2024子宫颈免疫防御机能要点

2024子宫颈免疫防御机能要点（全文）

子宫颈是女性生殖系统中重要的组成部分之一，因其与外界相通，故可能

遭受多种病原体的侵袭。在正常生理情况下，子宫颈的免疫防御机能使宿

主、环境相互协调，相互制约，维持着女性生殖系统的免疫防御及宿主健

康［1］。但当子宫颈的免疫防御机能遭到破坏时，病原体可趁机侵入，引

起女性生殖系统感染性疾病发作，同时会导致子宫颈疾病的发生，主要包

括子宫颈炎、子宫颈上皮内瘤变（CIN）和子宫颈癌等［2］o深入了解子

宫颈正常的免疫防御机能、影响因素及调节修复机制，发现其与子宫颈疾

病的内在关联，能帮助我们更有效地预防、治疗子宫颈疾病。本文旨在对

子宫颈免疫防御机能的相关研究进行梳理和分析。

1正常子宫颈免疫防御机能

子宫颈是子宫的颈部，在解剖学上以阴道为界分为上下两部分，上部为子

宫颈，主要由复层柱状上皮细胞组成，下部是暴露于阴道酸性环境下的子

宫颈阴道部，被单层鳞状上皮覆盖。完整的子宫颈上皮结构包括子宫颈上

皮细胞及上皮下黏膜相关淋巴组织，构成子宫颈的免疫防线［3］。子宫颈

作为子宫的入口，其免疫防御机能既涉及对细菌、病毒等病原体的抵御,

又涉及同种异体的精子、胎儿的耐受等，因此有其特殊性。在稳定状态时，

与机体免疫应答相同，子宫颈免疫防御机能主要由固有免疫（先天性免疫）

和特异性免疫（适应性免疫）组成［4-5］o子宫颈的固有免疫提供快速的

非特异性防御，通过局部分泌的抗微生物因子、吞噬作用等快速清除细菌、

病毒等病原体，并可通过前炎症可溶性蛋白如细胞因子和趋化因子等增强

巨噬细胞的吞噬作用及招募其他吞噬细胞如中性粒细胞和单核细胞等［6］。

在子宫颈固有免疫中，巨噬细胞是最有效的吞噬细胞，病原体入侵部位的

细菌细胞或微量的细菌细胞壁成分可以诱导巨噬细胞分泌细胞因子和趋

化因子［7］o固有免疫是子宫颈免疫防御机能的第一道防线，当固有免疫

系统不能清除入侵的病原体时，特异性的免疫应答即可被启动，特异性免

疫也是免疫防御机能的第二道防线，包括免疫细胞介导的细胞免疫应答和

抗体介导的体液免疫应答，即局部免疫和全身免疫功能，二者共同形成免

疫应答网络。免疫细胞主要包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、T细

胞、B细胞、NK细胞等。细胞免疫的主要效应细胞是T淋巴细胞，T淋

巴细胞亚群是细胞免疫功能中最重要的细胞群，是机体免疫防御机能的重

要组成部分。细胞免疫可参与迟发性变态反应、免疫排斥反应以及抗感染

反应等多个环节，子宫颈局部细胞免疫通过CD4+T细胞、CD8+T细胞

及其细胞因子调控子宫颈病变［8］。体液免疫是外来抗原进入机体后诱导

抗原特异性抗体产生的过程，主要由B淋巴细胞介导。体液免疫的主要组

织部位是淋巴结、脾脏和黏膜下淋巴组织等外周免疫器官，体液免疫过程

可以合成多种免疫球蛋白，通常包括IgG、IgM、IgA、IgEUgD等［9］。

参与正常子宫颈免疫防御机能的还有细胞因子，由子宫颈的免疫细胞和某

些非免疫细胞（内皮细胞、表皮细胞等）经刺激而合成，是一类具有广泛

生物学活性的小分子蛋白质，通过结合特定的受体发挥免疫调节等功能，

是固有免疫系统和特异性免疫系统发挥作用的衔接者和（或）效应分子,

包括与正常子宫颈免疫防御机能密切相关的肿瘤坏死因子-Q(TNF-a).

白细胞介素(IL)-1、IL-6、弹性蛋白酶抑制剂、分泌性白细胞蛋白酶抑

制剂(SLPI)、人a防御素和人B防御素(HBD)等[10],促进子宫颈局

部免疫防御机能的建立。HBD家族是一种几乎表达于人体所有上皮细胞

的抗微生物多肽，女性生殖道中亦广泛分布着与其天然免疫防御机制密切

相关的HBD[11],而HBD家族主要有HBD-KHBD-2和HBD-3[12]O

目前发现HBD-2参与抗革兰阴性细菌感染，HBD-1对革兰阳性细菌作

用最强口3],有学者认为它是人体内环境对外来病原微生物免疫的第一

道防线口4]。HBD的主要作用机制是通过破坏细菌细胞膜的完整性而

直接发挥杀菌作用，如HBD-2可通过刺激树突状细胞(DCs)的成熟和

抗体的产生而参与免疫应答[15]0

正常子宫颈免疫防御机能与全身免疫防御不同的是子宫颈上皮细胞分泌

的女性特有的子宫颈黏液栓。免疫组化研究表明，SLPL溶菌酶、乳铁蛋

白、钙卫蛋白、a-防御素人中性粒细胞肽(HNP)和HBD等[16-18]

分散在整个子宫颈黏液栓中，或存在于中性粒细胞、巨噬细胞或子宫颈上

皮细胞内[19]o子宫颈黏液栓同时含有大量的IgA、IgG和IgM,这些

免疫球蛋白可能从子宫颈隐窝的上皮细胞合成并分泌到子宫颈黏液栓中

[20]o

2子宫颈免疫防御机能的影响因素

2.1正常子宫颈免唆防御机能影响因素正常子宫颈免疫防御机能受许

多因素影响，其中最重要的因素是与女性生理功能息息相关的性激素，其

次是妊娠，其他影响因素还包括吸烟与性生活早等不良习惯。笔者根据个

人经验及相关文献报道对影响正常子宫颈免疫防御机能的相关影响因素

进行简单分类及阐述。

2.1.1性激素因素的影响月经周期中子宫颈黏液受性激素影响出现周

期性的特征变化，如子宫颈黏液中黄体生成素(LH)及IL-10分泌浓度高

于外周血，且排卵期分泌水平显著低于卵泡早期及黄体期分泌水平，卵泡

期及黄体期子宫颈黏液中分泌水平高于外周血，且围排卵期分泌水平显著

下降，低于外周血分泌水平［21］。对月经周期子宫颈黏液免疫球蛋白、

细胞因子和血清性激素变化的研究发现，IgA、IgG呈双峰，分别在雌激

索峰值出现的前1d及排卵后出现IL-1。的峰值与排卵前雌激素峰值一致,

IL-10峰值出现在雌激素峰的前1d,说明正常子宫颈免疫防御机能中性激

素起重要作用［22］。老年女性子宫颈合成IgA的浆细胞减少，而IgA能

在穿过黏膜时形成slgA,slgA分泌于阴道黏液中能充分发挥抑制微生物

黏附、中和病毒及活化补体的作用［23］。性激素可调节子宫颈阴道分泌

物中IgA和IgG的水平，提高抗微生物活性和增加细胞因子及趋化因子分

泌，增加对病原体的吞噬效应、抑制病原微生物生长、增强阴道局部抗感

染能力［24］。女性的子宫颈上皮因长时间、周期性地暴露于性激素下，

抵御性传播疾病病原体时受性激素影响及调控，雌、孕激素可直接或间接

地调控子宫颈上皮细胞、免疫细胞及细胞因子等，以维持子宫颈黏膜局部

免疫机能防御和免疫耐受的动态平衡。但周期性的性激素水平差异调控子

宫颈免疫防御机能的同时，也可能增加性传播疾病病原体的易感性，形成

性传播感染易感性时间窗。

2.1.2妊娠因素的影响子宫颈的免疫防御机能在妊娠期间面临着独特

的挑战，在抵御入侵病原体的同时，要对半同种异体胎儿的着床和生长进

行监控［25］O妊娠早期，Th细胞平衡向Th2细胞偏移，表现为以Th2

细胞因子为特征的抗炎谱，阻止母胎排异反应；晚期时松弛素增加，雌孕

激素含量减少，使免疫应答偏向Thl型，表现为以Thl细胞因子为主，

为分娩前做准备［26］。妊娠期激素的变化使子宫颈免疫防御机能出现较

大的改变，发生各种生殖道感染的概率显著增加，且其感染状态与早产等

许多产科方面的疾病之间存在密切的联系，如处于妊娠期时，子宫颈黏液

会随着其体内激素的变化而出现不同程度的增加，子宫颈的延长及扩张导

致妊娠期需氧菌性阴道炎概率增加。子宫颈黏液栓中的IgA水平随着胎龄

的延长而增加，妊娠晚期IgA水平远高于血清中的IgA水平，而这些蛋白

被认为在感染相关早产的发病机制中起着核心作用［27］。子宫颈上皮细

胞分泌的细胞因子和趋化因子可能与某些病理妊娠有关，如自发性早产伴

羊膜腔感染者的羊水和子宫颈分泌物中的IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白

-1(MCP-1)升高［28］。妊娠期子宫颈的感染向上发展能够在一定程度

上刺激绒毛膜和羊膜，进而诱导细胞介导免疫反应导致大量细胞因子的产

生，细菌在发生宫内感染时会刺激羊膜腔产生大量的细胞因子，进一步诱

发包括组织胺等多种炎性分子的分泌，造成胎膜早破等一系列病理损害,

进而促使感染加剧蔓延，促进妊娠组织中释放更多炎性因子及前列腺素，

从而导致早产分娩［29］。

2.1.3吸烟与性生活早等不良生活习惯因素的影响长期吸烟情况下，

机体摄入过多的有毒成分比如尼古丁等会损害免疫系统，使机体防御能力

下降。既往研究发现，在吸烟者的子宫颈黏液中可检测到尼古丁，当子宫

颈上皮细胞长期暴露于含有尼古丁的环境下，可能出现细胞生长周期紊乱,

处于细胞持续增殖状态，破坏正常免疫防御机能［30］o青少年女性子宫

颈局部免疫系统及生殖道黏膜系统尚未完全发育成熟，过早的性行为很

可能诱发子宫颈上皮局部黏膜的创伤，使其免疫防御机能下降。在恶性肿

瘤、免疫缺陷疾病、自身免疫病、再生障碍性贫血、病毒感染等异常影响

因素中可发现CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值显著降低，CD8+值增加，

均影响着正常子宫颈免疫防御机能。

2.2病理状态下子宫颈免疫防御机能的影响因素病理状态下子宫颈免

疫防御机能的影响因素更多，笔者仅以实际临床工作中较多见的子宫颈

HR-HPV感染进行简单举例。研究显示，细菌性阴道炎(BV)可增加HPV

的易感性，延缓HPV的清除［31］,这可能与加德纳菌、奇异菌属、纤

毛菌属等BV相关细菌增强了炎症因子IL-6、IL-8、IFN和TNF-a等的

表达，促使机体发生炎症反应［32］,而这些炎症反应进一步引起的组织

损伤，提高了人乳头瘤病毒(HPV)的致癌潜能有关。支原体感染亦可

能在高危型HPV(HR-HPV)感染的早期阶段起作用，其丰度的增加促进

子宫颈HR-HPV病毒的渗透、存活。持久性支原体感染时常诱导子宫颈

阴道上皮细胞产生促炎细胞因子如TNF-a.IL-6等，调节上皮细胞的免

疫微环境，增加子宫颈HR-HPV感染的风险［33］。沙眼衣原体

(chlamydiatrachomatis,Ct)感染同样增加女性HR-HPV感染风险,

其机制可能是Ct感染损害子宫颈黏膜屏障，使HR-HPV感染浸润到基

底上皮层，干扰免疫反应，同时还可诱发慢性炎症，促进免疫介质的局部

分泌，增强活性氧和自由基的产生，导致对宿主黏膜屏障和细胞介导的免

疫力的损害，抑制机体清除HPV的能力［34］O这些均说明子宫颈免疫

防御机能在病理情况下会因一种病原体的破坏而互相影响，进而导致整个

子宫颈防御机能的失衡，也提示在临床工作中如患者子宫颈防御机能已发

生异常，HR-HPV感染同时需要注意多种生殖道感染的发生，有助于提高

相关生殖道感染、HR-HPV阳性人群、子宫颈/阴道鳞状上皮内病变人群

治疗的有效性及准确性。

3子宫颈免疫防御机能的调节与修复

目前已知正常子宫颈免疫防御机能会受性激素、妊娠及不良生活习惯等因

素的影响。当正常子宫颈免疫防御机能受上述因素影响后子宫颈上皮可以

通过多种方式进行自我调节及修复。关于正常子宫颈免疫防御机能调节与

修复相关文献报道较少，笔者通过综合国内外最新文献报道及学术会议资

料简单阐述。

正常子宫颈免疫防御机能受性激素影响较大，故性激素变化时，性激素可

能直接调节子宫颈上皮细胞分泌的细胞因子及超化因子。月经周期性激素

变化使细胞因子IL-6JL-8在月经周期第13天开始下降，维持低水平7〜

10d,在月经期之前回到增生期水平［35］0趋化因子受体CXCR4和

CCR5的表达受性激素调节，在增殖期低表达，排卵期达到高峰，然后在

分泌期CXCR4、CD4维持高表达，CCR5表达下降［36］。在外界因

素影响下，子宫颈上皮细胞会分泌多种模式识别受体(pattern

recognitionreceptor,PRR),包括Toll样受体(Toll-likereceptor,

TLR)、NOD样受体(NOD-likereceptors,NLR)以识别病原微生物

上的病原体相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpatterns,

PAMP)进行自我修复［37］。PRR还可以介导子宫颈上皮细胞分泌细胞

因子与趋化因子，能够有效地识别、摄取和处理病原体，并通过调控黏附

分子及趋化因子的表达来影响免疫细胞的迁移、定居。

细胞因子不仅是正常子宫颈防御机能的组成部分，还是重要的修复部分。

趋化因子是由免疫细胞产生的有趋化作用的细胞因子，是一组小分子多肽。

超化因子来源于被激活的T细胞、单核细胞和上皮细胞等，它们能够介导

淋巴细胞和巨噬细胞等聚集到炎性部位，可诱导控制细胞定向迁移，被趋

化因子吸引的细胞沿着趋化因子浓度增加的信号向趋化因子源处迁徙。在

机体正常免疫应答中，趋化因子可趋使白细胞迁移至感染或受伤部位，保

护机体免受外来细菌、病毒等病原体的损伤。趋化因子在正常子宫颈防御

机能的修复中尚无相关文献报道，但从趋化因子的功能来说，趋化因子既

可以稳定表达并在胸腺脾脏等组织中组成性产生，负责白细胞的迁移，又

可由炎症诱导，协调免疫细胞向炎症部位迁移，参与稳态免疫调节。不同

的环境及免疫刺激因子、免疫抑制因子导致不同的信号通路激活，如果这

些趋化因子可以正常表达，则在炎症反应中起重要作用［38］,所以笔者

推测同全身免疫防御调节相似，趋化因子同样参与正常子宫免疫防御机能

的调节，如趋化因子CXCL10由包括白细胞、单核细胞、中性粒细胞、

嗜酸性粒细胞、上皮细胞、内皮细胞与基质细胞等不同类型的细胞分泌,

主要作用于单核细胞和巨噬细胞，与其受体CXCR3结合后激活并募集

效应细胞进入到炎性部位，参与调控多种免疫细胞的迁移、激活和分化

［39］。但需要进一步的证实及相关学者的后续探索。

因为子宫颈阴道部暴露于阴道酸性环境下，阴道内的病原体得以黏附并侵

入子宫颈组织，造成子宫颈阴道部的感染，当受到细菌、病毒等病原体攻

击时，子宫颈的免疫防御机能又是如何调节的呢？病理性子宫颈免疫防御

机能机制复杂，不同的病毒、细菌、衣原体与支原体的调节及修复机制不

同，笔者还是以实际临床工作中较多见的子宫颈HR-HPV感染患者进行

阐述。研究发现，并非所有子宫颈HPV感染者都会发展成癌症，大多数

人可以通过自身免疫力清除。HPV感染短暂且可被免疫系统自然清除，这

与子宫颈免疫防御机能的调节与修复密切相关。当HPV病毒侵袭子宫颈

上皮细胞进入基底细胞后，会将自身基因组随机整合至宿主细胞参与调控

细胞周期的基因组并开始进行复制分裂，而子宫颈上皮细胞会诱发机