段；自由基通过接受或失去一个电子，或由化合物的共价键发生均裂而形成。

特点：①化学性质十分活泼②反应性极高，半减期极短，作用半径短。

7、解毒(detoxication)：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程；在某些情况下，

解毒可能与中毒竞争同一外源化学物。

8、终毒物：是指与生物靶分子(如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质等)反应或引起机

体生物学微环境改变、导致机体结构和功能紊乱并表现出毒物毒性的物质。

有以下4类：亲电子剂electrophiles、自由基freeraiceals、亲核物nucleophiles、氧化还原

反应物redox-activeredutants

第五章毒性作用的影响因素

#毒性作用的影响因素：

1、化学物因素；（举例子#）

1）化学结构取代基的影响：

①取代基的影响（苯，有麻醉作用和抑制造血功能的作用，当苯环中的氢被甲基取代

后T甲苯或二甲苯，抑制造血功能不明显，但是麻醉作用变大）；

②异构体和立体构型（帚性:对位）邻位）间位，分子对称）不对称）1,2-二氯甲酰）1,1,-

二氯甲醛。

③同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度。不饱和键增加，毒性增加。乙块）

乙烯〉乙烷。

2）理化性质：

①

脂/水分配系数，越小水溶性越高.一氧化铅〉金属铅＞硫酸铅〉碳酸铅

②

大小。较小分子量＜200的亲水性分子，如乙醇或尿素能经过膜孔，钠不能。

③

④挥发性。苯的挥发性较苯乙烯大11倍，经呼吸道吸入危害大。

⑤气态物质的血/气分配系数，越大越容易被吸入血。

⑥比重。有毒气体因比重不同而分层。

电离度和荷电性。

3）不纯物和外源化学物的稳定性。有机磷酸酯杀虫剂库马弗司在贮存中形成分解物对牛的

毒性增加。

2、机体因素；

1）物种、品系及个体的遗传学差异：解剖、生理差异；代谢差异；修复能力的个体差异。

2）宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响：健康状况；年龄；性别；营养条件

3、外源化学物与机体所处的环境条件；

1）气象条件：氯丙嗪在8,（毒性最大。

2）季节或昼夜节律

3）动物笼养形式。吗啡毒性对密闭的低于开放的。

4）外源化学物的接触特征和赋形剂。

①接触途径：静脉注射七吸入＞腹腔注射2肌肉注射〉皮下注射〉皮内注射〉口服〉经皮

肤给药。

②接触持续时间：苯的原发性急性毒性显示中枢神经系统抑制，重复慢性接触造成骨

髓毒性--白血病和再障。

③接触频率

④溶剂或助溶剂。融化钾，浓溶液毒性较稀溶液毒性大。

4、化学物的联合作用。化合物的联合作用（jointaction）：两种或两种以上毒物同时或先

后作用于机体时产生的交互毒性作用。

1）非交互作用：

①相加作用，指每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们

的效力不同。对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体的效应的算数总和。如

PCB和二嗯英的联合毒性，呈相加作用。

②独立作用，简单的独立作用。各外源化学物相互不影响彼此的毒性效应，作用的

模式或者部位可能不同，各化学物表现出各自的毒性效应。

2）交互作用

协同作用、

加强作用、

拮抗作用

第六章外源性化学物质的一般毒性作用

第一节急性毒作用

一、概述

（一）急性毒性的概念

急性毒性（acutetoxicity）:

指机体（实验动物或人）一次接触或24小时内多次接触外源化合物后在短期（最长到

14天）内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。

<-）急性毒性试验的目的

1、测试和求出毒物的致死剂量以及其他的急性毒性参数，通常以LD50为最主要的参数，

并根据LD50值进行急性毒性分级。

2、通过观察动物的中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、

靶器官、剂量反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。

3、为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量和观察

指标选择的依据。

4、为毒理学机制研究提供线索。

二、急性毒性试验方法的要点

（二）急性毒性试验设计原则

（1）经口（胃肠道、灌胃）染毒：

»空腹

»灌胃后2-3h复食

A灌胃的体积不超过体重的1-2%：小鼠为0.1-0.5ml/10g较合适；大鼠通常用

0.5-1.0ml/100g；家兔为10ml/2kg体重,狗不超过50ml/10kg。

（2）经呼吸道接触吸入接触分为两种方式

A静式吸入

A动式吸入

挥发性化学物质的浓度：

C=（aXd）/LX1（X）0X10iX）

C：设计化学物质浓度，mg/m3；

a:依设计应该加入化学物质的体积，ml；

d:受试化学物质的比重，g/ml；

L:染毒柜体积，Lo

（3）经皮肤染毒

A研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似的动物为对

象，目前多选用家兔和豚鼠。

A但由于研究化学物经反肤吸收的毒性（求经皮LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、

豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。

经皮肤染毒程序

给予受试物前24h,确定受试部位

机械或化学脱毛面积10%〜15%体表面积

I

检查去毛部位有无异常现象

I

单位体重相同容积染毒，接触时间与人实际接触该化学物的时间相仿

（4）注射染毒

对注射药品或需作比较毒性观察的药品进行毒性试验以及某些毒作用机制

和毒代谢动力学研究中采用。

第二节局部刺激试验

蓄积作用（accumulation）：外源化学物连续反复地进入机体，且吸收速度或总量超过代谢转

化排出的速度或总品，化学物质可能在体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物质的蓄积

作用。

物质蓄积（materialaccumulation）：反复多次接触化学毒，可以用分析方法测出体内物质

的原型或其代谢产物。

功能蓄积（functionalaccumulation）或损伤蓄积（damageaccumulati

on）：长期接触某些化学毒物后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒

性作用。

第三节短期、亚慢性和慢性毒性作用

短期重复剂量毒性作用：实验动物或人连续接触外源性化学物14-30天所产生的中毒效应。

亚慢性毒性作用：实验动物或人连续较长时间（相当生命周期的1/10）接触外源性化学物

所产生的中毒效应。

慢性毒性作用:实验动物或人连续较长时间（接近生命周期）接触外源性化学物所产生的中毒

效应。

亚慢性毒性试验的目的

◊剂量-反应（效应）关系

NOAEL和LOAEL,安全限量参考值。

◊了解毒性作用的性质、特点、靶器官，为慢性毒性试验观察指标提供选择依据。

令了解毒性作用的可逆性及毒性机制

◊确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究结果外推到人提供依据。

亚慢性毒性的研究方法

1、实验动物的选择

亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如

大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。

由「亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小，如小鼠应为15g左右

大鼠100g左右。

。急性毒性试验常用大鼠、小鼠、狗

。亚慢性、慢性毒性试验常用大鼠、狗

。皮肤刺激试验和致敏试验常用兔豚鼠

。眼刺激试验常用兔

O遗传毒理学试验多用小鼠

。致畸试验常用大鼠、小鼠和兔

。致癌试验常用大鼠和小鼠

。迟发性神经毒性试验常用母鸡

2.染毒方式与染毒期限

令尽量选择和人类接触途径相似的方式。

◊与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。

e口、呼吸道、皮、静脉（药物）。

染毒方式

令经口染毒

◊经口染毒途径：灌胃法、喂饲法、胶囊法

令大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。

令受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30天试验不得超过10g/100g饲料,亚慢性

90天试验不得超过8g/100g饲料，慢性试验不得超过5g/100g饲料，否则会影响动

物的营养状况，从而影响生长发育

◊亚慢性毒性试验每口染毒的时间应保持一致，一般在每口上午进行，给药后喂食

◊经呼吸道染毒

◊通常每日2-6h。

令工业毒物可以缩短至lh,环境污染物可延长至8h0

令经皮染毒

令每天6h,每周对染毒部位脱毛一次。

◊经静脉注射染毒

令长期操作实施困难，必要时可川腹腔替代。

3.观察指标

外观亚慢性、慢性生物体液

生长和发育毒性试验

行为功能

2血液学

毒性体征血清•化学-生化学

尿分析

最

体3t

脏

湿Jp活杀」解剖

t

脏

似k

w生物学标

Vnl

内源性成分

胆汁

显微镜检查f尿

系统尸解和病理组织学检查

脏器系数（称脏/体比值）：是指某个脏器的湿重与单位体重的比值，通常以100g体重计。

如肝/体比：即（全肝湿重/体重）X100。

此指标的意义是实验动物在不同年龄期，其各脏器与体重之间重量比值有一定规律，若受试

化学物使某个脏器受到损害，则此比值就会发生改变，可以增大或缩小。

慢性毒性作用

1.染毒途径和期限

a)染毒途径

◊染毒途径和人类实际接触相似的途径

e实际工作多经口染毒，一般每周5-6天。

令长期呼吸道染毒需动式吸入染毒

b)染毒期限

◊根据实验要求和动物物种。

令工业毒物6个月或更长，环境毒物、食品要求1-2年。工业毒物的试验通常每日吸

入4〜6小时：环境污染物一般要求每日吸入8小时或更长。

令观察致癌时，最好接近预期寿命，终生染毒。

2.观察指标

◊检查项目

・一般性指标

・实验室检查

・病理学检查(最客观)

•其他特异性指标

令以亚慢性毒性实验所提供的毒效应和靶器官为基础，优先其筛选出来的敏感或特异

性指标。

令为研究毒性的迟发性、可逆性，高剂量组和对照组停止染毒后继续观察1-2月。

3.慢性毒性试验的注意事项

1、重视实验项目管理：项目管理需要选择具有丰富长期毒性实验经验的专业化人才对项目

的设计和实施全面管理。参加实验人员必须经过专业培训的人员，尤其是对每天灌胃或静脉

给药等风险较大的操作，应排除一切出现操作失误的可能性。

2、合理的实验设计：剂量设计是长期重复毒性试验成败的关键。剂量设置应能得到如下结

果：足够高的剂量以能观察到受试物的毒性作用，动物死亡率不能超过10%,如果是优性结

果，剂量设计必须达到技术规范的要求，否则，应该谨嗔做出结论。

3、实验动物环境的要求：实验动物的饲养和实验环境标准化十分重要。正规的毒理学实验

一般要求在经GLP认证的科研单位进行。

4、检测条件的控制：仪器设备、试剂的选购、安装、保管、维护、校正，到检测方法、样

品处理等的标准操作规程(S0P)制定，经常性的室间和室内质控，操作人员的培训等均要

纳入科学的管理之中。

第七章致突变