止凝血机制的基础理论及临床应用.ppt.ppt

1、止凝血机制的基础理论 及临床应用,三中心血液科赵树新,病例分享,女，44岁，以“关节疼痛10余年，腰痛伴尿血、尿急、尿频2月，咽颈部出血50天”之主诉入院， 既往有2型糖尿病及风湿性关节炎病史。 查体：贫血貌，轮椅生活，咽部及舌下血肿，臀部及四肢可见大片瘀血，左下肢压陷性水肿（+）、压痛（+）。,辅助检查：血WBC12 * 10 9 /L ,Hb105g/L、PLT86* 10 9 /L;尿色红、隐血+、GLU4+、白细胞+、蛋白3+、亚硝酸盐+;空腹血糖12.0mmol/L、肝肾功正常，血钙1.7 mmol/L、血沉109 mm/h、CRP81.1mg/L,补体C3降低，APTT明显延长,P

2、T,TT,Fg正常。,诊断思路,补充病史 下一步做哪些检查,前 言,人体的正常止血机制包括 血管、 血小板、 凝血系统 抗凝系统 纤溶系统,正常止血机理、凝血过程概述,止血是指由出血开始到出血停止的整个过程 凝血仅指血浆形成纤维蛋白凝块这一过程。,一、正常止血机制,第一期为血管期： 当微血管损伤后，血管平滑肌通过交感神经的轴突反射使血管收缩（历时15-30秒）。使血流缓慢以利于初期止血。 内皮损伤后所暴露出的胶原纤维，所释放的组织因子为启动凝血过程奠定了基础。 单纯血管收缩在止血中所起的作用是短暂的。,第二期为血小板期：血管收缩，血流减慢有利于血小板的粘附反应，聚集变性的血小板所释放的血管活性

3、物质继而又加强了血管收缩使血流更为缓慢，更有利于血小板的进一步沉积与粘附。由于血小板的粘附，聚集变性，从而迅速形成血小板白色血栓。 第三期为血液凝固期：聚集变性的血小板因其膜发生改变，而为凝血过程提供了必需的磷脂表面（PF3），且在血流缓慢的情况下，各种已激活的凝血因子更易发生作用，进一步形成一个以血小板栓为核心的凝血块，即红色血栓，从而起到持续止血的作用。,第四期为血栓动力学变化期（血管修复期）：凝血块的收缩有利于血管裂伤的愈合，存在于血管壁的凝血块反复地激活纤溶系统而使其自身被溶解，血管内皮的再生使微血管基本上恢复正常状态。,止血凝血机理演示,损伤,纤维蛋白 血栓,血 管 期,血 小 板

4、期,凝 血 期,二、正常凝血过程 凝血是一个复杂的逐步扩大的连锁反应进程。凝血是一系列血浆凝血因子相继被激活的过程，最终结果是生成凝血酶，形成纤维蛋白。 参与凝血的因子很多，其名称、作用途径及是否依赖维生素K的情况见下表。,1、凝血因子的名称及特点,（续前表） 注：PK、HMWK没有编号， VI 实际不存在,2、瀑布学说,1964年提出凝血瀑布反应(coagulation cascade)学说 内、外原性凝血途径(intrinsic 、extrinsic coagulation pathway)； 共同途径（common coagulation pathway)。 第一阶段：凝血活酶(thro

5、mboplastins)生成 第二阶段：凝血酶(thrombin)生成 第三阶段：纤维蛋白(fibrin)生成。,内源凝血系统,外源凝血系统,表面接触,（胶原，血小板凝聚）,XI XIa,Ca2+ +,VIII,XII XIIa,IX IXa,+,Ca2+ +,PF3,血小板凝聚并释放,X,Xa,PF3,+,V、Ca2+,+,凝 血 活 酶,III,组织因子,VII+ Ca2+ 蛋白质部分,X,Xa,+,V、Ca2+,+,磷脂,第 一 阶 段,凝 血 活 酶,凝血酶原（II ）,凝血酶（IIa）,第 二 阶 段,第 三 阶 段,XIII,纤维蛋白原(I),纤维蛋白单体(Ia),可溶纤维性蛋白,

6、不溶纤维性蛋白,XIII a,凝块,解释,VIII因子和V因子是放大器， 在VIII因子帮助下因子激活因子的速度增加一百万倍；在V因子帮助下，因子激活因子速度可以提高30万倍。 如果凝血因子缺乏，整个凝血通路就会产生障碍，病人就容易出血，最常见的是VIII因子缺乏。 a的量最初很少，首先使纤维蛋白原变为纤维蛋白，之后激活血小板、因子、因子，最后激活因子，从而循环，形成一个庞大的放大系，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,使血栓迅速形成。可以看出a因子在血栓形成中起着重要作用。 活化后的血小板可在膜上表达凝血反应需要的磷脂血小板因子3(platelet factor3，PF3)，,Davie EW.

7、 THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,内凝途径,外凝途径,凝 血 过 程,凝血酶 生成期,凝 血 活 酶 生 成 期,纤 维 蛋 白 生 成 期,A P T T,P T,TT,3.凝血机理的进展,（1） 凝血因子已公认为14个，增加的有PK、 HMWK 。 （2） TF不仅激活外源性凝血途径，还能激活 内源性凝血途径。 （3） FXI被重新定位。传统认为FXI是由FXIIa激活的，目前认为FXI是由凝血酶激活的。 （4） 组织因子途径抑制物（Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFP

8、I）被发现。当TF被激活形成TF/FVII a复合物后，会被TFPI的天然抗凝物质所抑制。TFPI有望成为一种新型的抗凝药物。,4.抗凝机制,正常血管内皮细胞 细胞 网状内皮系统细胞 抗凝功能 抗凝血酶 （AT- ） 蛋白C系统 抗凝因子 组织因子途径抑制物 （TFPI） 其它：肝素等,组织因子途径抑制因子(TFPI) TFPI主要由血管内皮细胞（vascular endothelial cell， VEC）产生。目前认为TFPI是体内主要的生理性抗凝物质， 丝氨酸蛋白酶抑制物 丝氨酸蛋白酶抑制物包括：抗凝血酶(antithrombin ，AT)、肝素辅因子(heparin cofactor，

9、HC)、蛋白酶连接素1(protease nectin1，PN1)、C1酯酶抑制因子(C1esterase inhibitor)、1抗胰蛋白酶(1antitrypsin，1AT)、2巨球蛋白(2macroglobulin，2MG)等。其中，AT最重要,5.纤维蛋白溶解系统 纤溶系统由 纤溶酶原(plasminogen，PLg)、 纤溶酶(plasmin，PLn)、 纤溶酶原激活物(plasminogen activators，PAs)和纤溶抑制物组成。,附1、活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time, APTT） APTT是反映内源凝血系

10、统的常用筛检试验。是内源性凝血系统较敏感和常用的筛选试验,也是当前用于凝血因子治疗、肝素抗凝治疗监控及检测狼疮抗凝物的主要手段。 其参考值范围为：31.5-43.5秒，结果超出正常对照10秒以上有意义。,附2、血浆凝血酶原时间 (Prothrombin Time, PT） PT是反映外源凝血系统的常用筛检试验。是监测口服抗凝剂的首选实验。 其参考值范围，以血浆凝固时间计：13-15秒，结果超出正常对照3秒以上有意义；以凝固时间比值（PTR值）计：0.90-1.10；以国际标准化比率（INR）计：0.9-1.18。 本试验应用标有ISI（国际敏感度指数）的试剂，INR值是监测口服抗凝剂较为敏感和

11、准确的指标。,美国胸科医师协会推荐：肺梗死、心肌梗死、组织性心瓣膜置换、瓣膜性心脏病和心房颤动患者要求INR在2.03.0，心原性血管栓塞和机械性心瓣膜置换术患者要求INR在2.53.5。有文献报道,预防高危手术后发生静脉血栓形成,INR只需1.52.5,治疗静脉血栓形成,剂量需增加到INR达2.02.5.,INRPTRISI，其中INR：国际标准化比率；PTR：凝血酶原时间比值患者PT正常人PT。 INR具有局限性: 不适用于口服抗凝药初期的患者；不适用于肝病凝血因子缺陷患者；不适用于非抗凝治疗而PT延长的患者。,附3、采用APTT和PT为筛检试验的结果分析,APTT和PT都正常 除正常人外

12、，仅见于遗传性和继发性因子XIII缺乏症。获得性者常由于严重肝脏疾病、肝脏肿瘤、恶性淋巴瘤、抗因子XIII抗体、自身免疫性溶血性贫血和恶性贫血等引起。,APTT延长伴PT正常 多数是由于内源凝血途径缺陷所引起的出血性病症，如血友病A、血友病B、因子XI缺陷症；血循环中有抗因子VIII、抗因子IX或抗因子XI抗体存在；DIC时可见因子VIII、IX、XI减低，肝脏疾病时可见因子IX、XI减少，口服抗凝剂时可见因子IX减低、血管性血友病（VWD）等。,APTT正常伴PT延长 多数是由于外源凝血途径缺陷所引起的出血性疾病。如遗传性和获得性因子VII缺陷症，获得性者常见于肝脏疾病、DIC、血循环中有抗

13、因子VII抗体存在和口服抗凝剂等。,APTT和PT都延长 多数是由于共同途径凝血缺陷所引起的出血性疾病。如遗传性和获得性因子X、V、凝血酶原（因子II）和纤维蛋白原（因子I）缺陷症；获得性者主要见于肝脏疾病和DIC，口服抗凝剂时可有因子X和凝血酶原减低。此外，血循环中有抗因子X、抗因子V和抗因子II抗体存在时，它们也相应地延长。临床应用肝素治疗时，APTT和PT也都会延长。,2、D二聚体检测（Plasma D-Dimer） D二聚体是交联纤维蛋白在纤溶酶降解下产生的降解产物（碎片X、Y、D、E）。是目前认为DIC实验诊断中一个特异性较强的指标。血浆FDP升高和D二聚体的增多，是继发性纤溶的两个很有价值的指标。FDP和D二聚体测定已逐步替代早先的3P实验和优球蛋白溶解时间测定。 D二聚体乳胶颗粒凝集法：正常参考值为阴性或0.5mg/L。,3、结果分析：采用FDP和DD为筛检试验，有以下情况。,FDP和DD均正常 表示纤溶活性正常，表明临床的出血症状，与原发性或继发性纤溶无关。,FDP阳性伴DD阴性 理论上只见于纤维蛋白原被降解，而纤维蛋白未被降解，见于原发性纤溶亢进，见于肝病、术后大出血、重症DIC、纤溶初期、剧烈运动后、类风湿因子阳性、抗Rh(D)抗体存在等。,