药物制剂分析

1、Pharmaceutical Analysis,.,第十八章 药物制剂分析,1 药物制剂分析特点,3 注射剂分析 ,2 片剂分析 ,4 复方制剂分析,.,熟悉,了解,掌握,片剂和注射剂的分析,复方制剂分析,药物制剂类型及其分析特点,学习要求,Pharmaceutical Analysis,.,1 药物制剂分析特点,Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim

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3、x ea commodo consequat. 药物制剂性状分析特点 药物制剂鉴别特点 药物剂型检查特点 杂质检查 剂型检查及安全性检查 药物制剂含量测定特点,Pharmaceutical Analysis,.,药物制剂 原料药物或与适宜辅料制成的供临床使用的剂型; 活性药物成分的临床使用形式。 药物制剂类型 片剂：口服普通片为主, 还有含片、咀嚼片、分散片、 泡腾片、缓释片、肠溶片等； 注射剂,药物制剂类型,注射液 注射用无菌粉末 注射用浓溶液,Pharmaceutical Analysis,.,药物制剂分析特点,药物制剂组成复杂(含辅料), 需样品预处理 排除辅料对分析的干扰； 药物制剂中

4、活性药物成分含量低, 需更灵敏 的方法； 药物制剂需剂型检查； 剂型不同, 质量控制项与质量指标及排除辅 料干扰的方法也不同,药物制剂分析比原料药物分析更困难,Pharmaceutical Analysis,.,药物制剂分析与原料药分析对比（醋酸氢化可的松为例）,感观,Pharmaceutical Analysis,.,药物制剂分析与原料药物分析相比,Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua

5、. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco labori

6、s nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. 性状: 原料药: 感观、溶解性及理化常数; 药物制剂: 感观; 鉴别: 原料药: 方法较多; 药物制剂: 经样品预处理后选用部分原料药鉴别试验; 检查: 原料药: 有关物质和干燥失重; 药物制剂: 剂型检查; 含量测定: 原料药: 无样品处理； 药物制剂: 须样品预处理。,Pharmaceutical Analysis,.,不同制剂类型对比,Pharmaceutical Analysis,.,不同的药物制剂相比,Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisici

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8、 aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. 给药方式及给药部位不同, 药物制剂的质量控制强度不同, 口服片剂最弱, 注射剂最强； 剂型不同，药物制剂的剂型检查项目及样品预处理方法不同,Pharmaceutical Analysis,.,药物制剂质量控制的组成部分； 一定程度上综合表征药品质量。,一.药物制剂性状分析特点,Pharmaceutical Analysis,.,以原料药鉴别方法为基础 采用原料药鉴

9、别实验:辅料不干扰药物鉴别； 样品预处理方法排除干扰; 取消该鉴别方法； 改用分离分析方法；,辅料干扰药物鉴别,二.药物制剂鉴别特点,Pharmaceutical Analysis,.,阿司匹林及普通片的鉴别 阿司匹林: +FeCl3紫堇色; IR; +Na2CO3+H2SO4(过) 白+HAc臭气 阿司匹林片: +FeCl3紫堇色; HPLC;,例,二.药物制剂鉴别特点,片剂鉴别采用原料药鉴别试验，取消鉴别试 验和，增加HPLC,Pharmaceutical Analysis,.,杂质检查 制剂制备和贮藏过程中可能产生的杂质； 制剂制备和贮藏过程中可能增加的特殊杂质。 剂型检查及安全性检查(

10、保障药物制剂安全、有效和均一性) “制剂通则”收载的不同剂型的常规检查项目； 各品种项下规定的其他剂型检查与安全性检查。,三.药物剂型检查特点,预处理方法,Pharmaceutical Analysis,.,例,葡萄糖及其注射液的检查 葡萄糖检查项：酸度、微生物限度； 葡萄糖注射液：pH值、5-羟甲基糠醛、重金属、无菌、细菌内毒素、其他（注射剂项下规定） 葡萄糖: 杂质检查，安全性检查(微生物限度),三.药物剂型检查特点,杂质检查 剂型检查（其他） 安全性检查（无菌、细菌内毒素）,pH （更精确） 5-羟甲基糠醛（生产中产生） 重金属（生产中增加）,葡萄糖 注射液,Pharmaceutical

11、 Analysis,.,药物制剂多与原料药的含量测定方法不同 采用原料药含量测定方法:辅料不干扰药物含量测定； 过滤、提取、分离法排除干扰再测定或选择性强法:辅料干扰药物含量测定； 浓缩法提高供试液浓度再测定或灵敏度高法:小剂量制剂； 超声等法使药物完全释放再测定:缓、控释制剂； 专属性强分离分析方法:复方制剂。,四.药物制剂含量测定特点,Pharmaceutical Analysis,.,硫酸沙丁胺醇及其制剂的含量测定 硫酸沙丁胺醇: 非水溶液滴定法； 硫酸沙丁胺醇胶囊: HPLC法，内容物用流动相振摇使其溶解 硫酸沙丁胺醇缓释胶囊: HPLC法，内容物用0.1mol/L盐酸超声使其溶解,四

12、.药物制剂含量测定特点,例,制剂与原料药含量测定方法不同: 排除辅料干扰后， 用灵敏度高、专属性强的HPLC; 不同剂型含量测定方法相同，但样品预处理方法不同,Pharmaceutical Analysis,.,片剂（tablet）: 原料药物或与适宜的辅料混匀压制而成的圆形或异形的片状固体制剂。 口服普通片为主,2 片剂分析,Pharmaceutical Analysis,.,片剂分析,性状分析 鉴别试验 剂型检查 含量测定,重量差异与含量均匀度,崩解时限与溶出度,糖类干扰及其排除,硬脂酸镁干扰及其排除,Pharmaceutical Analysis,.,“制剂通则”片剂下规定,圆形或异形片

13、状固体制剂 外观完整光洁 色泽均匀,一.性状,符合正文各品种项下的性状描述,Pharmaceutical Analysis,.,过滤、离心、提取方法等排出辅料干扰； 参考其原料药鉴别方法； 一组鉴别试验: 24种不同原理(化学、光谱、色谱和其他方法)。,二.鉴别试验,Pharmaceutical Analysis,.,ChP2015四部“制剂通则”片剂项下规定 口服普通片剂型检查:重量差异和崩解时限; 原料药与辅料难混匀:含量均匀度替代重量差异； 片剂中活性药物成分难溶于水:溶出度替代崩解时限。,三.剂型检查,Pharmaceutical Analysis,.,药物片剂各片中活性药物成分的含量

14、因制剂生产中的多种原因而产生差异； 需要控制药物制剂的剂量单位均匀度； 重量差异或含量均匀度表示,三.剂型检查,Pharmaceutical Analysis,.,1.【重量差异】(weight variation),定义: 片重与平均片重之差异,糖衣片包衣前检查；薄膜衣片包衣后检查,原料药与辅料混匀，用重量差异检查药物片剂的剂量单位均匀度；,平均片重 重量差异限度,Pharmaceutical Analysis,.,1.【重量差异】(weight variation),（3）判断:超出限度片2片; 超出限度1倍片1片。,每片重量,与平均片重比较,（2）方法,三.剂型检查,总重,Pharmac

15、eutical Analysis,.,定义:小剂量的制剂每片(个)含量符合标示量的程度,2.【含量均匀度】 (content uniformity),标示量25mg或25%应检查含量均匀度； 检查此项的制剂不再检查重量差异。,方法,取10片, 测定每片以标示量为100的相对含量X。,原料药与辅料难混匀，用含量均匀度代替重量差异,Pharmaceutical Analysis,.,崩解仪,3.【崩解时限】 (disintegration),口服固体片剂在胃肠道中的崩解是药物溶解、被机体吸收及发挥药理作用的前提； 崩解时限是口服药物片剂的常规剂型检查项； 定义:口服固体制剂在规定条件下，全部崩解溶

16、散或成碎粒所需时间限度。,Pharmaceutical Analysis,.,对于难溶性药物的片剂，药物的溶出与其吸收及产生疗效具有更高的相关性； 难溶性药物片剂的溶出度代替崩解时限。,4.【溶出度】 (dissolution),Pharmaceutical Analysis,.,定义: 规定条件下, 活性药物成分从片剂等制剂中溶出的速度和程度。 模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法； 用于难以溶解药物及缓控释制剂(释放度)； 检查该项的药物无需崩解时限检查。,4.【溶出度】 (dissolution),Pharmaceutical Analysis,.,方法,6片; 500

17、1000 mL溶剂; 370.5; 转速50200r/min； 规定的方法, 规定的时间点取样, 0.8m微孔滤膜过滤, 测定每片溶出量(相当于标示量的%) 。,Pharmaceutical Analysis,.,片剂的辅料：稀释剂、润湿剂与黏合剂、崩解剂、润滑剂等 含量测定：需采用样品预处理方法排除辅料干扰； 以糖类稀释剂和硬脂酸镁润滑剂干扰消除为例,四.含量测定,Pharmaceutical Analysis,.,（一）糖类的干扰和消除,淀粉，糊精，蔗糖，乳糖等是固体制剂稀释剂， 多糖或双糖水解后产生葡萄糖及乳糖具有还原性； 干扰氧化还原滴定: KMnO4法、KBrO3法等。,Pharma

18、ceutical Analysis,.,固体制剂润滑剂:硬脂酸镁(C17H35COO)2Mg,配位常数: 被测离子-EDTA Mg2+-EDTA，不干扰 pH6.07.5, 酒石酸(草酸)可掩蔽。,（二）硬脂酸镁的干扰和消除,Mg2+干扰EDTA配位滴定； 硬脂酸根干扰高氯酸非水滴定。,干扰作用,消除方法,被测药物含量硬脂酸镁含量，干扰可以忽略； 脂溶性有机碱性药物，碱化萃取分离后， 非水滴定。,Pharmaceutical Analysis,.,3 注射剂分析,性状 鉴别试验 剂型检查及 安全性检查 含量测定,装量 渗透压摩尔浓度 可见异物 不溶性微粒 无菌 细菌内毒素与热原,溶剂水干扰 溶

19、剂油干扰 抗氧剂干扰,Pharmaceutical Analysis,.,一.性状,Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. Lorem ipsum dolor sit ame

20、t, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. “制剂通则”注射液项下规定 溶液型注射液: 澄明; 混悬型注射液: 若可见沉淀, 振摇易分散均匀; 乳状液型注射液: 稳定, 无相分离现象。 正文各品种项下的性状描述,Pharmace

21、utical Analysis,.,二.鉴别试验,Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur ad

22、ipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. 参考原料药鉴别方法: 辅料不干扰药物鉴别; 一组鉴别试验: 24种不同原理(化学、光谱、色 谱和其他方法) 排出辅料干扰: 辅料干扰药物鉴别;,Pharmaceutical Analysis,.,2ml或以下: 5支;

23、 2ml50ml: 3支; 内容物用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽, 注入标化的量具内, 室温下检视； 测定油溶液或混悬液的装量时, 加温摇匀, 同法操作; 每支注射液装量不得少于其标示量。,检查方法,装量,三.剂型检查及安全性检查,Pharmaceutical Analysis,.,可见异物,定义: 存在于注射液等中, 规定条件下目视可观察到 的不溶性物质, 其粒度或长度50m。, 灯检法: 常用 光散射法: 深色透明容器包装或液体色泽较深,结果判断,20支(瓶)供试品中, 均不得检出可见异物,检查法: 随机抽样,Pharmaceutical Analysis,., 不溶性微粒,Lore

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25、d tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostrud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat. 比可见异物更小的不溶性微粒的大小和数量 检查法 光阻法 显微计数法:光阻法测定结果不合规定; 黏度高、析出结晶、进传感器产生 气泡,Pharmaceutical Analysis,.,无菌,定义: 检查注射剂以及其他要求无菌的药品是否 无菌的一种方法。, 抗菌供试品 直接接种

26、法 无抗菌供试品 薄膜过滤法,检查法,Pharmaceutical Analysis,.,热原/细菌内毒素,定义 热原(pyrogen): 能引起动物体温异常升高的物 质, 包括细菌内毒素。 细菌内毒素(bacterial endotoxin): 革兰阴性菌 细胞壁的脂多糖与蛋白的复合物,检查法 热原家兔法 细菌内毒素鲎试剂法,Pharmaceutical Analysis,.,注射剂,溶剂:注射用油,附加剂,渗透压调节剂 pH值调节剂 增溶剂 抗氧剂:Na2SO3, NaHSO3, Na2S2O5 抑菌剂,四.含量测定,Pharmaceutical Analysis,.,溶剂水的干扰与排除 溶剂油的干扰与排除 有机溶剂稀释法 萃取法 柱色谱法 抗氧剂的干扰与排除 加掩蔽剂 加酸分解 加弱氧化剂氧化,Pharmaceutical Analysis,.,（一）溶剂油的干扰和消除,溶剂油对以水为溶剂的分析方法产生影响: 溶液浑浊,影响容量滴定、 UV和HPLC测定。,1.有机溶剂稀释法,药物含量高的注射剂, 用有机溶剂稀释供试品, 降低溶剂油对测定的干扰。,2. 萃取法,用适当溶剂提取药物,排除溶剂油的干扰,测定,Pharmaceutical Analysis,