脂联素ppt课件

1、脂联素，猪，肿瘤与减肥，脂联素介绍，最近的研究发现，脂肪组织，曾经被认为是一个“能量仓库”，实际上是一个重要的内分泌器官。脂肪组织可以分泌细胞因子和激素，如肿瘤坏死因子、瘦素、抵抗素、脂联素和内脏脂联素。这些物质具有调节新陈代谢、炎症、免疫反应和其他生命活动的重要功能。吴健雄学院，2015年10月21日，脂联素介绍说，脂联素是一种由脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子，是迄今发现的唯一一种与肥胖负相关的脂肪细胞特异性蛋白。最近的研究发现，脂联素具有直接抗糖尿病、抗动脉粥样硬化、抗炎和抗血管生成的特性。吴健雄学院，2015年10月21日。四个研究小组用不同的方法独立鉴定了脂联素。舍雷尔等人(1995)通过

2、随机测序cDNA文库鉴定了小鼠脂肪细胞因子的特殊蛋白。由于其与补体C1q有密切的同源性，相对分子质量为30103 Da，故被命名为脂肪细胞补体相关蛋白(ACRP30)。胡等(1996)利用基因差异显示技术从小鼠脂肪中分离并克隆了该基因，命名为AdipoQ。吴健雄学院，2015年10月21日，脂联素的发现，Maeda等人(1996)从人类脂肪组织cDNA文库中随机测序了ACRP30和AdipoQ的类似物，它们与、型胶原和补体因子C1q高度相似，并且在脂肪组织中具有最丰富的基因转录产物，因此它们被称为APM 1；Nakano等人(1996)通过明胶亲和层析发现了人血浆蛋白，因此将其命名为明胶结合蛋

3、白(GBP28)。Arita等人(1999)将apM 1基因产物命名为脂联素。吴健雄学院，2015年10月21日。人脂联素由244个氨基酸组成(小鼠为247个)，翻译后修饰成8种不同的同源蛋白。胰蛋白酶切割后，获得球形结构域，其比脂联素活性高得多，并且与Clq和肿瘤坏死因子-家族具有结构同源性。吴健雄学院，2015年10月21日，图1人和小鼠的脂联素结构，脂联素结构。脂联素通过三个球形结构域单体连接成三聚体，4-6个三聚体通过胶原结构域连接形成寡聚体或更高的结构。血浆脂联素浓度为5-30g/ml，有全长和球形两种循环形式。吴健雄学院，2015年10月21日，图2，脂联素的三聚体和寡聚体，人群中

4、脂联素含量的差异，人脂联素基因的表达始于胚胎发育的中晚期，其起源于中胚层和外胚层。脐带血中的脂联素水平(11.7-35.7微克/毫升)显著高于年龄较大的儿童和成人。女性脂联素的表达和分泌(11.7 g/ml)高于男性(7.9 g/ml)。吴健雄学院，2015年10月21日，人群中脂联素含量的差异，新生儿血清脂联素水平与出生体重和头围呈正相关，青春期前儿童血清脂联素水平无明显性别差异，但与青春期成人相似。女生血清脂联素水平明显高于男生，男生血清脂联素水平呈V型，10-12岁达到最低点，这可能与青春期性激素水平有关。脂联素受体，Yamauchi等人(2003)首次克隆了人和小鼠的脂联素受体，发现高

5、度保守的脂联素受体(AdipoR)有两个组成部分：AdipoR1和AdipoR2，并发现人和小鼠的AdipoR1基因有96.8%的同源性，AdipoR2基因有95.2。吴健雄学院，2015年10月21日，图3脂联素受体结构、脂联素受体和脂联素受体在人体各种组织的细胞表面分布和表达。脂联素受体1主要在骨骼肌细胞中表达，骨骼肌细胞对脂联素的球形结构域具有高亲和力，但对全长脂联素具有低亲和力，而脂联素受体2主要在肝细胞中表达，肝细胞对二者具有中等亲和力。脂联素受体、内皮细胞、单核细胞、胰岛B细胞、巨噬细胞和受损的血管内皮细胞表达脂联素受体。脂联素受体1和脂联素受体2在主动脉内皮细胞和胰岛b细胞中同时

6、表达，但脂联素受体1的mRNA优先表达。，吴健雄学院，2015年10月21日，图4两个脂联素受体的立体图。脂联素编码基因，脂联素基因由apM1编码，不同物种有不同的基因座，位于人类染色体3q27上，全长约16 kb。apM1基因由三个外显子(18 bp至4 277 bp)和两个内含子(0.8 kb和12 kb)组成。吴健雄学院，2015年10月21日，脂联素表达。结果表明，脂肪组织脂联素基因表达和血浆脂联素水平随脂肪沉积过多而降低，随体重减轻而升高。体内脂联素的表达与脂肪沉积密切相关，但脂联素与脂肪沉积之间的调节机制尚不清楚。吴健雄学院，2015年10月21日。脂联素的表达，调节脂肪细胞中脂联

7、素表达的因子是亲脂转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体-、激动剂(TZD)、-肾上腺素能受体、第二信使环磷酸腺苷、白介素-6、IGF-1和皮质类固醇。此外，生长激素、睾酮、内皮素-1、儿茶酚胺等影响脂联素基因的表达。吴健雄学院，2015年10月21日。脂联素的表达，TZD能刺激脂联素基因的表达，增强其启动子活性，提高循环脂联素水平；IGF-1在转录水平增加了脂联素的表达。然而，白细胞介素-6、C反应蛋白、皮质类固醇和肿瘤坏死因子-抑制脂联素基因的表达。大量研究表明，人和动物脂肪细胞中脂联素的表达和血浆浓度与空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素抵抗呈负相关，与胰岛素敏感性呈正相关。吴健雄学院，2015年1

8、0月21日。脂联素的表达，短期胰岛素刺激培养的3T3-L1脂肪细胞可以促进脂联素基因的表达和转录，并增加脂联素的合成和分泌。在3T3-L1脂肪细胞中，生长激素(GH)能以时间依赖的方式增加脂联素的表达水平，其作用一般在30小时后开始生效，40小时后达到最大效果，表明GH对脂联素表达的调节较慢。吴健雄学院，2015年10月21日，脂联素和肿瘤坏死因子- (TNF-)的表达在调节脂联素基因的表达中起负作用，这取决于时间和剂量。这是因为脂联素和肿瘤坏死因子-具有相似的结构，它们可以通过相同的信号通道相互结合并发挥生物学效应。去甲肾上腺素以剂量依赖的方式抑制3T3-L1细胞中脂联素基因的表达。吴健雄学

9、院，2015年10月21日，脂联素与能量代谢，脂联素能调节葡萄糖转运。发现静脉注射脂联素可降低肝脏中磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶和葡萄糖-6-磷酸酶的基因表达，抑制肝脏糖原合成酶的表达，从而降低内源性糖的产生。吴健雄学院，2015年10月21日。脂联素和能量代谢，脂联素会影响身体处理糖和脂肪的能力。脂联素可能通过抑制肿瘤坏死因子-途径增强胰岛素3K通路和胰岛素敏感性。同时，细胞是脂联素的靶细胞，血清中脂联素的浓度和细胞上脂联素受体的数量决定了脂联素对细胞的作用，这意味着脂联素具有调节糖代谢的双重作用，即增强胰岛素敏感性和改善细胞功能。吴健雄学院，2015年10月21日，脂联素与能量代谢，脂联素不仅直

10、接作用于外周组织，还作用于大脑，以改善葡萄糖代谢和减肥。脂联素可以循环进入脑脊液并作用于神经元细胞。脂联素的中枢释放可以增加小鼠的能量消耗，减轻体重和脂肪。吴健雄学院，2015年10月21日。脂联素通过抑制巨噬细胞中肿瘤坏死因子-的合成及其在内皮细胞中的作用，干扰肿瘤坏死因子-的信号转导，削弱肿瘤坏死因子-的生物学效应，减少炎症反应。吴健雄学院，2015年10月21日，脂联素与动脉粥样硬化。动脉粥样硬化被认为是一种以动脉炎症损伤为特征的全身性疾病，其病理生理过程是全身性代谢危险因素与最常见的相关因素如肥胖、白细胞、血小板和血管壁细胞之间的复杂相互作用。炎症驱动动脉粥样硬化斑块的形成、发展和破裂

11、。，吴健雄学院，2015年10月21日，脂联素与动脉粥样硬化。体外实验表明，脂联素抑制肿瘤坏死因子-诱导的ICAM- 1、VCAM- 1和E-选择素的表达。脂联素还抑制血管平滑肌细胞的增殖和巨噬细胞向泡沫细胞的转化。脂联素可以减少巨噬细胞泡沫细胞中的脂质积聚，并通过增加巨噬细胞的胆固醇流出来预防动脉硬化。吴健雄学院，2015年10月21日。25，LDL，内皮，管腔，单核细胞，巨噬细胞，粘附分子，巨噬细胞和泡沫细胞，泡沫细胞，内膜，氧化低密度脂蛋白。MCP-1、趋化因子、26。在动脉粥样硬化的类脂期，大量泡沫细胞聚集在皮肤下。纤维帽基质的合成和降解，利比出版社，循环1995；91:2844-28

12、50。，-，合成，降解T淋巴细胞，氨基酸，胶原蛋白，弹性纤维，脂联素和动脉硬化。此外，动物实验表明，脂联素缺乏的小鼠表现出内皮依赖性舒张和一氧化氮产生受损。低脂联素血症与糖尿病患者较低的血管舒张反应有关，这种反应可在将脂联素给予人主动脉内皮细胞后增加一氧化氮的产生。吴健雄学院，2015年10月21日，脂联素与肿瘤，脂联素不仅在糖、脂代谢和炎症反应中发挥重要作用，而且被认为与目前的一些恶性肿瘤有关。大量临床试验和基础研究表明，肿瘤患者血清脂联素水平较低，肿瘤细胞表达脂联素受体。通过研究脂联素，我们可以发现肥胖与肿瘤的关系。吴健雄学院，2015年10月21日。脂联素与肿瘤，陈等研究了血清脂联素水平

13、与子宫肌瘤的关系，发现子宫肌瘤妇女血清脂联素水平明显低于正常对照组。在65岁女性中，血浆脂联素水平的每一个标准差，子宫内膜癌的风险都降低了50%。吴健雄学院，2015年10月21日，脂联素与肿瘤，Goktas等人9测量了30名前列腺癌患者、41名良性前列腺梗阻受试者和36名体重指数相似的健康人的血浆脂联素水平。结果表明，前列腺癌组血浆脂联素水平明显低于其他两组，且与血浆前列腺特异性抗原水平、格里森组织学分级和疾病分期呈负相关。吴健雄学院，2015年10月21日。脂联素与肿瘤，石川等。测定75例胃癌患者空腹后血浆脂联素水平。结果显示，胃癌患者的血浆脂联素水平明显低于健康对照组，上胃癌患者的脂联素

14、水平明显低于下胃癌患者。此外，随着肿瘤阶段的进展，脂联素倾向于降低。吴健雄学院，2015年10月21日，脂联素与肿瘤，曼佐罗斯等。测定了174例乳腺癌患者和167例对照组的血清脂联素水平。结果表明，血清脂联素水平与乳腺癌的风险呈显著负相关，尤其是绝经后患者。三好等选取102名乳腺癌患者作为实验组，100名健康女性作为对照组，发现低血清脂联素水平显著增加了乳腺癌的风险，且肿瘤往往体积大、分化差。2015年10月21日，脂联素与肿瘤，魏等记录了1994年至2002年18225名男性的血浆脂联素水平，其中179名结直肠癌男性为实验组，2倍健康男性为对照组。发现血浆脂联素水平低的男性比血浆脂联素水平高

15、的男性患结直肠癌的风险更高。吴健雄学院，2015年10月21日，脂联素与肿瘤，Petridou等人测量了1996年至2000年间201名白血病患儿(179例急性淋巴细胞白血病，22例急性髓系白血病)和201名儿科轻微疾病患儿的血浆脂联素水平。结果表明，脂联素与急性髓系白血病呈负相关，但与急性髓系白血病无明显关系，表明脂联素能抑制骨髓增生。，吴健雄学院，2015年10月21日。脂联素与肿瘤、Bub等。发现亚生理浓度的高相对分子质量的全长脂联素复合物明显抑制前列腺癌细胞的生长，脂联素还能增强阿霉素对肿瘤细胞生长的抑制作用，可能对前列腺癌有治疗作用。2015年10月21日，学院，脂联素与肿瘤，康等验

16、证了脂联素对不同人乳腺癌细胞株的抗增殖作用。结果表明，脂联素可以直接控制肿瘤细胞的生长。生理浓度的脂联素能明显抑制MDA -M B -231细胞株的增殖，持续给予脂联素可导致细胞生长停滞甚至凋亡。吴健雄学院，2015年10月21日。Brakenhielm等人对脂联素进行了体外试验，发现脂联素是一种内源性血管生成抑制剂。这表明脂联素可能通过减少肿瘤血管生成诱导肿瘤细胞凋亡。吴健雄学院，2015年10月21日，脂联素与肿瘤，脂联素可在体内作为乳腺上皮细胞的旁分泌/内分泌生长抑制剂，并通过激活凋亡和阻止细胞周期来抑制人乳腺癌MCF -7细胞的生长。这项研究可以解释为什么肥胖是乳腺癌的一个危险因素。吴健雄学院，2015年10月21日。脂联素与肿瘤、某些炎症反应是引发肿瘤的前提，如慢性宫颈炎和宫颈癌、慢性肝炎和肝癌、溃疡性结肠炎和结肠癌等。因此，在某种程度上，减少炎症反应也可以减少肿瘤的发生。吴健雄学院，2015年10月21日