基于免疫特征构建胃癌分子亚型吴丹

医学研究汇报基于免疫特征构建胃癌分子亚型免疫微环境·分子分型·预后分层·精准诊疗汇报人吴丹日期2026年10月研究导览01分型之困胃癌异质性与传统分型体系的临床局限02免疫破局免疫微环境成为分型新维度的理论依据03亚型构建多组学与免疫特征驱动的分子亚型划分04价值验证亚型在预后分层与免疫治疗预测中的表现05转化展望从分型研究走向精准诊疗的路径CHAPTER分型之困异质性，是精准诊疗的第一道门槛胃癌负担沉重，传统分型难以指导个体化治疗01全球第五，中国占四成2022年GLOBOCAN数据，胃癌发病率和死亡率均居全球第5位中国是全球胃癌负担最重的国家96.8万例全球新发66.0万例全球死亡40%中国占全球胃癌患者75%初诊时已属晚期中国是全球胃癌负担最重的国家，形势严峻传统分型的三重局限“形态学与组织学传统分型体系难以反映分子生物学特性”“传统病理分型主要依据形态学特征，难以全面反映肿瘤的分子生物学特性，指导个体化治疗存在局限”Borrmann分型提出于

1923年按大体形态划分分型类别息肉型、局限溃疡型、浸润溃疡型、弥漫浸润型形态学Lauren分型提出于

1965年按组织起源划分预后差异肠型预后较好，弥漫型预后不良，另有混合型组织起源WHO分型组织学类型按组织学类型划分亚型类别乳头状癌、管状癌、黏液癌、印戒细胞癌等多种亚型组织学分子分型的经典坐标系分型体系亚型划分预后特征TCGA（2014）EBV阳性型、MSI型、基因组稳定型、染色体不稳定型EBV与MSI最佳，基因组稳定型最差ACRG（2015）MSI型、MSS/TP53+型、MSS/TP53-型、MSS/EMT型MSI最佳，EMT型最差Singapore-Duke增殖型、间充质型、代谢型与药物敏感性关联上述体系虽具预后价值，但受基因组测量跨平台异质性阻碍，临床应用仍受限CHAPTER免疫破局免疫微环境，藏着分型的答案从基因分型走向功能免疫分型02肿瘤微环境的关键组成胃癌肿瘤微环境以活跃血管生成、纤维化和慢性炎症为特征—微环境开篇免疫细胞的浸润密度、组成与临床意义差异显著，构成分型的天然维度活跃血管生成在局部进展和转移中发挥关键作用肿瘤生长纤维化在局部进展和转移中发挥关键作用基质重塑慢性炎症在局部进展和转移中发挥关键作用免疫激活免疫细胞群5类T细胞适应性免疫核心效应细胞B细胞抗体产生与免疫调节自然杀伤细胞固有免疫杀伤肿瘤树突状细胞抗原呈递与免疫启动巨噬细胞吞噬与微环境重塑恶性细胞与微环境相互作用可作为潜在治疗靶点免疫浸润与预后的复杂关联免疫指标弥漫型表达P值CD3更高0.042CD8更高0.025CD57更高0.020高浸润-低功能矛盾M2型巨噬细胞富集T细胞衰老标志存在浸润丰度≠免疫功能肠型与弥漫型免疫特征对比肠型：HER2阳性率显著更高弥漫型：高表达CD27、CTLA4等免疫靶点分子分型决定免疫微环境差异免疫治疗现状与预测难题10–26%免疫检查点阻断疗法总体客观缓解率12–65%胃癌组织PD-L1表达阳性率免疫检查点阻断治疗疗效有限，如何筛选获益人群仍是亟待解决的难题缓解率免疫检查点阻断疗法客观缓解率

10%–26%，治疗失败和耐药现象常见PD-L1表达胃癌组织阳性率

12%–65%，阳性患者总生存期显著低于阴性患者现有标志物PD-L1、EBV阳性、MSI-H、肿瘤突变负荷的预测价值存在争议CHAPTER亚型构建多组学整合，勾勒亚型轮廓免疫浸润、检查点与信号通路共同定义亚型03研究设计与多组学来源数据来源TCGA数据库

359例

胃癌样本多组学数据涵盖转录组RNA、DNA甲基化、突变数据与临床参数外部验证GEO数据库独立队列采用不同测序技术验证分型稳健性核心方法运用

10种聚类算法

整合数据确定分子亚型分析工具结合limma、clusterProfiler、GSVA评估通路激活与免疫细胞浸润三种分子亚型的划分结果3种分子亚型划分通过

Gaps-statistics

与

CPI

分析的最优平均统计值识别CS1·CS2·CS3三种分子亚型“三种亚型在分子水平上具有明显差异，外部数据集验证进一步证实分型可靠性。”CS1以基因组稳定型为主基因组稳定CS295.5%属染色体不稳定型染色体不稳定型为主CS3以EBV阳性型和MSI型为主EBV阳性+MSI各亚型免疫微环境差异各亚型免疫微环境状态亚型免疫微环境状态CS1免疫和基质细胞浸润较高，但免疫抑制细胞比例高，预后不佳CS2免疫静止，肿瘤免疫活性低CS3抗肿瘤免疫状态最活跃CS3肿瘤免疫检查点基因表达高，TIDE评分显示其

免疫功能障碍和排除最少，潜在免疫治疗响应者比例最高低高信号通路与突变景观差异通路富集特征3项CS1亚型富集于免疫相关通路CS2亚型细胞周期相关通路增强CS3亚型显著富集于INF-α、INF-γ反应和炎症反应等免疫通路突变景观2项CS2肿瘤抑癌基因TP53突变广泛CS3肿瘤癌基因MUC16等突变率高，肿瘤突变负荷更高药物敏感性2项CS3亚型对常规化疗药物更敏感CS1与CS2亚型对特定靶向药物更敏感免疫生态型与MOS分型基于110例新辅助免疫化疗患者，鉴定出5种治疗相关生态型治疗相关肿瘤微环境生态型基于

110例

新辅助免疫化疗患者，鉴定出

5种

治疗相关生态型T细胞活化型有效三级淋巴结构富集型有效血管生成型有效细胞外基质富集型无效代谢活跃型无效多组学分型模型整合基因组、转录组与微环境信息，划分

三种亚型免疫激活型88%应答率高达

88%免疫沙漠型可经治疗诱导效应细胞浸润持续免疫抑制型对两种方案均反应不佳三级淋巴结构的空间分型免疫在哪里比有没有免疫更重要——按三级淋巴结构位置将胃癌分为三型类型一肿瘤内型预后最好，免疫治疗反应最佳肿瘤内型特征性富集CXCL13+T细胞CXCR5+生发中心B细胞活化树突状细胞高内皮微静脉细胞肿瘤旁型与无三级淋巴结构型肿瘤旁型：预后与疗效中等无三级淋巴结构型：预后最差核心调控轴高内皮微静脉细胞→CXCL13+T细胞→B淋巴细胞免疫微环境评分体系多维度免疫微环境评分模型——构建独立预后价值—免疫微环境评分体系活跃的肿瘤微环境是唯一与改善预后和增强化疗生存相关的分子特征MSI亚型高突变负荷高PD-L1表达高CD8+T细胞浸润7个独立队列1487例胃癌患者数据高、低风险两组患者分组评分维度纤维化重塑自然杀伤细胞活性TGF-β信号Th2细胞极化CHAPTER价值验证分型的价值，写在生存曲线上预后分层与免疫治疗疗效预测双重验证04亚型预后分层价值“CS3亚型是唯一的显著保护因素——总生存期与无进展生存期明显优于其他亚型”—多因素Cox回归分析结论免疫治疗疗效预测低评分组免疫治疗响应更佳，中位无进展生存期约为高评分组的

3倍顺铂敏感性

提升40%免疫活性增强PD-L1表达降低低/高免疫微环境评分组·中位无进展生存期对比关键预后标志物发现单个可检测分子有望成为亚型判定的临床抓手3项组织蛋白酶V在免疫活跃且高应答的CS3亚型中显著下调，在免疫耗竭的CS2亚型中上调双重潜力兼具预后指标与分子分类器的双重潜力稳定预测基于特征基因构建的风险模型在外部队列中保持稳定预测效能多组学整合预测效能三种预测模型曲线下面积对比整合模型最优0.890曲线下面积免疫微生物整合模型显著优于单一组学模型共现模式特定微生物属与免疫基因存在共现提示微生物可能通过调节宿主免疫影响治疗疗效CHAPTER转化展望从分型到分层，走向精准诊疗让每一个亚型都对应一条治疗路径05分型指导的个体化策略亚型特征推荐治疗方向免疫活跃型免疫检查点抑制剂联合化疗免疫抑制高浸润型抗CTLA-4联合化疗，改善功能抑制免疫沙漠型联合策略诱导效应细胞浸润持续免疫抑制型需探索新型联合方案分子分型联合TNM分期提升预后判断精度，使治疗方案匹配准确率显著提高临床转化的现实挑战分型体系从研究走向临床，仍需跨越

验证、成本与标准化

三重门槛跨越

验证、成本与标准化

三重门槛，是分型走向临床的关键命题技术成本高成本多组学测序与复杂算法成本高昂难以在基层医疗场景中普及应用基层医疗机构难以承担高昂的推广门槛瘤内异质性异质性单一活检难以代表肿瘤整体免疫状态瘤内空间异质性显著影响分型准确性验证与标准化标准化新型标志物需更大规模前瞻性临床试验验证检测方法标准化仍有待建立完善走向精准诊疗的未来以免疫特征为尺，量出胃癌精准诊疗的新刻度智能分型依托

人工智能与多组学整合，实现更精